ACTIVELLE comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	NORETISTERONA
Código Nacional:	753285
Código Registro:	62465
Nombre de presentación:	ACTIVELLE comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos
Laboratorio:	ISDIN, S.A.
Fecha de autorización:	1999-06-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1999-06-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Activelle 1mg/0,5mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene:

Estradiol anhidro 1 mg (como estradiol hemihidrato) y acetato de noretisterona 0,5
mg.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película, de color blanco, redondos y biconvexos de 6
mm de diámetro. Los comprimidos están impresos por una cara con NOVO 288 y por
la otra con APIS.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) para síntomas de deficiencia de estrogénos en
mujeres con más de 1 año con menopausia.
Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de
futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas
terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

La experiencia en el tratamiento en mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y Forma de administración

Activelle es un producto para su utilización como terapia hormonal sustitutiva
combinada continua en mujeres con el útero intacto. Se tomará un comprimido por vía
oral una vez al día sin interrupción, con preferencia a la misma hora cada día.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas
climatéricos deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento
lo más corto posible. (ver también la sección 4.4.)

Si la respuesta después de tres meses de tratamiento es insuficiente para el alivio de los
síntomas, puede estar indicado un cambio a THS combinada con dosis superiores.

En mujeres con amenorrea y que no están siguiendo otras terapias THS, o mujeres que
se han cambiado de otro producto THS combinado continuo, el tratamiento con
Activelle puede comenzar cualquier día que convenga. Si la paciente se ha cambiado

de otros regímenes THS secuenciales, el tratamiento nuevo deberá comenzar justo
después de que la hemorragia haya terminado.

Si la paciente ha olvidado tomar un comprimido, éste debe tomarse lo antes posibles
dentro de las siguientes doce horas. Si han pasado más de 12 horas el comprimido debe
ser descartado. El olvido de una dosis puede incrementar la posibilidad de hemorragias
y pequeñas pérdidas de sangre.

4.3 Contraindicaciones

– Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;
– Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de
endometrio);
– Hemorragia vaginal no diagnosticada;
– Hiperplasia de endometrio no tratada
– Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático actual o previo (trombosis venosa
profunda, embolismo pulmonar)
– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (ej. angina, infarto de
miocardio)
– Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las
pruebas de función hepática sigan alteradas.
– Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes
– Porfiria

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando los
síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos,
debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y
beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los
riesgos.

Examen médico / seguimiento

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), se debe
realizar una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física
(incluyendo pelvis y mamas) debe de tener en cuenta la historia clínica y las
contraindicaciones y advertencias de uso de la THS. Se recomiendan exámenes
médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en
función de las condiciones de cada mujer. Se debe instar a las mujeres que informen de
cualquier cambio en sus mamas a su médico o enfermera. Las exploraciones,
incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de
práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Situaciones que necesitan supervisión

Si alguna de las siguientes situaciones clínicas está presente, han ocurrido previamente
y/o se han agravado durante el embarazo o tratamiento hormonal previo, la paciente
debe ser estrechamente controlada. Se debe tener en cuenta que estas situaciones
pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Activelle, en particular:

– Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis,
– Antecedentes o factores de riesgo para transtornos tromboembólicos (ver a
continuación)
– Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes (ej: cáncer de mama en
familiares de primer grado)
– Hipertensión
– Alteraciones hepáticas (ej: adenoma hepático)
– Diabetes Mellitus con o sin afectación vascular
– Colelitiasis
– Migraña o cefalea (grave)
– Lupus eritematoso sistémico (LES)
– Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)
– Epilepsia
– Asma
– Otosclerosis

Situaciones que requieren la suspensión inmediata del tratamiento

El tratamiento debe ser suspendido en caso de que se descubra una contraindicación y
en las siguientes situaciones clínicas:

– Ictericia o deterioro de la función hepática
– Aumento significativo de la presión sanguínea
– Aparición de dolor de cabeza de tipo migraña
– Embarazo

Cáncer de endometrio

El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que
reciben estrógenos solos durante períodos prolongados (ver apartado 4.8). La adición de
un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas,
reduce de manera importante este riesgo.

Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados
irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el
tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá
investigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial
para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama

Un ensayo clínico aleatorizado comparativo frente a placebo, el Women’s Health
Initiative (WHI), y otros estudios epidemiológicos incluyendo el Million Women
Study (MWS) han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que
están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como
THS durante varios años (ver apartado 4.8).

Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en
los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los
valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) o
estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de
forma contínua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los
datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos
conjugados y acetato de medroxiprogesterona (EEC + MPA) se asoció con tumores de
mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis
en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la
densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de
cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV),
es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado
randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de dos a tres veces
mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se
estima que el número de casos de TEV que se producirá en un período de 5 años es
aproximadamente de 3 por 1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 8 por 1.000 mujeres de
60 a 69 años. Se estima que, en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el
número adicional de casos de TEV en un período de 5 años sería de 2 a 6 (mejor
estimación = 4) de cada 1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 5 a 15 (mejor estimación =
9) de cada 1.000 mujeres de 60 a 69 años. La probabilidad de aparición de este
trastorno es superior durante el primer año de tratamiento conTHS.

Entre los factores de riesgo caben mencionar antecedentes personales o familiares,
obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico
(LES). No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del
TEV .

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más
riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una
posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes
personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas
pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado
una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento
anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren
una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar
el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización
prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención
quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial
atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la
interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones
quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la
cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de
miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de
nuevo movilidad completa.

MINISTERIO
El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser
advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando
observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p.
ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC)

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio
cardiovascular con el tratamiento contínuo combinado con estrógenos conjugados y
acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y
HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement study) han demostrado un posible
aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún
beneficio global. Respecto a otras THS existen pocos datos obtenidos de ensayos
aleatorizados comparativos acerca de los efectos sobre la morbilidad y mortalidad
cardiovasculares. Por tanto, no se puede asegurar que estos resultados sean aplicables a
otros productos para el THS.

Accidente cerebrovascular

En un extenso estudio clínico aleatorizado (estudio WHI) se demostró, como criterio
secundario de valoración, un incremento del riesgo de isquemia en mujeres sanas
durante el tratamiento con estrógenos conjugados combinados continuos y MPA. En
mujeres que no siguen THS, se estima que el número de casos de accidente
cerebrovascular que se producirá en un período de 5 años es aproximadamente de 3 por
1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 11 por 1.000 mujeres de 60 a 69 años. Se estima
que, en mujeres que toman estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número
de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por 1.000 mujeres de 50 a 59
años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por 1.000 mujeres de 60 a 69 años. Se
desconoce si el incremento de riesgo es aplicable asimismo a otros productos para el
THS.

Cáncer ovárico

El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que
contienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento
del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el
uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos
que sólo contienen estrógeno.

Otras situaciones

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que
los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar
estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel
plasmático de los principios activos circulantes de Activelle es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas
durante el tratamiento sustitutivo de estrógenos o THS, dado que se han descrito
raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado
lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento con estrógeno en pacientes con esta
alteración.

MINISTERIO
Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles
aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a
proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los
niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación T3 está
disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres
no se modifican. La concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden
también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la
globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de
los niveles de corticosteroides y esteroides séricos respectivamente. La
concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican.Otras
proteinas plasmáticas pueden verse también incrementadas (sustrato renina-
angiotensina, alfa-I antitripsina, ceruloplasmina).

No existen datos concluyentes sobre la mejoría de la función cognitiva. El estudio
WHI proporcionó algunos datos sobre el aumento del riesgo de probable demencia en
mujeres que empezaron a utilizar de forma contínua tratamiento combinado con EEC y
MPA después de los 65 años. Se desconoce si estos datos son extrapolables a mujeres
postmenopáusicas más jóvenes o a otros fármacos para la THS.

Este medicamento contiene Lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia
hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción
de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso
concomitante de sustancias conocidas como inductoras de enzimas metabolizadoras de
medicamentos, específicamente enzimas citocromo P450 tales como
anticonvulsionantes (ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y anti-infecciosos (ej.
rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). A pesar de que ritonavir y nelfinavir son
potentes inhibidores conocidos, presentan por el contrario propiedades inductoras
cuando se utilizan concomitantemente con hormonas esteroideas. Preparaciones a base
de plantas que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir
el metabolismo de estrógenos y progestágenos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede
traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados
uterinos.

Los fármacos que inhiben la actividad de enzimas microsomales hepáticos implicados
en el metabolismo de otros fármacos, como por ejemplo ketoconazol, pueden aumentar
los niveles circulantes de los principios activos de Activelle.

4.6 Embarazo y lactancia

Activelle no está indicado durante el embarazo.
Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Activelle, éste debe de
interrumpirse inmediatamente.
Los datos obtenidos de un número limitado de embarazos y expuestos a tratamiento
indican que la noretisterona tiene efectos adversos sobre el feto. A dosis más altas que
las usadas normalmente en THS o anticoncepción oral, se observó masculinización de
los fetos femeninos. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos
realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a
combinaciones de estrógenos y progestágenos no mostraron efectos teratógenos o
fetotóxicos.

Lactancia
Activelle no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se conocen.

4.8 Reacciones Adversas

Los efectos adversos comunicados más frecuentemente durante el tratamiento en
ensayos clinicos con Activelle fueron sangrados vaginales y dolor a la presión en las
mamas en el 10% o el 20%, aproximadamente de las pacientes. Los sangrados
vaginales normalmente ocurren en los primeros meses de tratamiento. El dolor en las
mamas desaparece, por lo general, después de unos meses de tratamiento. A
continuación se presentan todos los efectos adversos observados con mayor frecuencia
en pacientes tratadas con Activelle, en comparación con placebo, y que posiblemente
pueden estar relacionados con el tratamiento.

Clases de Muy Frecuentes Poco frecuentes Raros
sistemas frecuentes 1/100: <1/10 1/1000:<1/100 1/10.000: Órganos 1/10 <1/1000

Infecciones e Candidiasis
infestaciones genital o vaginitis
Trastornos del Hipersensibilidad
sistema «Ver también
inmunológico Trastornos de la
Trastornos del Retención de
metabolismo y líquidos
la nutrición «Ver también
Trastornos Depresión o Nerviosismo
psiquiátricos agravamiento de
Trastornos del Dolor de cabeza,
sistema migraña o
nervioso agravamiento de
Trastornos Tromboflebitis Tromboemb
vasculares superficial, olismo
Trastornos Náuseas Dolor abdominal,
gastrointestina Distensión
-les abdominal o

Trastornos de Alopecia,
la piel y del hirsutismo o
tejido acné,prurito o
subcutáneo urticaria
Alteraciones Dolor de espalda Calambres en las
músculo- piernas
esqueléticas,
del tejido
conectivo y
óseas
Trastornos del Dolor de mama Edema mamario
sistema o sensibilidad o aumento de las
reproductor y mamaria mamas
transtornos
mamarios

Hemorragia Fibroides
vaginal uterinos o
Trastornos Edema periférico Ineficacia de los
generales y por principios activos
condiciones de
administración
Investigaciones Aumento del

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un
ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI),
el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias
actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR)
procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del
80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35
(IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million
Women Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información
procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de
mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han
utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor
de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia
(RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).
Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC
95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos
(estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el
grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presenta a
continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países
desarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000
se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales
durante este periodo serían los siguientes:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:
– Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso
– Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en
combinación:
– Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso
– Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edad
comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos
(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de
cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento.

Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:
· Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían
aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos
(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de
casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para
todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de
comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver apartado 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cancer de
endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con
los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres
no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades
comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio.
Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del
riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12
veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS
con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo

Experiencia post-comercialización

Además de las reacciones adversas mencionadas en el apartado anterior, han sido
notificadas espontáneamente otras que pueden estar relacionadas con el tratamiento
con Activelle. La tasa de notificación de éstas reacciones adversas espontáneas se
incluyen como muy raras (<1/10.000 pacientes al año). La experiencia post- comercialización está sometida a notificación constante especialmente en relación a las reacciones adversas de triviales a muy conocidas. Las frecuencias presentadas se deben interpretar en ese aspecto:

– Neoplasias benignas y malignas (incluidos quistes y pólipos): Cáncer de
endometrio.
– Transtornos psiquiátricos: Insomnio, ansiedad, descenso o aumento de la líbido.
– Transtornos del sistema nervioso: Mareos.
– Transtornos oculares: Alteraciones visuales.
– Transtornos vasculares: agravamiento de la hipertensión .
– Transtornos gastrointestinales: Dispepsia, vómitos.
– Transtornos hepatobiliares: Enfermedad de vesícula biliar, colelitiasis,
agravamiento de la colelitiasis, colelitiasis recurrente.
– Transtornos de piel y tejido subcutáneo: Seborrea, sarpullido (rash), edema
angioneurótico.
– Transtornos mamarios y reproductivos: Hiperplasia endometrial, prurito
vulvovaginal.
– Investigaciones: Descenso de peso, aumento de la presión sanguínea.
– Se han descrito otras reacciones adversas asociadas al tratamiento
estrógeno/progestágeno:

4.9 Sobredosis

La sobredosis se puede manifestar con náuseas y vómitos. El tratamiento debe ser
sintomático.

MINISTERIO

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: progestágenos y estrógenos, combinación fija. Código
ATC: G03F A01

Estradiol: El principio activo, 17-estradiol sintético, es idéntico química y
biológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de
estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la
menopausia.. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea consecuencia de la
menopausia o a la ovariectomía.

Noretisterona acetato: Los estrógenos promueven el crecimiento de endometrio, por lo
cual aumentan el riesgo de hiperplasia y de carcinoma del endometrio. La adición de
un progestágeno reduce considerablemente el riesgo de hiperplasia de endometrio
nducido por estrógenos en mujeres no histerectomizadas.

En los ensayos clínicos con Activelle, la adición de acetato de noretisterona contribuye
a intensificar el alivio de los síntomas vasomotores del 17-estradiol

El alivio de los síntomas menopáusicos se alcanza durante las primeras semanas de
tratamiento.

Activelle es una THS combinada continua administrada con la intención de evitar la
hemorragia de retirada regularmente asociada con THS cíclica ó secuencial. Después
de 9-12 meses de tratamiento, aproximadamente el 90% de las mujeres se volvieron
amenorréicas (sin sangrado ni manchado). Hemorragias y /o manchados aparecieron
en un 27% de las mujeres durante los primeros 3 meses de tratamiento y en el 10%
durante los 10-12 meses de tratamiento.

La deficiencia estrógenica en la menopausia se asocia a un rápido descenso de la masa
ósea y a un incremento del intercambio óseo («turnover»).. El efecto de los estrógenos
en la densidad mineral ósea es dosis dependiente. Parece que la protección es efectiva
mientras el tratamiento sea continuado.
Tras la interrupción de la THS, la pérdida de masa ósea ocurre a un ritmo similar al de
las mujeres no tratadas.

La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestra
que el uso actual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administrada
predominantemente a mujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas vertebrales, de
cadera y de otras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en
mujeres con densidad mineral ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia
para avalar esto es limitada.

Los efectos de Activelle sobre la densidad mineral ósea fueron estudiados en dos
ensayos clínicos en mujeres postmenopáusicas durante dos años, randomizados, doble
ciego y controlados con placebo (n = 327 en un ensayo clínico, incluyendo 47
pacientes tratadas con Activelle y 48 pacientes tratadas con estradiol 2 mg y acetato de
noretisterona 1 mg; y n = 135 en el otro ensayo clínico incluyendo 46 pacientes
tratadas con Activelle). Todas las mujeres recibieron suplementos de calcio entre 500 y
1000 mg diarios. Activelle previno, significativamente, la pérdida de masa ósea en la
columna lumbar, cadera, radio distal y en todo el cuerpo en comparación con las
mujeres tratadas con placebo y suplemento de calcio. En mujeres postmenopáusicas
precoces (1 a 5 años desde la última menstruación), el cambio porcentual respecto a la
densidad mineral ósea basal en la columna lumbar, cuello femoral y trocánter femoral
en pacientes después de 2 años de tratamiento con Activelle fue de 4.8% ± 0.6, 1.6% ±
0.7 y 4.3% ± 0.7 (media ± SEM) respectivamente, mientras que con la combinación
de dosis más altas de 2 mg de estradiol y 1 mg NETA, fue del 5.4% ± 0.7, 2.9% ± 0.8.
y 5.0% ± 0.9, respectivamente. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o
aumentaron la densidad mineral ósea durante el tratamiento con Activelle (1 mg E2 y
0,5 mg de NETA) o con la combinación de 2 mg de E2 y 1 mg de NETA fue del 87%
y 91% respectivamente, después de 2 años de tratamiento.

En un estudio llevado a cabo en mujeres postmenopáusicas con una media de edad de
58 años, el tratamiento con Activelle durante 2 años, aumentó la densidad mineral ósea
en la espina lumbar en un 5.9% ± 0.9, en la cadera en un 4.2% ± 1.0, en radio distal en
un 2.1% ± 0.6 y en todo el cuerpo en un 3.7% ± 0.6.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral de 17-estradiol en forma micronizada, ocurre una
rápida absorción a partir del tracto gastrointestinal. Sufre un amplio metabolismo de
primer paso a través del hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración
máxima en plasma de aprox. 35 pg/ml (rango 21-52 pg/ml), entre las 5 y las 8 horas.
La vida media del 17-estradiol es de aproximadamente 12 a 14 horas. Circula unido a
SHBG (37%) y a albumina (61%), mientras que sólo aproximadamente el 1-2% está
sin unir. El metabolismo del 17-estradiol, ocurre principalmente en el hígado e
intestino pero también en órganos diana, formando metabolitos menos activos ó
inactivos, incluyendo estrona, catecolestrógenos y diversos sulfatos y glucurónidos de
estrógenos. Los estrógenos se excretan por la bilis, donde se hidrolizan y reabsorben
(circulación enterohepática) y principalmente por orina en forma biológicamente
inactiva.

Después de la administración oral, acetato de noretisterona se absorbe rápidamente y se
transforma a noretisterona (NET). Sufre un metabolismo de primer paso en el hígado y
otros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima plasmática de aprox. 3.9
ng/ml (rango 1.4-6.8 ng/ml), entre 0.5-1.5 horas.
La vida media de eliminación de NET es de aproximadamente 8-11 horas. NET se une
a SHBG (36%) y a albúmina (61%). Los metabolitos más importantes son los isómeros
de 5-dihydro-NET y de tetrahydro-NET, los cuáles se excretan principalmente por
orina como sulfatos ó glucurónidos conjugados.

No se ha estudiado la farmacocinética en personas de edad.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

MINISTERIO
La toxicidad aguda de los estrógenos es baja. Debido a las marcadas diferencias entre
especies animales y entre animales y humanos, los resultados preclínicos poseen un
limitado valor predictivo para la aplicación de los estrógenos en humanos.

En animales de experimentación, estradiol o valerato de estradiol produjeron un efecto
embrioletal a dosis relativamente bajas, observándose malformaciones del tracto
urogenital y feminización de fetos masculinos.

Noretisterona, como otros progestágenos, produjo virilización de fetos femeninos en
ratas y monos. Después de altas dosis de noretisterona se observaron efectos
embrioletales.
Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de toxicidad a dosis
repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no revelaron riesgos adicionales a
los ya incluídos en otras secciones de la ficha técnica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Núcleo:
Lactosa monohidrato
Almidón de maíz
Copovidona
Talco
Estearato de magnesio

Recubrimiento con película:
Hipromelosa
Triacetina
Talco

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25ºC. No refrigerar. Mantener el envase en el
embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase
Envases disco-calendario de 1 x 28 comprimidos y 3 x 28 comprimidos
El envase disco-calendario, que contiene 28 comprimidos, está constituido por 3
partes:
– La base, de polipropileno coloreado opaco.
– La tapa, con forma de anillo, de poliestireno transparente.
– El disco central, de poliestireno coloreado opaco.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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ISDIN, S.A.
Diagonal, 520
08006 Barcelona

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.465

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Junio de 1999/6 Marzo 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Febrero 2008