ACTONEL COMBI 35 mg, 4 estuches 1 comp + 6 sobres con granulos efervescentes

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	VITAMINA D3
Código Nacional:	659906
Código Registro:	69290
Nombre de presentación:	ACTONEL COMBI 35 mg, 4 estuches 1 comp + 6 sobres con granulos efervescentes
Laboratorio:	SANOFI AVENTIS, S.A.
Fecha de autorización:	2007-09-25
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2007-09-25

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Actonel Combi 35 mg comprimidos recubiertos + 1000mg/880 UI + granulado efervescente

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene 35mg de risedronato de sodio (equivalente a
32,5 mg de ácido risedrónico).
Cada sobre de granulado efervescente contiene 2500 mg de carbonato de calcio equivalente a
1000mg de calcio y 22 microgramos (880 UI) de colecalciferol (Vitamina D3).

Excipientes: Cada comprimido recubierto con película contiene lactosa. Cada sobre con granulado
efervescente contiene potasio (163 mg), sacarosa, aceite de soja y sorbitol.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos con película.
Comprimidos ovalados, anaranjados, con la inscripción RSN en un lado y 35 mg en el otro.

Granulado efervescente.
Granulado efervescente de color blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, para reducir el riesgo de fracturas vertebrales.
Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica establecida, para reducir el riesgo de fractura de
cadera (ver apartado 5.1).
Actonel Combi sólo está indicado para aquellos pacientes en los que la cantidad de calcio y
vitamina D3 proporcionada se considera adecuada para sus necesidades.

4.2 Posología y forma de administración

Cada unidad semanal de Actonel Combi está constituida por un comprimido recubierto con
película de Actonel de 35 mg y 6 sobres de calcio/vitamina D3 en una caja.

La dosis recomendada en adultos es un comprimido de Actonel 35mg administrado el primer día
seguido de la administración de 1 sobre de calcio/vitamina D3 durante los siguientes 6 días. Esta
secuencia de 7 días se repite cada semana empezando con el comprimido de Actonel 35 mg.

Actonel semanal 35mg (comprimido anaranjado):

El comprimido de Actonel 35mg de administra por vía oral el mismo día de la semana.
La absorción de risedronato de sodio se ve afectada por la comida, por lo tanto, para asegurar una
correcta absorción los pacientes deberán tomar el comprimido con agua del grifo, al menos 30
minutos antes del desayuno, de con otros medicamentos o líquidos (distintos del agua corriente).

El comprimido debe tragarse entero, sin masticar y sin permitir que se deshaga en la boca. Para
facilitar el paso del comprimido al estómago Actonel 35 mg debe tomarse estando en posición
erguida con un vaso de agua corriente (> 120ml). Los pacientes no deben tumbarse al menos
durante 30 minutos después de haber tomado el comprimido (ver apartado 4.4).

Calcio/vitamina D3 (sobre):

El sobre de calcio/vitamina D3 deberá administrarse cada día durante los 6 días restantes,
empezando el día siguiente al que se administra el comprimido de Actonel 35 mg. El contenido
del sobre se debe verter en un vaso de agua del grifo, remover y beber inmediatamente después de
que desaparezca la efervescencia.

En caso de que se olvide la dosis del comprimido de Actonel 35 mg, se debe indicar a los
pacientes que deberían tomarlo el día siguiente por la mañana, de acuerdo a las instrucciones
indicadas. En este caso, los pacientes deberán tomar el sobre de calcio/vitamina D3 el día
siguiente al que hayan tomado el comprimido. Se debe indicar a los pacientes que no deben tomar
nunca el comprimido y el sobre el mismo día.

Si se olvida la dosis de calcio/vitamina D3, se debe indicar al paciente que continúe tomando un
sobre cada día, empezando el día en que recuerde que ha omitido una dosis. Se debe indicar a los
pacientes que no deben tomar dos sobres el mismo día. Si quedan sobres de calcio/vitamina D3 al
final del ciclo semanal, se deben desechar.

Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en ancianos dado que la biodisponibilidad, distribución
y eliminación son similares en ancianos (mayores de 60 años) y en sujetos más jóvenes. Esto se
refiere también a la población postmenopáusica muy anciana, de 75 años o más.

Insuficiencia renal: No se necesita un ajuste de la dosis para aquellos pacientes con insuficiencia
renal de leve a moderada. El uso de risedronato de sodio y calcio/vitamina D está contraindicado
en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) (ver
secciones 4.3 y 5.2).

Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Actonel Combi en niños y adolescentes.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a risedronato de sodio, al carbonato cálcico, colecalciferol o a
cualquiera de sus excipientes (en particular al aceite de soja).
Hipocalcemia (ver apartado 4.4).
Hipercalcemia.
Hipercalciuria.
Enfermedades y/o condiciones (tales como inmovilizaciones prolongadas) asociadas a
hipercalcemia y/o hipercalciuria.
Nefrolitiasis
Embarazo y lactancia.
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Hipervitaminosis D

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

MINISTERIO
Risedronato de sodio:

Los alimentos, líquidos (que no sean agua corriente) y medicamentos que contengan cationes
polivalentes (tales como calcio, magnesio, hierro y aluminio) pueden interferir con la absorción de
bifosfonatos y no deben tomarse al mismo tiempo. Por lo tanto, el comprimido de risedronato de
sodio (comprimido anaranjado) se deberá tomar 30 minutos antes del desayuno, de con otros medicamentos o de bebidas (véase sección 4.2).

La eficacia de los bifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis se relaciona con la presencia
de baja densidad mineral ósea (BMD-T score en cadera o espina lumbar -2,5 SD) y/o fractura
previa.

La edad avanzada o factores de riesgo clínico para facturas solamente, no son razones suficientes
para iniciar el tratamiento de la osteoporosis con un bifosfonato. La evidencia que avale la
eficacia de los bifosfonatos incluyendo risedronato en ancianas muy mayores (> 80 años) es
limitada (ver apartado 5.1).

Se han asociado algunos bifosfonatos con esofagitis y úlceras esofágicas. Por lo tanto, los
pacientes deberán prestar atención a las instrucciones de posología (ver apartado 4.2). En los
pacientes con antecedentes de trastornos esofágicos, con retraso en el tránsito o vaciado, por
ejemplo, estenosis o acalasia, o en aquellos que no puedan permanecer en posición erguida
durante al menos 30 minutos tras la toma del comprimido, el risedronato de sodio debe utilizarse
con especial precaución debido a que la experiencia clínica en estos pacientes es limitada. Los
médicos deben insistir en la importancia de las instrucciones posológicas a estos pacientes.

La hipocalcemia debe ser tratada antes de iniciar la terapia con Actonel Combi. Otros problemas
del metabolismo óseo y mineral (por ejemplo disfunción paratiroidea, hipovitaminosis D) deben
tratarse al iniciar la terapia con Actonel Combi.

Se han descrito casos de osteonecrosis maxilar, generalmente asociados a una extracción dental
y/o infección local (incluida osteomielitis) en pacientes con cáncer que están recibiendo diferentes
tratamientos incluyendo administración intravenosa primaria con bifosfonatos. La mayoría de
estos pacientes estaban recibiendo también tratamiento con quimioterapia y corticoides. También
se han descrito casos de osteonecrosis maxilar en pacientes con osteoporosis en tratamiento con
bifosfonatos por vía oral.

Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos en pacientes con factores concomitantes de riesgo
(por ejemplo, cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticoides o poca higiene dental), se debe
considerar un examen dental con las apropiadas medidas preventivas.

Mientras dure el tratamiento, estos pacientes deberían evitar cirugía dental invasiva en la medida
de lo posible. En pacientes que desarrollan osteonecrosis maxilar durante el tratamiento con
bifosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar esta condición. Para aquellos pacientes que
requieran cirugía dental, no hay datos que sugieran que la retirada del tratamiento con
bifosfonatos reduzca el riesgo de osteonecrosis maxilar. El médico responsable del tratamiento
debe evaluar el beneficio/riesgo para cada paciente en base a su criterio clínico.

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada o con antecedentes de hipercalciuria
absortiva o renal, nefrocalcinosis, formación de cálculos renales, hipofosfatemia, se deberá
monitorizar regularmente la función renal y los niveles de calcio sérico y urinario, y de fosfato.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de
insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa-galactosa no deben de
tomar este medicamento.

Calcio/vitamina D3 (sobre):

La vitamina D3 se debe usar con precaución en pacientes con función renal alterada y se deben
monitorizar los niveles de calcio y fosfato. Se debe considerar el riesgo de calcificación de los
tejidos blandos. En pacientes con insuficiencia renal severa, la vitamina D en la forma
colecalciferol no se metaboliza con normalidad y se debe utilizar otra forma de vitamina D (ver apartado 4.3).

Durante tratamientos a largo plazo, se debe hacer un seguimiento de los niveles de calcio en suero
y orina. Se debe monitorizar la función renal mediante la determinación de la creatinina sérica. La
monitorización es muy importante en pacientes ancianos con tratamiento concomitante con
glicósidos cardíacos o diuréticos (ver apartado 4.5) y en pacientes con propensión elevada a la
formación de cálculos. El tratamiento debe reducirse o suspenderse si el calcio en orina supera 7.5
mmol/24 horas (300 mg/24 horas). En caso de hipercalcemia o signos de función renal
disminuida, se deberá interrumpir el tratamiento con los sobres de calcio/vitamina D3.

Se debe tener en cuenta el contenido de vitamina D3 en los sobres a la hora de prescribir con otros medicamentos con vitamina D. Dosis adicionales de calcio o vitamina D se deben tomar bajo
estricta supervisión médica. En esos casos, es necesario controlar frecuentemente los niveles de
séricos de calcio y su excreción urinaria.

Los sobres de calcio/Vitamina D3 se deben usar con precaución en pacientes con sarcoidosis
debido al riesgo de un incremento del metabolismo de la vitamina D a su metabolito activo. En
estos pacientes, se deberán controlar los niveles séricos de calcio y la excreción urinaria de calcio.

Los sobres de calcio/Vitamina D3 se deben usar con precaución en los pacientes con osteoporosis
que se encuentren inmovilizados debido al mayor riesgo de hipercalcemia. El tratamiento con
calcio/vitamina D3 deberá ser suspendido en el caso de inmovilizaciones prolongadas y debe ser
únicamente reanudado una vez que el paciente haya recuperado la movilidad.

Este medicamento contiene sorbitol y sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la
fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarosa isomaltosa no deben
tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Risedronato de sodio:

No se han realizado estudios específicos de interacción con risedronato de sodio, sin embargo no
se han observado interacciones clínicamente relevantes con con otros medicamentos durante los
ensayos clínicos. En los estudios de Fase III con risedronato de sodio en osteoporosis con dosis
diarias, se comunicó el uso de ácido acetilsalicílico o de fármacos antiinflamatorios no esteroideos
en un 33% y un 45% de pacientes, respectivamente. En estudios de Fase III con dosis semanales
en mujeres postmenopáusicas, se comunicó el uso de ácido acetilsalicílico o de fármacos
antiinflamatorios no esteroideos en un 57 % y un 40 % de los pacientes respectivamente. Entre los
consumidores habituales de ácido acetilsalicílico y de AINES (3 ó más días a la semana) la
incidencia de reacciones adversas en el tracto gastrointestinal superior fue similar en pacientes
tratados con risedronato de sodio frente a los pacientes del grupo control.
Si se considerara oportuno, se puede tomar risedronato de sodio de forma concomitante con
suplementos de estrógenos.

La ingestión concomitante de medicamentos que contengan cationes polivalentes (tales como
calcio, magnesio, hierro y aluminio) interfiere en la absorción de risedronato sódico (ver apartado
4.4).

Risedronato de sodio no se metaboliza de forma sistémica, no induce las enzimas del citocromo
P450 y se fija poco a las proteínas.

Carbonato cálcico / vitamina D3 (sobre):

Los diuréticos tiazídicos reducen la eliminación urinaria de calcio. Debido al riesgo incrementado
de hipercalcemia, se debería monitorizar regularmente la calcemia durante la administración
concomitante de diuréticos tiazídicos.

Los corticoides sistémicos reducen la absorción de calcio. Durante el uso concomitante, puede ser
necesario incrementar la dosis de calcio.

El carbonato cálcico puede interferir con la absorción de tetraciclinas administradas
concomitantemente. Por este motivo, los medicamentos con tetraciclina se deben administrar
como mínimo dos horas antes o cuatro a seis horas después de la administración oral de
calcio/vitamina D3.

La hipercalcemia puede incrementar la toxicidad de los digitálicos u otros glicósicos cardíacos
(riesgo de disritmia) durante el tratamiento con calcio y vitamina D3. Se debería monitorizar a
dichos pacientes mediante el correspondiente electrocardiograma (EEC) y niveles de calcio sérico.

Si se administra fluoruro sódico concomitantemente, este medicamento se debería administrar un
mínimo de tres horas antes de tomar calcio/vitamina D3, ya que la absorción gastrointestinal
puede verse reducida.

El ácido oxálico (presente en espinacas y ruibarbo) y el ácido fítico (presente en cereales
integrales) pueden interaccionar con la absorción del calcio por la formación de compuestos
insolubles con iones cálcicos. El paciente no debería tomar medicamentos con calcio en las dos
horas siguientes a la ingesta de alimentos con altas concentraciones de ácido oxálico o ácido
fítico.

El tratamiento concomitante con resinas de intercambio iónico como colestiramina o laxantes
como aceite de parafina puede reducir la absorción gastrointestinal de vitamina D.

4.6 Embarazo y lactancia

Este medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (véase sección 4.3.)

Risedronato de sodio:

No se dispone de datos suficientes del uso de risedronato de sodio en mujeres embarazadas. Los
estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el
riesgo potencial en humanos. Los estudios en animales indican que una pequeña concentración de
risedronato pasa a la leche materna. Risedronato de sodio no debe utilizarse en mujeres
embarazadas o en periodo de lactancia.

Carbonato cálcico / vitamina D3 (sobre):

Durante el embarazo, la ingesta diaria no debe superar los 1500 mg de calcio y 600 UI de
colecalciferol (15 g de vitamina D3). No hay ningún indicio de que la vitamina D a dosis
terapéuticas sea teratógena en humanos. Los estudios en animales han mostrado toxicidad
reproductiva con altas concentraciones de vitamina D. En mujeres embarazadas, se deben evitar
dosis sobredosis de calcio y vitamina D ya que la hipercalcemia permanente se ha relacionado con
efectos adversos en el feto.
El calcio y la vitamina D se excretan a leche materna. El granulado de carbonato de calcio
2500mg/vitamina D3 880 UI no se debe utilizar durante el embarazo o la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Risedronato de sodio:

Risedronato de sodio ha sido estudiado en ensayos clínicos de Fase III en los que se han
involucrado más de 15.000 pacientes. La mayoría de las reacciones adversas observadas en estos
ensayos clínicos fueron de gravedad leve a moderada y normalmente no fue necesario interrumpir
el tratamiento.

Las reacciones adversas comunicadas en los ensayos clínicos de Fase III en mujeres
postmenopáusicas con osteoporosis que fueron tratadas más de 36 meses con risedronato de sodio
5mg/día (n=5020) o con placebo (n=5048) y consideradas posible o probablemente debidas a
risedronato de sodio se relacionan de la siguiente manera: (incidencias versus placebo entre
paréntesis): muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, ( < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: dolor de cabeza (1.8% vs.1.4%)

Trastornos oculares:
Poco frecuentes: iritis*

Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: estreñimiento (5.0% vs. 4.8%), dispepsia (4.5% vs. 4.1%), náusea (4.3% vs. 4.0%),
dolor abdominal (3.5% vs. 3.3 %), diarrea (3.0% vs. 2.7%)
Poco frecuentes: gastritis (0.9% vs 0.7%), esofagitis (0.9% vs. 0.9%), disfagia (0.4% vs. 0.2%),
duodenitis (0.2% vs. 0.1%), úlcera esofágica (0.2% vs. 0.2%)
Rara: glositis (<0.1% vs. 0.1%), estenosis esofágica (<0.1% vs. 0.0%)

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Frecuentes: dolor músculoesquelético (2.1% vs. 1.9%)

Exploraciones (hepatobiliar):
Raras: pruebas de la función hepática anormales.*

* En los estudios de osteoporosis de fase III no se comunicaron hallazgos nuevos importantes; los
datos mostrados provienen de acontecimientos adversos; pruebas de laboratorio; y de eventos tras
reexposición al fármaco en ensayos clínicos previos.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de un año de duración, comparativo de risedronato de
sodio 5 mg diario (n=480) frente a risedronato de sodio 35 mg semanal (n=485) en mujeres
postmenopáusicas con osteoporosis, los perfiles generales de seguridad y tolerancia fueron
similares.
Los siguientes efectos adversos considerados posibles o probables relacionados con el
medicamento por los investigadores, han sido notificadas (mayor incidencia en el grupo de
risedronato 35 mg que en el grupo de risedronato de sodio 5mg): trastornos gastrointestinales
(1.6% vs. a 1.0%) y dolor (1.2% vs. a 0.8%).

Resultados de laboratorio:
Se ha observado en algunos pacientes una disminución leve, asintomática, pasajera y precoz de
los niveles de fosfato y calcio en suero.

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han notificado durante su uso
postcomercialización (frecuencia desconocida):

Trastornos oculares:
Iritis, uveitis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Osteonecrosis de mandíbula.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:
Hipersensibilidad y reacciones de la piel, incluyendo angioedema, rash generalizado y reacciones
bullosas de la piel, algunas graves.

Carbonato de calcio / Vitamina D3

Las reacciones adversas se relacionan a continuación, clasificadas por sistema y frecuencia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes (>1/1,000, <1/100): Hipercalcemia e hipercalciuria.

Trastornos gastrointestinales
Raros (>1/10,000, <1/1,000): Extreñimiento, flatulencia, náuseas, dolor abdominal y diarrea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raros (>1/10,000, <1/1,000): Prurito, rash y urticaria.

4.9 Sobredosis

Risedronato de sodio:

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con risedronato de
sodio.

MINISTERIO
Puede esperarse una disminución del nivel de calcio en suero tras una sobredosis importante.
También pueden aparecer en algunos de estos pacientes signos y síntomas de hipocalcemia.

Deben administrarse leche o antiácidos que contengan magnesio, calcio o aluminio con el fin de
fijarse a risedronato de sodio y reducir la absorción de risedronato de sodio. En los casos de
sobredosis importantes, debe considerarse el lavado gástrico para eliminar el risedronato de sodio
no absorbido.

Carbonato de calcio / Vitamina D3

Las consecuencias de la sobredosis son hipervitaminosis, hipercalcemia e hipercalciuria. Los
síntomas de hipercalcemia pueden incluir anorexia, sed, naúseas, vómitos, extreñimiento, dolor
abdominal, debilidad muscular, fatiga, alteraciones mentales, polidipsia, poliuria, dolor óseo,
nefrocalcinosis, cálculos renales y, en casos severos, arritmias cardíacas. La hipercalcemia
extrema puede resultar en coma y muerte. Niveles altos de calcio persistentemente pueden
producir daño renal irreversible y calcificación de los tejidos blandos.

Tratamiento de la hipercalcemia: Se debe discontinuar el tratamiento con calcio. También se debe
discontinuar el tratamiento con diuréticos tiazídicos, litio, vitamina A, vitamina D3 y glucósidos
cardíacos. En pacientes con consciencia reducida, se debe vaciar el estómago. Rehidratación, y,
dependiendo de la severidad, tratamiento aislado o combinado con diuréticos del asa,
bifosfonatos, calcitonina y corticoides. Se debe monitorizar los electrolitos séricos, la función
renal y la diuresis. En casos graves, se debe hacer un seguimiento del ECG y de la presión central
venosa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:
Bifosfonatos y calcio, prepaciones secuenciales, código ATC: M05BB
Colecalciferol : Código ATC: A11CC05.

Risedronato de sodio:

El risedronato de sodio es un bifosfonato de piridinilo que se fija a la hidroxiapatita ósea e inhibe
la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Se reduce el recambio óseo mientras la actividad
osteoblástica y la mineralización ósea se mantienen. En estudios preclínicos, el risedronato de
sodio demostró tener una potente actividad antiosteoclástica y antirresortiva, y aumentó de forma
dosis dependiente la masa ósea y la resistencia biomecánica esquelética. Se confirmó la actividad
del risedronato de sodio midiendo los marcadores bioquímicos del recambio óseo durante los
estudios clínicos y farmacodinámicos. Se observó un descenso en los marcadores bioquímicos del
recambio óseo al mes de tratamiento, con un máximo descenso a los 3-6 meses. Los descensos de
los marcadores bioquímicos del recambio óseo fueron similares con risedronato semanal 35 mg y
con risedronato 5 mg diarios, a los 12 meses.

Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica:
Una serie de factores de riesgo se asocian con la osteoporosis postmenopáusica incluyendo masa
ósea reducida, baja densidad mineral ósea, menopausia precoz, historia de tabaquismo y
antecedentes familiares de osteoporosis. La consecuencia clínica de la osteoporosis son las
fracturas. El riesgo de fracturas aumenta con el número de factores de riesgo.
Basado en la Densidad mineral ósea (BMD) de la columna lumbar, risedronato semanal 35mg
(n=485) demostró ser terapéuticamente equivalente a risedronato 5 mg diarios (n=480) en un
estudio doble ciego, multicéntrico de un año en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.

El programa clínico para risedronato de sodio administrado una vez al día estudió el efecto de
risedronato de sodio sobre el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera e incluía mujeres con
menopausia precoz y tardía con fracturas y sin ellas. Se estudiaron dosis diarias de 2,5 mg y 5 mg
y todos los grupos, incluyendo los grupos de control, recibieron calcio y vitamina D (si los niveles
basales eran bajos). El riesgo absoluto o relativo de nuevas fracturas vertebrales y de cadera se
estimó utilizando un análisis del tiempo hasta la primera fractura.

· Dos estudios controlados con placebo (n = 3.661) reclutaron a mujeres postmenopáusicas
menores de 85 años con fracturas vertebrales antes de iniciar el estudio. Risedronato de
sodio 5mg al día administrado durante 3 años redujo el riesgo de fracturas vertebrales
nuevas en comparación con el grupo control. En mujeres con respectivamente al menos 2
o al menos 1 fractura vertebral, la reducción de riesgo relativo fue del 49 % y del 41 %
respectivamente (incidencia de nuevas fracturas vertebrales con risedronato de sodio 18,1
% y 11,3 %, con placebo 29,0 % y 16,3%, respectivamente). Se pudo observar un efecto
del tratamiento ya desde el final del primer año de tratamiento. También se demostraron
beneficios en mujeres con fracturas múltiples desde el inicio. Risedronato de sodio 5mg
diarios también redujo la pérdida de altura anual comparada con la del grupo control.

· Dos estudios más, controlados con placebo reclutaron mujeres post menopáusicas
mayores de 70 años con o sin fracturas vertebrales iniciales. Se reclutaron mujeres entre
70 y 79 años con una Densidad Mineral ósea de cuello femoral BMD T-score < -3 SD (rango del fabricante, es decir -2,5 SD utilizando NHANES III) y al menos un factor de riesgo adicional. Podían reclutarse mujeres de 80 años o más, en base a un solo factor de riesgo no esquelético para fractura de cadera o una baja Densidad Mineral Ósea en cuello femoral. La significación estadística de la eficacia de risedronato frente a placebo solo se alcanza cuando se mezclan los dos grupos de tratamiento de 2,5mg y 5mg. Los siguientes resultados se basan en un análisis a posteriori de los subgrupos definidos por la práctica clínica y las definiciones actuales de osteoporosis: - En el subgrupo de pacientes con una densidad mineral ósea del cuello femoral T-score <-2,5 SD (NHANES III) y al menos una fractura vertebral al inicio, el risedronato de sodio administrado durante tres años redujo el riesgo de fracturas de cadera en un 46 % en relación al grupo control (la incidencia de fractura de cadera en grupos de risedronato de sodio combinado 2,5 y 5mg fue 3,8 % y en placebo 7,4 %). - Los datos sugieren que la protección es más limitada en mujeres muy ancianas (> 80
años). Esto puede deberse a una aumentada importancia de los factores no esqueléticos
de la fractura de cadera en edades avanzadas.
– En estos ensayos los datos analizados desde las variables secundarias, indicaron una
reducción del riesgo de nuevas fracturas vertebrales en pacientes con una baja Densidad
Mineral Ósea en cuello femoral con fracturas vertebrales y en pacientes baja Densidad
Mineral Ósea en cuello femoral con o sin fracturas vertebrales.
· 5mg de risedronato de sodio al día administrado durante 3 años aumentó la densidad
mineral ósea (DMO) en relación con el control, en la columna lumbar, el cuello femoral,
el trocánter y la muñeca, y mantuvo la densidad ósea en la diáfisis del radio.
· En un año de seguimiento de la terapia tras tres años de tratamiento con 5mg diarios de
risedronato de sodio se produjo una rápida reversibilidad del efecto supresor del
risedronato de sodio sobre el ritmo del recambio óseo.
· Las muestras de biopsia ósea de las mujeres postmenopáusicas tratadas con 5mg de
risedronato de sodio al día durante 2 – 3 años mostraron un descenso moderado esperado
del recambio óseo. El hueso formado durante el tratamiento con risedronato de sodio
tenía una estructura trabecular y una mineralización ósea normales. Estos datos, junto
con la incidencia reducida de las fracturas, relacionadas con la osteoporosis en zonas
vertebrales en mujeres con osteoporosis, parecen indicar que su efecto no perjudica a la
calidad del hueso.
· Los resultados endoscópicos de una serie de pacientes con diversos problemas
gastrointestinales de moderados a graves, tanto en el grupo control como en el grupo de
pacientes tratados con risedronato, no mostraron evidencia de úlceras esofágicas,
duodenales o gástricas relacionadas con el tratamiento. En el grupo tratado con
risedronato de sodio se observó duodenitis raramente.

Carbonato de calcio/Vitamina D3

En caso de deficiencia de calcio, la ingesta oral de suplementos de calcio proporciona la
remineralización del esqueleto. La vitamina D3 aumenta la absorción intestinal del calcio.

La administración de calcio y vitamina D3 contrarresta el incremento de hormona paratiroidea
(PTH) que se produce a causa de la deficiencia de calcio, que produce aumento de la resorción
ósea.

En un ensayo clínico en pacientes internados que padecían deficiencia de vitamina D indicó que
una ingesta diaria de granulado efervescente con 1000mg de calcio / 880 UI de colecalciferol
durante 6 meses normalizó el valor del metabolito 25 hidroxilado de vitamina D3 y redujo el
hiperparatiroidismo secundario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Risedronato de sodio:

Absorción: La absorción tras una dosis oral es relativamente rápida (tmáx ~ 1 hora) y es
independiente de la dosis en el rango estudiado (estudio a dosis única 2,5 a 30mg; estudios a dosis
múltiples, 2,5 a 5mg diarios y hasta 50mg dosificados semanalmente). La biodisponibilidad oral
media del comprimido es del 0,63% y disminuye cuando el risedronato de sodio se administra con
alimentos. La biodisponibilidad fue similar en hombres y mujeres.

Distribución: El volumen de distribución medio en el estado estacionario es de 6,3 l/kg en los
humanos. La fijación a proteínas plasmáticas es de un 24%.

Metabolismo: No hay evidencia de metabolismo sistémico del risedronato de sodio.

Eliminación: Aproximadamente la mitad de la dosis absorbida se excreta por la orina en un plazo
de 24 horas, y el 85% de una dosis intravenosa se recupera en la orina tras 28 días. El
aclaramiento renal medio es de 105 ml/min. y el aclaramiento total medio es de 122 ml/min,
siendo la diferencia probablemente atribuida al aclaramiento debido a la adsorción ósea. El
aclaramiento renal no depende de la concentración, y existe una relación lineal entre el
aclaramiento renal y el aclaramiento de la creatinina. El risedronato de sodio no absorbido se
elimina inalterado por las heces. Tras la administración oral el perfil de concentración­ tiempo
muestra tres fases de eliminación con una vida media terminal de 480 horas.

Carbonato de calcio:

Absorción: Durante la disolución, la sal de calcio contenida en el granulado efervescente se
transforma en citrato cálcico. El citrato de calcio se absorbe bien, aproximadamente del 30% al
40% de la dosis ingerida.

Distribución y metabolismo: el 99% del calcio en el organismo está concentrado en las estructuras
duras de huesos y dientes. El 1% restante está presente en los fluido intra y extracelulares.
Alrededor del 50% del contenido de calcio total de la sangre está en forma ionizada
fisiológicamente activa con aproximadamente 10% en forma de complejo citrato, fosfato u otros
aniones, el 40% restante está unido a proteínas, principalmente albúmina.

Eliminación: El calcio se elimina por heces, orina o sudor. La excreción renal de calcio depende
de la filtración glomerular y de la reabsorción tubular de calcio.

Vitamina D3:

Absorción: La vitamina D se absorbe fácilmente en el intestino delgado.

Distribución y metabolismo: El colecalciferol y sus metabolitos circulan en la sangre unidos a
una globulina específica. El colecalciferol se transforma en el hígado por hidroxilación a la forma
activa de 25-hidroxicolecalciferol. Depués es transformado en los riñones a 1,25
hidroxicolecalciferol. El 1,25 hidroxicolecalciferol es el metabolito responsable de aumentar la
absorción de calcio. La vitamina D que no se metaboliza se almacena en los tejidos adiposo y
muscular.

Eliminación: La vitamina D se excreta por heces y orina.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Risedronato de sodio:

En estudios toxicológicos en rata y perro se observaron efectos tóxicos hepáticos dependientes de
la dosis con risedronato de sodio, principalmente en forma de elevaciones enzimáticas mas
cambios histológicos en rata. Se desconoce la relevancia clínica de estas observaciones. En rata y
en perro se produjo toxicidad testicular con exposiciones consideradas excesivas en relación con
las dosis terapéuticas utilizadas en humanos. En roedores se observó con frecuencia irritación de
las vías aéreas altas relacionada con la dosis. Se han observado efectos similares con otros
bifosfonatos. Se han observado también efectos en el tracto respiratorio inferior en los estudios a
largo plazo en roedores, aunque no está clara la significación clínica de estos resultados. En
estudios de toxicidad de la reproducción, a exposiciones próximas a las usadas en clínica, se
observaron cambios en la osificación en el esternón y/o el cráneo de fetos de ratas tratadas e
hipocalcemia y mortalidad en hembras preñadas a las que se dejó parir. No hubo evidencia de
teratogenia a 3,2 mg/kg/día en rata y a 10 mg/kg/día en conejo, aunque sólo se dispone de datos
en un número pequeño de conejos. La toxicidad maternal impidió el análisis de dosis superiores.
Datos preclínicos no muestran riesgos particulares en humanos basados en estudios
convencionales de genotoxicidad y carcinogénesis.

Carbonato de calcio / Vitamina D3:
A dosis muy superiores que el rango terapéutico humano, se ha observado teratogénesis en
estudios animales (véase sección 4.6). No hay información adicional de relevancia de la
evaluación de seguridad además de lo que se indica en otras partes de la ficha técnica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Comprimido de risedronato de sodio:

Núcleo del comprimido: lactosa monohidratada,

Dri-Klear (hipromelosa, macrogol 400, hidroxipropilcelulosa, macrogol
Cubierta pelicular:
hipromelosa

Granulado efervescente: Ácido cítrico anhidro

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

El envase combinado está constituido por un envase exterior de cartón que contiene envases
semanales (también de cartón)

Cada unidad semanal contiene:
Láminas de blister de PVC claro/aluminio conteniendo 1 comprimido
Seis sobres (papel de aluminio laminado) conteniendo el granulado efervescente

Tamaños:
1 estuche semanal: 1 x (1 comprimido recubierto + 6 sobres de granulado efervescente)
2 estuches semanales: 2 x (1 comprimido recubierto + 6 sobres de granulado efervescente)
4 estuches semanales: 4 x (1 comprimido recubierto + 6 sobres de granulado efervescente)
12 estuches semanales: 12 x (1 comprimido recubierto + 6 sobres de granulado efervescente)
16 estuches semanales: 16 x (1 comprimido recubierto + 6 sobres de granulado efervescente)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

No se requieren.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

Sanofi-aventis, S.A.
Josep Pla nº 2
08019 Barcelona
España

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Septiembre 2007
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO