ANGELIQ 1 / 2 mg comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ESTRADIOL
Código Nacional:	714477
Código Registro:	65583
Nombre de presentación:	ANGELIQ 1 / 2 mg comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos
Laboratorio:	QUÍMICA FARMACÉUTICA BAYER, S.L.
Fecha de autorización:	2003-09-11
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2003-09-11

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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Angeliq 1 / 2 mg comprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido recubierto con película contiene: 1 mg de estradiol (como estradiol
hemihidrato), y 2 mg de drospirenona.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película.

Comprimido redondo, rojo claro, con caras convexas, con las letras DL grabadas en una de las
caras, dentro de un hexágono regular.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas de déficit de estrógenos en mujeres
postmenopáusicas desde hace más de un año.
Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusica con riesgo elevado de futuras fracturas,
que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la
prevención de osteoporosis.

(Véase también el apartado 4.4)

La experiencia con el tratamiento de mujeres mayores de 65 años de edad es limitada.

4.2 Posología y forma de administración
Las mujeres que no reciben terapia hormonal sustitutiva (THS), o las que cambian a partir de otro
producto de combinación en régimen de administración continuo, pueden empezar el tratamiento
en cualquier momento. Las mujeres que cambian a partir de un régimen de THS combinada,
secuencial o cíclica, deben empezar el tratamiento al día siguiente de finalizar el régimen anterior.

· Posología

Se toma un comprimido una vez al día. Cada envase blíster es para 28 días de tratamiento.

· Administración

Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido. La toma de alimentos no
influye en la administración de Angeliq 1 / 2 mg. El tratamiento es continuo, lo que significa que
se debe continuar con el siguiente envase sin interrupción. Es preferible tomar los comprimidos a
la misma hora todos los días. Si se olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes
posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan
varios comprimidos, puede producirse una hemorragia vaginal.

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, se debe usar la menor dosis eficaz.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos
deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible
(véase también el apartado 4.4).

4.3 Contraindicaciones

· Hemorragia genital sin diagnosticar

· Antecedentes de cáncer de mama conocido o sospechado

· Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (p. ej., cáncer de
endometrio)

· Hiperplasia de endometrio no tratada

· Tromboembolismo venoso idiopático previo o actual (trombosis venosa profunda,
embolismo pulmonar)

· Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina, infarto de
miocardio)

· Enfermedad hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas
de función hepática no hayan retornado a la normalidad

· Porfiria

· Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo

· Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los
síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de
realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS
solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Exploración médica y seguimiento

Antes de iniciar o de reinstaurar la THS, se debe realizar una historia médica personal y familiar
completa. Esta historia y las contraindicaciones y precauciones de empleo deben guiar la
exploración física (que incluirá la pelvis y las mamas). Durante el tratamiento, se recomienda
realizar controles periódicos, con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer. Debe
indicarse a las mujeres qué cambios de las mamas han de notificar a su médico o enfermera. Se
realizarán las pruebas pertinentes, incluida la mamografía, según las prácticas de detección
aceptadas en la actualidad, adaptadas a las necesidades clínicas de cada paciente.

Trastornos que requieren supervisión

Deberá vigilarse estrechamente a la paciente si está presente, se ha producido previamente y/o ha
empeorado durante un embarazo o un tratamiento hormonal previo, cualquiera de los trastornos
que se indican seguidamente. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recidivar o
agravarse durante el tratamiento con Angeliq 1 / 2 mg, en concreto:
· Leiomioma (mioma uterino) o endometriosis

· Antecedentes o presencia de factores de riesgo tromboembólicos (véase más adelante)

· Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, p. ej., familiares de primer
grado con cáncer de mama

· Hipertensión

· Trastornos hepáticos (p. ej., adenoma hepático)
· Diabetes mellitus con o sin afectación vascular
· Colelitiasis
· Migraña o cefalea (intensa).
· Lupus eritematoso sistémico
· Antecedentes de hiperplasia endometrial (véase más adelante)
· Epilepsia
· Asma
· Otosclerosis
Razones para la suspensión inmediata del tratamiento:
Deberá suspenderse el tratamiento si se descubre alguna contraindicación y en cualquiera de las
siguientes situaciones:
· Ictericia o deterioro de la función hepática
· Aumento significativo de la presión arterial
· Nuevo inicio de cefalea de tipo migrañoso
· Embarazo

Hiperplasia endometrial

El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que reciben
estrógenos solos durante periodos prolongados (véase el apartado 4.8). La adición de un
progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de
manera importante este riesgo.

Puede aparecer hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses de
tratamiento. Si la hemorragia por disrupción o el manchado aparecen tras llevar un tiempo en
tratamiento, o continúan después de interrumpir el mismo, debe estudiarse la razón, lo que puede
conllevar la realización de una biopsia de endometrio para excluir una lesión endometrial
maligna.

Cáncer de mama
Un ensayo clínico randomizado y controlado con placebo, el estudio Women’s Health Initiative
(WHI), y otros estudios epidemiológicos, incluyendo el estudio Million Women (MWS), han
revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman estrógenos, estrógenos
combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (véase el apartado 4.8).
Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los
primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales
después de algunos años (como mucho cinco) de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) o
estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma
continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron
un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y
acetato de medroxiprogesterona (EEC + MPA) se asoció con tumores de mama de tamaño
ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos
comparado con el placebo.

La THS, especialmente el tratamiento con estrógenos y progestágenos combinados, incrementa la
densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección del cáncer de
mama.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo relativo mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es
decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. En un ensayo clínico randomizado y
controlado y en estudios epidemiológicos se observó un riesgo dos a tres veces mayor en las
usuarias de THS que en las no usuarias. Se estima que el número de casos de TEV que ocurrirá
durante un periodo de más de 5 años, en no usuarias de THS, es de aproximadamente 3 por 1000
mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años, y de 8 por 1000 mujeres de edades
comprendidas entre 60 y 69 años. Se estima que en mujeres sanas usuarias de THS durante 5
años, el número de casos adicionales de TEV durante un periodo de más de 5 años será de entre 2
y 6 (mejor estimación = 4) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y entre 5
y 15 (mejor estimación = 9) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60 y 69 años. La
aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de THS que después.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen la historia personal o familiar,
la obesidad grave (IMC >30 kg/m2) y el lupus eritematoso sistémico. No existe consenso sobre el
posible papel de las venas varicosas en el TEV.

Los pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo
elevado de TEV. La THS puede incrementar este riesgo. Debe estudiarse la presencia de
antecedentes familiares importantes o personales de tromboembolismo o de abortos espontáneos
recidivantes para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se realice una evaluación
completa de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante, debe
considerarse contraindicado el uso de la THS en estas pacientes. Es necesario considerar
cuidadosamente la relación riesgo/beneficio del uso de THS en las mujeres que ya reciben
tratamiento anticoagulante.

El riesgo de TEV puede aumentar transitoriamente con la inmovilización prolongada, los
traumatismos importantes o la cirugía mayor. Como en todos los pacientes postoperatorios, debe
prestarse la máxima atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la
cirugía. Cuando sea probable que después de una intervención quirúrgica programada deba
disponerse de un periodo de inmovilización prolongada, especialmente cirugía abdominal u
ortopédica de las extremidades inferiores, debe considerarse la interrupción temporal de la THS
de 4 a 6 semanas antes, si es posible. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer haya
recuperado la movilidad completa.

Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento, debe interrumpirse el fármaco. Se debe
informar a los pacientes para que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si
detectan un posible síntoma tromboembólico (p. ej., hinchazón dolorosa de una pierna, dolor
repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria (EC)

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular
con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de
medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and
Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de
morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global. Para otros productos
de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados randomizados que
evalúen los efectos sobre la morbilidad o mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, se desconoce si
estos hallazgos se extienden también a otros compuestos de THS.

Enfermedad cerebrovascular (ECV)
En un ensayo clínico amplio randomizado (ensayo- WHI), se observó, como resultado secundario,
un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular de tipo isquémico en mujeres sanas durante el
tratamiento con regímenes continuos combinados de estrógenos conjugados y acetato de
medroxiprogesterona (MPA). Para mujeres no usuarias de THS, se estima que el número de casos
de accidente cerebrovascular que pueden aparecer durante un periodo de más de 5 años es de casi
3 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y de 11 por 1000 mujeres de edades
comprendidas entre 60-69 años. Se estima que para las mujeres usuarias de estrógenos conjugados
y acetato de medroxiprogesterona durante 5 años, el número adicional de casos será de entre 0 y 3
(mejor estimación = 1) por 1000 usuarias de edades entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejor
estimación = 4) por 1000 usuarias de edades comprendidas entre 60-69 años. Se desconoce si el
incremento del riesgo se extiende también a otros compuestos de THS.
Cáncer de ovario
El uso durante largos periodos de tiempo (al menos 5-10 años), de compuestos para THS que
contienen solamente estrógenos, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del
riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso durante
largos periodos de tiempo de compuestos combinados para THS confiere un riesgo diferente del
observado para compuestos con estrógenos solamente.
Otros trastornos
Los estrógenos pueden producir retención de líquidos, por lo que debe vigilarse cuidadosamente a
los pacientes con disfunción cardíaca o renal.
Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser vigiladas estrechamente durante la
terapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que se han notificado casos excepcionales de
aumentos significativos de los triglicéridos en plasma que dieron lugar a pancreatitis por dicha
causa en pacientes tratadas con estrógenos.
Los estrógenos aumentan los niveles de la globulina tiroidea (TBG), produciendo un incremento
de los niveles totales de hormona tiroidea circulante, medido por el yodo unido a proteínas (PBI),
los niveles de T4 (cromatografía por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3
(radioinmunoensayo). La recaptación de T3 mediante resina está disminuida, reflejando la
elevación de la TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se alteran. Otras proteínas de
unión pueden estar elevadas en suero, tales como: la globulina de unión a corticoides (GBC), o la
globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), conduciendo a un incremento de los
corticosteroides circulantes y de los esteroides sexuales, respectivamente. No se observan
cambios en las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa. Otras proteínas
plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1 antitripsina y
ceruloplasmina).

No existen datos concluyentes de mejora de la función cognitiva. Existen datos del ensayo WHI
que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan el
tratamiento continuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de
medroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a
mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

El componente progestagénico de Angeliq 1 / 2 mg es un antagonista de la aldosterona que
presenta unas débiles propiedades ahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos, no es de
esperar un incremento en los niveles séricos de potasio. Sin embargo, en un estudio clínico en
algunos pacientes con insuficiencia renal leve o moderada que utilizaron concomitantemente
fármacos ahorradores de potasio; tales como inhibidores de la ECA (enzima convertidora de
angiotensina), antagonistas del receptor de angiotensina II o AINEs (antiinflamatorios no
esteroídicos); los niveles séricos de potasio aumentaron ligeramente, aunque no de forma
significativa, durante la toma de drospirenona. Por lo tanto, se recomienda monitorizar el potasio
sérico durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes que presenten insuficiencia renal y
niveles séricos de potasio previos al tratamiento en la zona alta de los valores de referencia,
particularmente durante el uso concomitante de medicamentos que aumenten el potasio (ver
también sección 4.5).

Las mujeres con presión arterial elevada pueden experimentar una disminución de la presión
arterial durante el tratamiento con Angeliq debido a la actividad antagonista de la aldosterona de
drospirenona (ver apartado 5.1). Angeliq no debe usarse para el tratamiento de la hipertensión. Las
mujeres con hipertensión deben ser tratadas según las guías clínicas de hipertensión.

Puede producirse ocasionalmente cloasma, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma
gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación
ultravioleta mientras tomen THS.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

· Efectos de con otros medicamentos sobre Angeliq 1 / 2 mg

El metabolismo de los estrógenos [y el de los progestágenos] puede estar aumentado con el uso
simultáneo de sustancias inductoras de las enzimas metabolizadoras de fármacos, en concreto las
enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivantes (p. ej., fenobarbital, fenitoína,
carbamacepina) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, a pesar de su conocida capacidad para actuar como inhibidores potentes,
presentan propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonas
esteroideas. Las preparaciones de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum
perforatum) pueden inducir en el metabolismo de los estrógenos [y el de los progestágenos].

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede llevar a una
reducción del efecto y producir cambios en el perfil de sangrado uterino.

Los metabolitos principales de la drospirenona se generan sin participación del sistema del
citocromo P450. Por consiguiente, es improbable que los inhibidores de este sistema enzimático
influyan en el metabolismo de la drospirenona.

· Interacción de Angeliq 1 / 2 mg con con otros medicamentos

Según los estudios sobre inhibición in vitro y los estudios sobre interacciones in vivo en mujeres
voluntarias a las que se administraron dosis en estado de equilibrio de 3 mg de drospirenona al día
y omeprazol, sinvastatina o midazolam como sustrato marcador, es improbable una interacción
clínicamente relevante de drospirenona con el metabolismo, mediado por las enzimas del
citocromo P450, de otros fármacos.

Es improbable que el uso concomitante de Angeliq y AINEs (antiinflamatorios no esteroídicos),
inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) o antagonistas del receptor de
angiotensina II aumente los niveles séricos de potasio. No obstante, el uso simultáneo de estos
tres tipos de medicamentos puede producir un discreto incremento del potasio sérico, más
pronunciado en mujeres diabéticas.

Las mujeres hipertensas tratadas con Angeliq 1 / 2 mg y medicamentos antihipertensivos pueden
experimentar una disminución adicional de la presión arterial (ver apartado 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo

Angeliq 1 / 2 mg no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el
tratamiento con Angeliq 1 / 2 mg, debe suspenderse su administración cuanto antes. No se
dispone de datos clínicos sobre la exposición a drospirenona durante embarazos. En estudios en
animales se constató toxicidad sobre la reproducción (véase el apartado 5.3). Se desconoce el
riesgo potencial para los seres humanos. Los resultados de la mayor parte de los estudios
epidemiológicos realizados hasta ahora en relación con la exposición fetal inadvertida a las
combinaciones de estrógenos con otros progestágenos no han indicado un efecto teratogénico ni
fetotóxico.

Lactancia

Angeliq 1 / 2 mg no está indicado durante la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En la siguiente tabla se recogen las reacciones adversas según la clasificación por órganos y
sistemas de MedDRA (COS MedDRA). Las frecuencias están basadas en los datos de los ensayos
clínicos. Las reacciones adversas fueron recogidas en 7 ensayos clínicos fase III (n=2.424
mujeres) y consideradas, al menos, posiblemente relacionadas causalmente con Angeliq (E2 1 mg
/ DRSP dosis de 0,5; 1; 2; o 3 mg).

Las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas fueron dolor mamario (> 10%) y
hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses de tratamiento (> 10%). Las
irregularidades del sangrado habitualmente desaparecen durante el tratamiento continuado (ver apartado 5.1). La frecuencia de sangrado disminuye con la duración del tratamiento.

Clasificación por órganos y Frecuentes Poco frecuentes Raras
sistemas (< 1/1.000)

Trastornos de la sangre y del Anemia
sistema linfático
Trastornos del metabolismo y Aumento del peso o
de la nutrición Disminución del peso,
Trastornos psiquiátricos Depresión, Cambios en el Trastornos del sueño,
Trastornos del sistema nervioso Cefalea Parestesia, Disminución de Vértigo
Trastornos oculares Trastorno ocular,
Trastornos del oído y del Tinnitus
laberinto
Trastornos cardíacos Palpitación
Trastornos vasculares Embolismo, Trombosis
Trastornos respiratorios, Disnea
torácicos y mediastínicos
Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, Náuseas, Trastorno gastrointestinal,
Trastornos hepatobiliares Valores anómalos en las Colelitiasis
Trastornos de la piel y del Trastorno de la piel, Acné,
Clasificación por órganos y Frecuentes Poco frecuentes Raras
sistemas (< 1/1.000)

tejido subcutáneo Alopecia, Prurito, Rash,
Trastornos Mialgia
musculoesqueléticos y del extremidades, Dolor de
tejido conjuntivo espalda, Artralgia,
Trastornos renales y urinarios Trastornos del tracto
Trastornos del aparato Neoplasia benigna de Carcinoma de mama, Salpingitis, Galactorrea
reproductor y de la mama mama, Aumento de Hiperplasia endometrial,
Trastornos generales y Astenia, Edema localizado Edema generalizado, Dolor Escalofríos
alteraciones en el lugar de torácico, Malestar,
administración Aumento de la sudoración
El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y
trastornos relacionados

Información adicional sobre poblaciones especiales:

A continuación se recogen los efectos adversos clasificados por el investigador como, al menos,
posiblemente relacionados con el tratamiento con Angeliq, que fueron recogidos en dos estudios
clínicos en mujeres hipertensas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hipercalemia.

Trastornos cardíacos
Fallo cardiaco, taquisistolia auricular, intervalo QT prolongado, cardiomegalia.

Exploraciones complementarias
Aumento de la aldosterona en sangre.

Los siguientes efectos adversos han sido comunicados en asociación a los productos de THS: Eritema
nodoso, eritema multiforme, cloasma y dermatitis hemorrágica.

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un
ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el

MINISTERIO
riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o
recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente
del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la
THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1,35 (IC 95%: 1,21-1,49),
estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30
(IC 95%: 1,21-1,40).

Para productos de THS que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información
procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama
que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la
THS, el uso de la combinación estrógeno-progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de mama
(RR=2,00 IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1,30 IC 95%: 1,21-
1,40) o de tibolona (RR=1,45 IC 95%:1,25-1,68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1,24 (IC 95%:
1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos
equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que
recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a
continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países
desarrollados lo siguiente:

· Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se les
diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

· Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante
este periodo serían los siguientes:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:
– Entre 0 y 3 (mejor estimación 1,5) tras 5 años de uso.
– Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso.
· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:
– Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso.
– Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso.

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de edad
comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos
(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de
mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento.

Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:

· Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo,
– en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.
· Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos
(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos
adicionales se encontraría,
– entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas
las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del
mismo (entre edades de 45-65 años) (véase el apartado 4.4).

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta
con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios
epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que
aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán
diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de
estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en
monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un
progestágeno al tratamiento con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este
incremento del riesgo.

Se ha informado de otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con estrógenos /
progestágeno:

– Neoplasias benignas y malignas dependientes de estrógenos, p. ej., cáncer de endometrio.

– El tromboembolismo venoso, como la trombosis venosa profunda de la pelvis o de las
extremidades inferiores y el embolismo pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de
terapia hormonal sustitutiva que entre las no usuarias. Para más información, véanse los
apartados 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

– Infarto de miocardio e ictus.

– Enfermedades de la vesícula biliar.

– Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso,
púrpura vascular.

– Probable demencia (véase el apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos realizados en voluntarios sanos, fueron bien toleradas dosis de hasta 100 mg
de drospirenona. Según la experiencia general con los anticonceptivos orales combinados, los
síntomas que pueden aparecer son náuseas, vómitos y, en chicas jóvenes y en algunas mujeres,
hemorragia vaginal. No existen antídotos específicos y, por lo tanto, el tratamiento debe ser
sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, combinación, código ATC G03F A
Estradiol

Angeliq 1 / 2 mg contiene 17ß-estradiol sintético, que es química y biológicamente idéntico al
estradiol humano endógeno. Sustituye la falta de producción de estrógenos de las mujeres
posmenopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de
masa ósea que aparece después de la menopausia o la ovariectomía.

Drospirenona

Drospirenona es un progestágeno sintético. Como quiera que los estrógenos estimulan el
crecimiento del endometrio, los estrógenos en monoterapia aumentan el riesgo de hiperplasia y
cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno reduce, pero no elimina, el riesgo de
hiperplasia endometrial inducido por el estrógeno en mujeres no histerectomizadas.

Drospirenona presenta actividad antagonista de la aldosterona. Por ello, se pueden observar
aumentos en la eliminación de sodio y agua y disminución en la excreción de potasio.

En estudios con animales, drospirenona carece de actividad estrogénica, glucocorticoidea o
antiglucocorticoidea.

Información sobre estudios clínicos:

· Alivio de los síntomas de déficit de estrógenos y de los patrones de sangrado

Se logró un alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento.

Se observó amenorrea en el 73 % de las mujeres durante los meses 10 – 12 del tratamiento.
Apareció hemorragia por disrupción y/o manchado en el 59 % de las mujeres durante los tres
primeros meses de tratamiento, y en el 27 % durante los 10 – 12 meses de tratamiento.

· Prevención de la osteoporosis

En la menopausia, el déficit de estrógenos se asocia a un aumento del recambio óseo y a una
reducción de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea depende de
la dosis. Parece que la protección es eficaz mientras dura el tratamiento. Después de suspender el
tratamiento con THS la pérdida de masa ósea se produce a un ritmo similar al de mujeres que no
han sido tratadas.

La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestra que el uso
actual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administrada predominantemente a
mujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y de otras fracturas
osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con densidad mineral ósea
baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia para avalar esto es limitada.

Tras 2 años de tratamiento con Angeliq 1 / 2 mg, el aumento de la densidad mineral ósea (DMO)
de la cadera fue del 3,96 ± 3,15 % (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 2,78 ± 1,89 %
(media ± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron su DMO o
la aumentaron en la zona de la cadera durante el tratamiento fue del 94,4 % en pacientes
osteopénicas y del 96,4 % en pacientes no osteopénicas.

Angeliq 1 / 2 mg también tuvo efecto sobre la DMO de la columna lumbar. El aumento al cabo de
2 años fue del 5,61 ± 3,34 % (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 4,92 ± 3,02 % (media
± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron su DMO o la
aumentaron en la zona de la columna lumbar durante el tratamiento fue del 100% en pacientes
osteopénicas y del 96,4 % en pacientes no osteopénicas.

· Actividad antimineralcorticoide

Drospirenona (DRSP) es un antagonista de la aldosterona con propiedades que tienen como
resultado una disminución de la presión arterial en mujeres hipertensas. En un ensayo clínico
doble-ciego, controlado con placebo, las mujeres postmenopáusicas hipertensas tratadas con
Angeliq (n=123) durante 8 semanas tuvieron una disminución significativa de los valores de
presión arterial sistólica/diastólica (medición en consulta con esfingomanómetro versus línea
basal -12/-9 mm Hg, corregida por efecto placebo -3/-4 mm Hg; medición ambulatoria de la
presión arterial durante 24 h versus línea basal -5/-3 mm Hg, corregida por efecto placebo -3/-2
mm Hg).

Angeliq no debe usarse para el tratamiento de la hipertensión. Las mujeres con hipertensión deben
ser tratadas según las guías clínicas de hipertensión.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Drospirenona

· Absorción

Tras su administración oral, drospirenona se absorbe rápida y completamente. Tras una
administración única se alcanzan niveles séricos máximos de 21,9 ng/ml aproximadamente una
hora después de la ingestión. Tras la administración reiterada se alcanza una concentración
máxima en estado de equilibrio de 35,9 ng/ml al cabo de 10 días aproximadamente. La
biodisponibilidad absoluta es del 76 al 85 %. La ingestión concomitante de alimentos no influye
en la biodisponibilidad.

· Distribución

Tras su administración oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases, que se
caracterizan por una semivida terminal media de 35 a 39 horas aproximadamente. Drospirenona
se une a la albúmina sérica y no lo hace a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) ni a
la globulina de unión a corticoides (CBG). Sólo el 3 al 5 % de las concentraciones totales de
fármaco en suero se encuentran como esteroides libre. El volumen aparente medio de distribución
de drospirenona es de aproximadamente 3,7 – 4,2 l/kg.

· Metabolismo

Drospirenona es ampliamente metabolizada tras su administración por vía oral. En plasma, los
principales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del
anillo de lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención del
sistema P450. Ambos metabolitos son farmacológicamente inactivos. Según datos obtenidos in
vitro, drospirenona es metabolizada en menor medida por la enzima 3A4 del citocromo P450. Los
estudios clínicos e in vitro no indican que DRSP tenga un efecto inhibidor de las enzimas CYP
tras la administración de Angeliq 1 / 2 mg.

· Eliminación

La tasa de aclaramiento metabólico de drospirenona en suero es de 1,2 ­ 1,5 ml/min/kg,
mostrando una variabilidad entre sujetos del 25 % aproximadamente. Sólo se eliminan mínimas
cantidades de drospirenona intacta. Los metabolitos de drospirenona se elimina por heces y orina,
con una razón de eliminación de 1,2 a 1,4 aproximadamente. La semivida de eliminación de los
metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas.

· Condiciones del estado de equilibrio y linealidad

Tras la administración oral diaria de Angeliq 1 / 2 mg, las concentraciones de drospirenona
alcanzaron un estado de equilibrio al cabo de 10 días aproximadamente. Los niveles séricos de
drospirenona aumentaron, multiplicándose de 2 a 3, como consecuencia de la razón entre la
semivida terminal y el intervalo posológico. En fase de equilibrio, los niveles séricos medios de
drospirenona fueron de 14 a 36 ng/ml tras la administración de Angeliq 1 / 2 mg. La
farmacocinética de drospirenona es proporcional a la dosis si ésta es de 1 a 4 mg.

Estradiol

· Absorción

Tras su administración oral, el estradiol se absorbe rápida y completamente. Durante la absorción
y primer paso hepático, el estradiol sufre un intenso metabolismo, lo que reduce la
biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral al 5 % de la dosis,
aproximadamente. Se alcanzaron concentraciones máximas, de aproximadamente 22 pg/ml, 6-8
horas después de una única administración oral de Angeliq 1 / 2 mg. La ingesta de alimentos no
afectó a la biodisponibilidad del estradiol, en comparación con la toma del fármaco con el
estómago vacío.

· Distribución

Tras la administración oral de Angeliq 1 / 2 mg, sólo se observan cambios graduales de los
niveles séricos de estradiol con intervalos de administración de 24 horas. Debido a la elevada
cantidad de sulfatos y glucurónidos de estrógenos circulantes por un lado y la recirculación
enterohepática por otro, la semivida terminal del estradiol representa un parámetro compuesto que
depende de todos estos procesos y que dura aproximadamente 13 a 20 horas tras la administración
por vía oral.

El estradiol se une no específicamente a la albúmina sérica y específicamente a la SHBG. Sólo
aproximadamente el 1-2 % del estradiol circulante está presente como esteroide libre y el 40-45 %
se encuentra unido a la SHBG. El volumen de distribución aparente del estradiol tras
administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.

· Metabolismo

El estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos y conjugados,
aparte de estrona y estrona sulfato. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitos
farmacológicamente activos del estradiol; sólo la estrona aparece en concentraciones relevantes en
plasma. La estrona alcanza concentraciones séricas aproximadamente 6 veces superiores que las
del estradiol. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces
mayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre.

· Eliminación
Se ha observado que el aclaramiento metabólico es de 30 ml/min/kg aproximadamente. Los
metabolitos del estradiol se eliminan por orina y bilis, con una semivida de 1 día
aproximadamente.

· Condiciones de equilibrio

Tras la administración oral diaria de Angeliq 1 / 2 mg, las concentraciones de estradiol alcanzaron
un estado de equilibrio al cabo de 5 días aproximadamente. Los niveles séricos de estradiol se
multiplicaron por 2, aproximadamente. El estradiol administrado por vía oral induce la formación
de SHBG, lo cual influye en la distribución respecto a las proteínas séricas, ocasionando un
aumento de la fracción ligada a SHBG y un descenso de la fracción ligada a la albúmina y de la
fracción libre, que indica una no linealidad de la farmacocinética del estradiol tras la ingestión de
Angeliq 1 / 2 mg. Con un intervalo posológico de 24 horas, los niveles séricos medios en estado
de equilibrio de estradiol van de 20 a 43 pg/ml tras la administración de Angeliq 1 / 2 mg. La
farmacocinética de estradiol depende de la dosis si ésta es de 1 y 2 mg.

Poblaciones especiales

Trastornos hepáticos

La farmacocinética de una dosis oral única de 3 mg de DRSP en combinación con 1 mg de
estradiol (E2) fue evaluada en 10 mujeres con insuficiencia hepática moderada. (Child Pugh B) y
10 mujeres sanas ajustadas por edad, peso e historia de tabaquismo. Los perfiles de las
concentraciones- tiempo medias de drospirenona en suero fueron comparables en ambos grupos
de mujeres durante las fases de absorción/distribución, con valores similares de Cmax y Tmax,
sugiriendo que la velocidad de absorción no se afectó por la insuficiencia hepática. En voluntarias
con insuficiencia hepática moderada se observó que la semivida terminal media fue
aproximadamente 1,8 veces mayor y una disminución en el aclaramiento oral aparente (CL/f) de
aproximadamente el 50%, en comparación con las presentaban una función hepática normal.

Trastornos renales

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la DRSP (3 mg diariamente durante
14 días) fue investigado en mujeres con función renal normal y con insuficiencia renal leve y
moderada. En la fase de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles séricos de DRSP en el
grupo con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina CLcr, 50-80 mL/min) fue
comparable con aquellos en el grupo con función renal normal (CLcr, >80 mL/min). Los niveles
séricos de DRSP fueron superiores en un 37% de media en el grupo con insuficiencia renal
moderada (CLcr, 30-50 mL/min) comparado con aquellos del grupo con función renal normal. El
análisis de regresión lineal de los valores de la DRSP AUC (0-24h) en relación con el
aclaramiento de creatinina reveló un incremento del 3,5% con una reducción de 10mL/min en el
aclaramiento de creatinina. No es de esperar que este leve aumento tenga relevancia clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios en animales con estradiol y drospirenona han demostrado los efectos estrógénicos y
gestagénicos esperados. No hay datos preclínicos de relevancia para el médico que puedan
añadirse a aquellos ya incluidos en otros apartados de esta Ficha Técnica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
Lactosa monohidrato
Almidón de maíz
Almidón modificado
Povidona
Estearato de magnesio

Revestimiento:
Hipromelosa
Macrogol 6000
Talco
Dióxido de titanio (E171)
Pigmento rojo de óxido férrico (E172)
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.

6.3 Periodo de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere medidas especiales.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Película transparente de polivinilo (250 µm) / lámina de aluminio (20 µm). Blíster calendario (con
los días de la semana impresos) con 28 comprimidos.

Envase con 28 comprimidos.
Envase con 3×28 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Quimica Farmaceutica Bayer, S.L.
Av. Baix Llobregat, 3-5
08970- Sant Joan Despi

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Reg. AEM: 65.583

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

Diciembre 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

18 de Diciembre de 2006

SmPC-Angeliq 1-2mg-2.6p