ANGIOX 250MG 10 VIALES POL SOL INYECT

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	BIVALIRUDINA
Código Nacional:	650319
Código Registro:	4289001
Nombre de presentación:	ANGIOX 250MG 10 VIALES POL SOL INYECT
Laboratorio:	THE MEDICINES COMPANY UK LTD
Fecha de autorización:	2005-01-11
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2005-01-11

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada vial contiene 250 mg de bivalirudina.

Después de la reconstitución, 1 mililitro contiene 50 mg de bivalirudina.
Después de la dilución, 1 mililitro contiene 5 mg de bivalirudina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.

Polvo liofilizado de color blanco a blanco amarillento.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes adultos con síndrome coronario agudo (angina inestable/infarto de miocardio
sin elevación del segmento ST (AI/ IAMNST)) que van a ser sometidos a una intervención de forma
urgente o temprana. Angiox debe ser administrado junto con aspirina y clopidogrel.

Anticoagulante en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP).

4.2 Posología y forma de administración

Angiox está destinado a uso intravenoso (IV). Angiox debe ser administrado por un médico
especializado en cuidados coronarios agudos o en procedimientos de intervención coronaria.

Adultos/Pacientes de edad avanzada

Síndrome coronario agudo (SCA)

La dosis inicial recomendada de Angiox en pacientes con SCA es un bolo intravenoso de 0,1 mg/kg
seguido de una perfusión de 0,25 mg/kg/h. Los pacientes que tienen que ser tratados médicamente
pueden continuar la perfusión de 0,25 mg/kg/h hasta 72 horas.

Si el paciente se somete a una ICP, debe administrarse un bolo adicional de 0,5 mg/kg y la perfusión
debe incrementarse a 1,75 mg/kg/h el tiempo que dure la intervención.

Tras la ICP, la dosis de perfusión reducida de 0,25 mg/kg/h puede reanudarse de 4 a 12 horas después
si es clínicamente necesario.

Para los pacientes que se sometan a una cirugía mediante by-pass de la arteria coronaria (CBAC) sin
bomba de circulación extracorpórea, debe continuarse con la perfusión IV de bivalirudina hasta el
momento de la cirugía. Justo antes de la cirugía, debe administrarse una dosis en forma de bolo de
0,5 mg/kg seguido de una perfusión de 1,75 mg/kg/h durante la cirugía.

2
Para los pacientes que se sometan a cirugía CBAC con bomba de circulación extracorpórea, debe
continuarse la perfusión IV de bivalirudina hasta 1 hora antes de la cirugía después de la cual la
perfusión debe interrumpirse y tratar al paciente con heparina no fraccionada.

ICP

La dosis recomendada de Angiox en pacientes que se hayan sometido a una ICP es una inyección
intravenosa en bolo de 0,75 mg/kg de peso corporal, seguida inmediatamente de una perfusión
intravenosa a una velocidad de 1,75 mg/kg de peso corporal/hora durante, por lo menos, el tiempo que
dure la intervención. Si está clínicamente justificado se puede alargar la perfusión hasta un máximo de
4 horas tras la intervención coronaria percutánea. No han sido evaluadas la seguridad y eficacia de una
dosis única en forma de bolo de Angiox, y no se recomienda inclusive si se planea un procedimiento
de ICP breve.

No se precisa ningún ajuste de dosis si la función renal es normal. En caso de insuficiencia renal, debe
ajustarse la dosis/velocidad de perfusión. Deben adoptarse medidas de precaución en ancianos debido
a una disminución de la función renal relacionada con la edad.

Se puede utilizar el tiempo de coagulación activada (TCA) para valorar la actividad de la bivalirudina.
El promedio de los valores de TCA 5 minutos después de la dosis en bolo de bivalirudina es de 365 +/-
100 segundos. Si el valor de TCA al cabo de 5 minutos es inferior a 225 segundos, debe administrarse
una segunda dosis en bolo de 0,3 mg/kg.

A fin de reducir la posibilidad de que se produzcan valores de TCA bajos, el producto reconstituido y
diluido debe mezclarse completamente antes de su administración y la dosis en bolo debe
administrarse mediante un bolo intravenoso rápido. Cuando el valor de TCA sea superior a 225
segundos no se precisará ninguna determinación posterior, siempre que la dosis para perfusión de
1,75 mg/kg se administre correctamente.

La vaina arterial se puede extraer 2 horas después de haber interrumpido la perfusión de bivalirudina
sin necesidad de una determinación posterior del TCA.

Insuficiencia renal

La dosis en SCA (bolo de 0,1mg/kg / perfusión de 0,25mg/kg/h) no debe ajustarse en pacientes con
insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (VFG 30-59ml/min) que vayan a someterse a una ICP
(tanto si son tratados o no con bivalirudina para SCA) deben recibir una tasa de perfusión inferior
de 1,4 mg/kg/h. La dosis del bolo no debe modificarse de la posología descrita bajo SCA o ICP.

Durante la ICP, en pacientes con insuficiencia renal se recomienda determinar el tiempo de
coagulación, como por ejemplo, el TCA.

El TCA debe controlarse 5 minutos después de la dosis en bolo. Si el TCA es inferior a 225 segundos,
debe administrarse una segunda dosis en bolo de 0,3 mg/kg y el TCA debe volverse a controlar al cabo
de 5 minutos tras la administración de la segunda dosis en bolo.

En los pacientes con insuficiencia renal moderada incluidos en el ensayo pivotal en fase III de ICP
(REPLACE-2), los valores de TCA valorados 5 minutos después del bolo de bivalirudina registraron
un promedio de 366 +/- 89 segundos sin necesidad de ajuste de dosis. Al final del procedimiento de la
intervención coronaria percutánea, los valores de TCA de estos pacientes registraron un promedio de
355 +/- 81 segundos.

Angiox está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración
glomerular < 30 ml/min) y también en pacientes dependientes de diálisis (ver apartado 4.3).

Insuficiencia hepática

No se necesita ningún ajuste de la dosis. Los estudios farmacocinéticos indican que el metabolismo
hepático de la bivalirudina es limitado; por lo tanto, no se ha estudiado específicamente la seguridad y
eficacia de bivalirudina en pacientes con insuficiencia hepática.

Niños y adolescentes

No hay una indicación relevante para el uso de Angiox en niños o adolescentes.

Uso con heparina no fraccionada de bajo peso molecular

Se puede iniciar el tratamiento con Angiox 30 minutos después de la interrupción de la administración
por vía intravenosa de heparina no fraccionada, o bien 8 horas después de la interrupción de la
administración por vía subcutánea de heparina de bajo peso molecular.

Uso con inhibidores de las GPIIb/IIIa

Angiox puede administrarse de forma concomitante con un inhibidor de las GPIIb/IIIa. Ver sección
5.1 para más información con relación al uso de bivalirudina con o sin inhibidor de la GPIIb/IIIa.

4.3 Contraindicaciones

Angiox está contraindicado en pacientes con:

· hipersensibilidad conocida a la bivalirudina o a alguno de los excipientes del producto, o a las
hirudinas.
· hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia debido a trastornos de la hemostasia y/o
trastornos de la coagulación irreversibles.
· hipertensión incontrolada grave y endocarditis bacteriana subaguda.
· insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 30 ml/min) y en pacientes dependientes de diálisis.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Angiox no está destinado para uso intramuscular. No administrar por vía intramuscular.

Hemorragia: los pacientes deben someterse a un cuidadoso examen para detectar posibles síntomas y
signos de hemorragia durante el tratamiento especialmente si se combina la bivalirudina con otro
anticoagulante (ver apartado 4.5). Aunque la mayoría de hemorragias asociadas con la bivalirudina se
producen en el lugar de punción arterial en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, la
hemorragia puede ocurrir en cualquier lugar durante el tratamiento. Una disminución de causa
desconocida del hematocrito, la hemoglobina o la tensión arterial puede indicar hemorragia. Se debe
suspender el tratamiento si se observa o se sospecha la existencia de hemorragia.

No existe ningún antídoto conocido para la bivalirudina, pero su efecto desaparece rápidamente (t½ de
35 a 40 minutos).

Coadministración con inhibidores plaquetarios o anticoagulantes: se puede esperar que el uso
combinado de anticoagulantes aumente el riesgo de hemorragia (ver apartado 4.5). Cuando se combine
la bivalirudina con un inhibidor plaquetario o con un anticoagulante, se deberán vigilar periódicamente
los parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia.

En los pacientes que toman warfarina y reciben tratamiento con bivalirudina, deberá considerarse la
monitorización del Índice Normalizado Internacional para asegurarse que vuelve a los valores
pretratamiento tras interrumpir el tratamiento con bivalirudina.

Hipersensibilidad: se han notificado de forma poco frecuente reacciones de hipersensibilidad de tipo
alérgico en estudios clínicos. Deben tomarse las precauciones necesarias para tratar estas reacciones.
Se debe informar a los pacientes de los signos precoces de reacciones de hipersensibilidad, que
incluyen ronchas, urticaria generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y
anafilaxis. En caso de shock, se deben aplicar los estándares médicos actuales para su tratamiento.
Durante la experiencia post-comercialización, en raras ocasiones se han notificado casos de anafilaxis,
incluido el shock anafiláctico con desenlace fatal (ver apartado 4.8).

Los anticuerpos positivos frente a la bivalirudina derivados del tratamiento son raros y no se han
asociado con pruebas clínicas de reacciones alérgicas o anafilácticas. Deben adoptarse medidas de
precaución en pacientes tratados previamente con lepirudina que hayan desarrollado anticuerpos frente
a dicha sustancia.

Se ha observado formación de trombo durante los procedimientos de braquiterapia con radiación
gamma con Angiox.

Angiox debe utilizarse con precaución durante los procedimientos de braquiterapia con radiación beta.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han llevado a cabo estudios de interacción con inhibidores plaquetarios, entre ellos ácido
acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, abciximab, eptifibatida o tirofibán. Los resultados no indican
interacciones farmacodinámicas con estos medicamentos.

Partiendo del conocimiento de su mecanismo de acción, se prevé que el uso combinado de
medicamentos anticoagulantes (heparina, warfarina, trombolíticos o agentes antiplaquetarios) aumente
el riesgo de hemorragia.

En cualquier caso, si la bivalirudina se asocia con un inhibidor plaquetario o fármaco anticoagulante,
deberán determinarse de forma periódica los parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos adecuados sobre el uso de bivalirudina en mujeres embarazadas. Los estudios en
animales no son suficientes respecto a los efectos sobre el embarazo, el desarrollo del embrión y el
feto, el parto o el desarrollo postnatal (ver apartado 5.3). Se desconoce el posible riesgo para los
humanos.

Angiox no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario.

Se desconoce si la bivalirudina se excreta en la leche materna. Angiox debe administrarse con
precaución en mujeres en período de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El ensayo clínico ACUITY (SCA)

Los siguientes datos de reacciones adversas se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado
con 13.819 pacientes con SCA; 4.612 fueron tratados al azar con bivalirudina sola, 4.604 al azar con
bivalirudina más un inhibidor de las GPIIb/IIIa y 4.603 al azar con heparina no fraccionada o
enoxaparina más un inhibidor de las GPIIb/IIIa. Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo de
comparación tratado con heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y en
pacientes de más de 65 años de edad, que en varones y en pacientes más jóvenes.

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Aproximadamente un 23,3% de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron como
mínimo una reacción adversa y un 2,1% experimentaron una reacción adversa al fármaco. Las
reacciones adversas se presentan en la Tabla 1, dónde se enumeran según el sistema de clasificación
de órganos.

Plaquetas, sangrado y coagulación

En el ensayo clínico ACUITY, los datos relativos a hemorragias se obtuvieron por separado de las
reacciones adversas.

La hemorragia mayor se midió mediante las escalas de hemorragias mayores ACUITY y TIMI
definidas en las notas al pie de la Tabla 2. La hemorragia menor se definió como cualquier efecto
adverso hemorrágico observado que no cumpliera los criterios de una hemorragia mayor. La
hemorragia menor ocurrió de forma muy frecuente ( 1/10) y la mayor de forma frecuente ( 1/100 y
< 1/10).

Tanto las hemorragias mayores como las menores, fueron significativamente menos frecuentes en el
grupo de bivalirudina sola que en los grupos tratados con heparina más inhibidor de las GPIIb/IIIa y
bivalirudina más inhibidor de las GPIIb/IIIa (ver Tabla 2). Se observaron reducciones similares de
hemorragia en pacientes a los que se les sustituyó la administración de heparinas a bivalirudina (N =
2.078).

Tabla 1. Ensayo clínico ACUITY: Datos de reacciones adversas al medicamento

Muy Frecuente Poco frecuente Rara
Sistema de clasificación de
órganos
Trastornos de la sangre y Incremento del INR,
sistema linfático Trombocitopenia,
Trastornos del sistema Hipersensibilidad
inmunológico
Trastornos del sistema Cefalea
nervioso
Trastornos cardíacos Bradicardia
Trastornos vasculares Hemorragia Hemorragia Hematoma, Hemorragia,
Trastornos Náuseas, vómitos
gastrointestinales
Trastornos de la piel y del Rash, urticaria
tejido subcutáneo
Trastornos
musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración

Tabla 2. Ensayo ACUITY: Criterios de valoración al cabo de 30 días (poblaciones por
intención de tratar)

bivalirudina HNF/enox
Hemorragia mayor 3,0 5,3 5,7
ACUITY1
Hemorragia mayor TIMI2 0,9 1,7 1,9

1
La hemorragia mayor ACUITY se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes:
hemorragia intracraneal, retroperitoneal, intraocular, hemorragia en el lugar de acceso que requiriese
intervención radiológica o quirúrgica, hematoma en el lugar de inyección 5 cm de diámetro,
disminución de la concentración de hemoglobina 4 g/dl sin lugar de hemorragia identificado,
descenso de la hemoglobina 3 g/dl con lugar de hemorragia identificado, re-intervención por
hemorragia, transfusión de cualquier producto sanguíneo (ver Tabla 2).
2
La hemorragia mayor TIMI se definió como hemorragia intracraneal o un descenso en la
concentración de hemoglobina 5g/dL.

La hemorragia mayor ocurrió con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina (ver Tabla 3).
Otros lugares de hemorragia observados menos frecuentemente, con una hemorragia superior al 0,1%
(poco frecuente), fueron «otro» lugar de punción, retroperitoneal, gastrointestinal y oídos, nariz o
garganta.

Tabla 3. Ensayo clínico ACUITY: Datos de la frecuencia del sitio de hemorragia a los 30
días (poblaciones por intención de tratar)

Bivalirudina
Sitio de hemorragia GPIIb/IIIa
Hematoma en el lugar de
inyección < 5 cm Hemorragia superficial en el lugar de inyección Equimosis 3,7 6,0 5,8 Epistaxis 0,7 1,9 1,4 Hematoma en el lugar de inyección > 5 cm 0,7 2,2 2,2
Sangrado gingival 0,3 1,5 0,6
Genitourinario 0,3 1,1 0,9
Gastrointestinal 0,5 0,7 0,9
Lugar de punción de la vaina 0,4 0,7 0,5
Retroperitoneal 0,2 0,6 0,5
Hemoptisis 0,1 0,5 0,3
Melena 0,3 0,3 0,4
Oído, Nariz o Garganta 0,1 0,2 0,1
Cardio/pulmonar <0,1 0,1 0,1 Intracraneal <0,1 <0,1 0,1 Otros 3,5 4,4 5,4

Se describió trombocitopenia en 10 pacientes tratados con bivalirudina participantes en el ensayo
clínico ACUITY (0,1%). La mayoría de estos pacientes recibieron ácido acetilsalicílico y clopidogrel
de forma concomitante, y 6 de los 10 pacientes también recibían un inhibidor de las GPIIb/IIIa. La
mortalidad entre estos pacientes fue nula.

El ensayo clínico REPLACE-2 (ICP)

Los siguientes datos de reacciones adversas se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado
con 6.000 pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, la mitad de los cuales fueron
tratados con bivalirudina (REPLACE-2). Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo de
comparación tratado con heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y en
pacientes de más de 65 años de edad, que en los varones y en pacientes más jóvenes.

Aproximadamente un 30% de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron como mínimo
una reacción adversa y un 3% experimentaron una reacción adversa al medicamento. Las reacciones
adversas se presentan en la Tabla 4, dónde se enumeran según el sistema de clasificación de órganos.

Tabla 4. Ensayo clínico REPLACE-2: Datos sobre reacciones adversas al medicamento.

Muy frecuente Frecuente Poco frecuente
Sistema de clasificación
de órganos
Trastornos de la sangre y Trombocitopenia, anemia
sistema linfático
Trastornos del sistema Reacción alérgica
inmunológico
Trastornos del sistema Dolor de cabeza
nervioso
Trastornos cardíacos Taquicardia ventricular, angina
Trastornos vasculares Hemorragia Hemorragia Trombosis, hipotensión,
Trastornos respiratorios, Disnea
torácicos y mediastínicos
Trastornos Náuseas, vómitos
gastrointestinales
Trastornos de la piel y Sarpullido
del tejido subcutáneo
Trastornos Dolor de espalda
musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar
de administración

Plaquetas, hemorragia y coagulación

En el ensayo REPLACE-2, los datos de hemorragia se obtuvieron por separado de las reacciones
adversas.

La hemorragia mayor se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes: hemorragia
intracraneal, hemorragia retroperitoneal, pérdida de sangre que requiriese de una transfusión de, por lo
menos, dos unidades de sangre total o de concentrado de glóbulos rojos, o hemorragia de la que resulta
un descenso de la hemoglobina superior a 3 g/dl, o una disminución de la hemoglobina superior
a 4 g/dl (ó 12% de hematocrito) sin lugar de hemorragia identificado. La hemorragia menor se definió
como cualquier acontecimiento de hemorragia observado que no cumpliera los criterios de una
hemorragia mayor. La hemorragia menor ocurrió de forma muy frecuente ( 1/10) y la mayor de
forma frecuente ( 1/100 y < 1/10).

Tanto la hemorragia mayor como la menor, fueron significativamente menos frecuentes con
bivalirudina que con el grupo de comparación tratado con heparina más inhibidor de la glicoproteína
IIb/IIIa. La hemorragia mayor ocurrió con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina (ver
Tabla 5). Otros lugares de hemorragia observados menos frecuentemente, con una hemorragia superior
al 0,1% (poco frecuente), fueron «otro» lugar de inyección, retroperitoneal, gastrointestinal y oídos,
nariz o garganta.

Tabla 5. REPLACE-2: Datos de frecuencia de localización de la hemorragia (bivalirudina
frente a heparina + inhibidor de las glicoproteínas IIb/IIIa).

heparina
Lugar de hemorragia (N = 2.994) glicoproteínas
Lugar de punción de la vaina 0,8 2,5 0,001
Otro lugar de inyección 0,2 0,2 1,000
Retroperitoneal 0,2 0,5 0,062
Gastrointestinal 0,1 0,6 0,003
Oídos, nariz o garganta 0,1 0,3 0,085
Genitourinario 0,2 0,125
Intracraneal 0,1 1,000
Cardiopulmonar 0,1 0,3 0,035
Otro 0,4 0,5 0,556

Experiencia post-comercialización

Las reacciones adversas notificadas durante la extensa experiencia post-comercialización y que no se
han notificado anteriormente, se enumeran en la Tabla 6 según el sistema de clasificación de órganos.

En la experiencia post-comercialización con bivalirudina se han notificado hemorragias graves,
incluyendo hemorragias que pueden producir la muerte.

Tabla 6. Reacciones adversas de bivalirudina post-comercialización.

Sistema de clasificación de órganos Frecuencia desconocida

Trastornos del sistema inmunológico Reacciones anafilácticas, shock anafiláctico incluido
Trastornos vasculares Formación de trombo, incluido trombo con desenlace
Trastornos del sistema nervioso Hemorragia intracraneal

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos se han publicado casos de sobredosis de hasta 10 veces la dosis recomendada.
También se han publicado casos en los que la administración de hasta 7,5 mg/kg de bivalirudina en un
solo bolo. Ninguno de estos casos fue asociado con hemorragia ni con otras reacciones adversas
asociadas.

9
En caso de sobredosis, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con bivalirudina y debe
someterse al paciente a un examen meticuloso para detectar signos de hemorragia.

En caso de hemorragia mayor, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con bivalirudina. No
existe ningún antídoto conocido para la bivalirudina; no obstante, ésta se puede eliminar mediante
hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos de la trombina, código ATC: B01AE06

Angiox contiene bivalirudina, un inhibidor directo y específico de la trombina, que se une tanto a la
zona catalítica como al lugar exterior de fijación de aniones de la trombina que se encuentra en fase
líquida y de la unida al coágulo.

La trombina desempeña una función fundamental en el proceso trombótico, ya que actúa escindiendo
el fibrinógeno en monómeros de fibrina y activando el Factor XIII en Factor XIIIa, lo que permite a la
fibrina desarrollar un entramado de enlaces cruzados covalentes que estabiliza el trombo. La trombina
también activa los Factores V y VIII, fomentando la generación de más trombina y activa las
plaquetas, con lo que se estimula la agregación y liberación de gránulos. La bivalirudina inhibe todos
estos efectos de la trombina.

La unión de la bivalirudina a la trombina y, por lo tanto, su actividad, es reversible puesto que la
trombina escinde lentamente el enlace Arg3-Pro4 de la bivalirudina, lo que tiene como resultado la
recuperación de la función del lugar activo de la trombina. Por consiguiente, la bivalirudina actúa al
principio como un completo inhibidor no competitivo de la trombina, pero cambia con el tiempo y se
convierte en un inhibidor competitivo que permite que las moléculas de trombina en un principio
inhibidas interactúen con otros sustratos de la coagulación y que intervengan en la coagulación, si es
necesario.

Los estudios in vitro han indicado que la bivalirudina inhibe tanto la trombina soluble (libre) como la
unida al coágulo. La bivalirudina permanece activa y no es neutralizada por los productos de la
reacción de liberación de las plaquetas.

Los estudios in vitro también han demostrado que la bivalirudina prolonga el tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPa), el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de protrombina (TP)
del plasma humano normal de forma dependiente de la concentración, y que la bivalirudina no induce
a una respuesta de agregación plaquetaria frente al suero de pacientes con un historial de síndrome de
trombocitopenia/trombosis inducidas por heparina (TIH/STTIH).

En voluntarios sanos y pacientes, la bivalirudina muestra una actividad anticoagulante dependiente de
la dosis y la concentración, tal como demuestra la prolongación del TCA, TTPa, TP, INR (cociente
internacional normalizado) y TT. La administración intravenosa de bivalirudina produce una
anticoagulación mensurable en pocos minutos.

Los efectos farmacodinámicos de bivalirudina pueden valorarse con medidas de anticoagulación como
el TCA. El valor de TCA presenta una correlación positiva con la dosis y la concentración plasmática
de bivalirudina administrada. Los datos de 366 pacientes indican que el TCA no se ve afectado por el
tratamiento concomitante con un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa.

En los ensayos clínicos se ha demostrado que la bivalirudina proporciona una anticoagulación
adecuada durante los procedimientos de intervención coronaria percutánea.

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Ensayo ACUITY

El ensayo clínico ACUITY fue prospectivo, abierto, aleatorizado, de bivalirudina con o sin inhibidor
de las GPIIb/IIIa (Brazos B y C, respectivamente) frente a heparina no fraccionada o enoxaparina con
inhibidor de las GPIIb/IIIa (Brazo A) en 13.819 pacientes con SCA de alto riesgo.

En los brazos B y C del ensayo ACUITY, la dosis recomendada de bivalirudina fue un bolo inicial IV
post-randomización de 0,1mg/kg seguido de una perfusión IV continua de 0,25 mg/kg/h durante la
angiografía o si estaba justificado clínicamente.

Para los pacientes sometidos a ICP, se administró un bolo IV adicional de 0,5mg/kg bivalirudina y la
velocidad de la perfusión IV se aumentó a 1,75 mg/kg/h.

En el Brazo A del ensayo ACUITY, se administró HNF o enoxaparina de acuerdo con las directrices
relevantes para el tratamiento de pacientes con SCA con AI y IAMNST. Los pacientes de los Brazos
A y B también se aleatorizaron para recibir un inhibidor de las GPIIb/IIIa antes del momento de la
aleatorización (anterior a la angiografía) o en el momento de la ICP. Un total de 356 (7,7%) de los
pacientes aleatorizados al Brazo C también recibieron un inhibidor de las GPIIb/IIIa.

Las características del paciente de alto riesgo de la población ACUITY que requirió una angiografía
en 72 horas fueron equilibradas en los tres brazos de tratamiento. Aproximadamente un 77% de los
pacientes sufrió isquemia recurrente, aproximadamente un 70% experimentó cambios dinámicos en
el ECG o biomarcadores cardíacos elevados, aproximadamente 28% padecía diabetes y
aproximadamente un 99% de los pacientes se sometió a una angiografía en 72 horas.

Tras una evaluación angiográfica, los pacientes se sometieron a tratamiento médico (33%), a ICP
(56%) o a CBAC (11%). La terapia adicional antiplaquetaria utilizada en el ensayo incluyó aspirina y
clopidogrel.

Los análisis primarios y los resultados del ensayo ACUITY al cabo de 30 días y del seguimiento a un
1 año para toda la población (ITT) y para los pacientes que recibieron aspirina y clopidogrel según el
protocolo (pre-angiografía o pre-ICP) se muestran en las Tablas 7 y 8.

Tabla 7. Ensayo clínico ACUITY; Criterios de valoración para el compuesto isquémico,
diferencias de riesgos tras 30-días y 1-año y sus componentes para el global de la
población (ITT)

Población global (ITT)
Brazo A Brazo B
HNF/enoxapa bival +IGP
rina IIb/IIIa Dif. riesgo. Dif. riesgo
+ IGP (N=4.604)
IIb/IIIa %
(N=4.603)%
30 días
Compuesto 7,3 7,7 0,48 7,8 0,55
isquémico (-0,60, 1,55) (-0,53, 1,63)
Muerte 1,3 1,5 0,17 1,6 0,26
IM 4,9 5,0 0,04 5,4 0,45
Revascular, 2,3 2,7 0,39 2,4 0,10
no planeada (-0,24, 1,03) (-0,51, 0,72)
1 año
Compuesto 15,3 15,9 0,65 16,0 0,71
isquémico (-0,83, 2,13) (-0,77, 2,19)
Muerte 3,9 3,8 0,04 3,7 -0,18
IM 6,8 7,0 0,19 7,6 0,83
Revascular. 8,1 8,8 0,78 8,4 0,37
no planeada (-0,36, 1,92) (-0,75, 1,50)

Tabla 8. Ensayo clínico ACUITY; Criterios de valoración al cabo de 30 días y de 1 año de la
isquemia y sus componentes para los pacientes que recibieron aspirina y
clopidogrel según el protocolo.

Pacientes que recibieron aspirina y clopidogrel según protocolo
Brazo A Brazo B
HNF/enoxapa bival + IGP Brazo C
rina IIb/IIIa bival
+ IGP (N=2.924) sola
IIb/IIIa % (N=2.911)
(N=2.842) %
30 días
Compuesto 7,4 7,4 0,03 7,0 -0,35
isquémico (-1,32, 1,38) (-1,68, 0,99)
Muerte 1,4 1,4 -0,00 1,2 -0,14
IM 4,8 4,9 0,04 4,7 -0,08
Revascular. 2,6 2,8 0,23 2,2 -0,41
no planeada (-0,61, 1,08) (-1,20, 0,39)
1 año
Compuesto 16,1 16,8 0,68 15,8 -0,35
isquémico (-1,24, 2,59) (-2,24, 1,54)
Muerte 3,7 3,9 0,20 3,3 -0,36
IM 6,7 7,3 0,60 6,8 0,19
Revascular. 9,4 10,0 0,59 8,9 -0,53
no planeada (-0,94, 2,12) (-2,02, 0,96)
*clopidogrel pre-angiografía o pre-ICP

12
La incidencia de reacciones adversas hemorrágicas tanto en la escala ACUITY como en la escala
TIMI hasta el día 30 se presenta en la Tabla 9 para el global de la población (ITT) y para pacientes que
recibieron aspirina y clopidogrel según el protocolo.

Tabla 9. Ensayo clínico ACUITY; reacciones adversas hemorrágicas hasta el día 30 para
la población global (ITT) y la población de pacientes que recibieron aspirina y
clopidogrel según el protocolo

ITT Pacientes que recibieron aspirina y
Brazo A
HNF/enox
+ IGP
(N=4.603)
Escala 5,7% 5,3% 3,0% 5,9% 5,4% 3,1%
ACUITY,
mayor1
Escala 1,9% 1,7% 0,9% 1,9% 1,9% 0,8%
TIMI,
mayor2
*clopidogrel pre-angiografía o pre-ICP.
1
La hemorragia mayor ACUITY se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes:
hemorragia intracraneal, retroperitoneal, intraocular, hemorragia en el lugar de acceso que requiriese
intervención radiológica o quirúrgica, hematoma en el lugar de inyección 5cm de diámetro,
disminución de la concentración de hemoglobina 4 g/dl sin lugar de hemorragia identificado,
descenso de la hemoglobina 3 g/dl con lugar de hemorragia identificado, re-intervención por
hemorragia, transfusión de cualquier producto sanguíneo.
2
La hemorragia mayor TIMI se definió como hemorragia intracraneal o un descenso en la
concentración de hemoglobina 5g/dL.

La ventaja de bivalirudina frente a HNF/enoxaparina más un inhibidor de las GPIIb/IIIa en
relación a efectos adversos hemorragicos sólo se observó en el brazo de monoterpaia con
bivalirudina.

Los resultados al cabo de 30 días basados en criterios de valoración cuádruples y triples procedentes
de un ensayo de diseño doble ciego aleatorizado, en el que participaron más de 6.000 pacientes
sometidos a intervención coronaria percutánea (REPLACE-2), se muestran en la Tabla 10. La
hemorragia mayor de REPLACE-2 se definió mediante criterios no TIMI.

Tabla 10. Resultados del ensayo REPLACE-2: Criterios de valoración al cabo de 30 días
(poblaciones por intención de tratar y por protocolo)

Intención de tratar Por protocolo
Criterio de valoración bivalirudina
Criterio de valoración 9,2 10,0 9,2 10,0
cuádruple
Criterio de valoración 7,6 7,1 7,8 7,1
triple*
Componentes:
Muerte 0,2 0,4 0,2 0,4
Infarto de miocardio 7,0 6,2 7,1 6,4
Hemorragia mayor**
(basado en criterios no
TIMI, ver sección 4.8)
Revascularización 1,2 1,4 1,2 1,3
Urgente(no planeada)
* Excepto el componente de hemorragia mayor.

Trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y síndrome de trombocitopenia/trombosis inducidas por
heparina (TIH/STTIH): estudios clínicos en un reducido número de pacientes han proporcionado
información limitada sobre el uso de Angiox en pacientes con TIH/STTIH.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la bivalirudina y se ha determinado que son
lineales en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea y en pacientes con SCA.

Absorción: la biodisponibilidad de la bivalirudina para uso intravenoso es completa e inmediata. La
concentración media en estado de equilibrio de la bivalirudina tras una perfusión intravenosa constante
de 2,5 mg/kg/h es de 12,4 µg/ml.

Distribución: la bivalirudina se distribuye rápidamente entre el plasma y el líquido extracelular. El
volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,1 litro/kg. La bivalirudina no se une a
proteínas plasmáticas (distintas de trombina) ni a glóbulos rojos.

Biotransformación: se prevé que la bivalirudina, como péptido, se catabolice a sus aminoácidos, con el
reciclaje subsiguiente del aminoácido en la reserva corporal de aminoácidos. La bivalirudina es
metabolizada por proteasas, incluida la trombina. El metabolito principal derivado de la escisión del
enlace Arg3-Pro4 de la secuencia N-terminal por la trombina no es activo debido a la pérdida de
afinidad por el lugar activo catalítico de trombina. Aproximadamente un 20% de la bivalirudina se
excreta inalterada en la orina.

Eliminación: el perfil concentración­tiempo tras la administración intravenosa se describe
adecuadamente mediante un modelo bicompartimental. La eliminación sigue un proceso de primer
orden con una semivida terminal de 25 ± 12 minutos en pacientes con función renal normal. El
aclaramiento correspondiente es de aproximadamente 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

Insuficiencia hepática: la farmacocinética de la bivalirudina no se ha estudiado en pacientes con
insuficiencia hepática, pero no se prevé que se vea alterada porque la bivalirudina no es metabolizada
por enzimas hepáticas como las isoenzimas del citocromo P-450.

Insuficiencia renal: el aclaramiento sistémico de la bivalirudina disminuye con la velocidad de
filtración glomerular. El aclaramiento de la bivalirudina es similar en pacientes con función renal
normal y en aquellos con insuficiencia renal leve. El aclaramiento se reduce en aproximadamente un
20% en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, y en un 80% en pacientes dependientes de
diálisis (Tabla 11).

Tabla 11. Parámetros farmacocinéticos de la bivalirudina en pacientes con función renal
normal y alterada.

Función renal Aclaramiento Semivida
(velocidad de filtración glomerular) (ml/min/kg) (minutos)
Función renal normal ( 90 ml/min) 3,4 25
Insuficiencia renal leve (60­89 ml/min) 3,4 22
Insuficiencia renal moderada (30­59 ml/min) 2,7 34
Insuficiencia renal grave (10­29 ml/min) 2,8 57
Pacientes dependientes de diálisis (fuera de diálisis) 1,0 3,5 horas

En pacientes con insuficiencia renal, deben controlarse los parámetros de coagulación (como el TCA)
durante el tratamiento con Angiox.

Ancianos: se ha evaluado la farmacocinética en personas de edad avanzada como parte de un estudio
farmacocinético renal. Los ajustes de la dosis para este grupo de edad deben basarse en la función
renal (ver apartado 4.2).

Sexo: la farmacocinética de la bivalirudina no se afecta por el sexo.

Peso: la dosis de bivalirudina se ajusta en función del peso corporal (en mg/kg).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no-clínicos no revelaron riesgos especiales en humanos en base a los estudios
convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o toxicidad en
la reproducción.

La toxicidad en animales tras exposición repetida o continua (de 1 día a 4 semanas con niveles de
exposición de hasta 10 veces la concentración plasmática en estado de equilibrio clínico) se limitó a
efectos farmacológicos exagerados. La comparación de los estudios de dosis única y repetida reveló
que la toxicidad estaba principalmente relacionada con la duración de la exposición. Todas las
reacciones adversas, primarias y secundarias, derivadas de una actividad farmacológica excesiva
fueron reversibles. Tras una breve exposición comparable a la del uso clínico, e incluso a dosis muy
superiores, no se observaron reacciones adversas producidas por estrés fisiológico prolongado en
respuesta a un estado no homeostático de coagulación.

La bivalirudina está destinada a la administración a corto plazo y, por lo tanto, no hay datos
disponibles sobre su potencial carcinogénico a largo plazo. Sin embargo, la bivalirudina no fue
mutagénica ni clastogénica en los ensayos estándar de dichos efectos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Lista de excipientes

Manitol

15
Solución de hidróxido de sodio al 2% (para el ajuste del pH).

6.2 Incompatibilidades

Los medicamentos siguientes no deben administrarse a través de la misma línea intravenosa que la
bivalirudina, ya que pueden provocar la formación de turbidez, la formación de micropartículas o la
precipitación: alteplasa, hidrocloruro de amiodarona, amfotericina B, hidrocloruro de clorpromazina,
diazepam, edisilato de proclorperazina, reteplasa, estreptoquinasa e hidrocloruro de vancomicina.

6.3 Periodo de validez

4 años.

Solución reconstituida concentrada: se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas
a 2-8 oC.

Solución diluida: se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas a 25 oC.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza
inmediatamente, el tiempo y condiciones de almacenamiento previos al uso son responsabilidad del
usuario y, por norma general, no serán superiores a 24 horas a una temperatura de 2-8 oC, a menos que
la reconstitución y dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Polvo liofilizado: no conservar a temperatura superior a 25 °C.

Solución reconstituida: conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Solución diluida: no conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Angiox se suministra en forma de polvo liofilizado en viales de 10 ml de vidrio (tipo 1), de un solo
uso, cerrados con un tapón de goma butílica y precintados con una cápsula de aluminio.

Angiox está disponible en envases de 2 y 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones de administración

Utilizar procedimientos asépticos para la preparación y administración de Angiox.
Añadir 5 ml de agua estéril para inyección a un vial de Angiox y agitar suavemente hasta que se
disuelva completamente y la solución sea transparente.
Extraer 5 ml del vial y diluir todavía más hasta obtener un volumen total de 50 ml con solución de
glucosa para inyección al 5%, o solución para inyección de 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9%) para
obtener una concentración final de bivalirudina de 5 mg/ml.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Debe inspeccionarse visualmente el contenido en partículas y cualquier posible alteración del color de
la solución reconstituida y de la diluida. No deben utilizarse soluciones que contengan partículas.

Las soluciones reconstituidas y diluidas deben ser entre trasparentes y ligeramente opalescentes, de
incoloras a ligeramente amarillentas.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

The Medicines Company UK Ltd
Suite B, Park House
11 Milton Park
Abingdon
Oxfordshire
OX14 4RS
REINO UNIDO

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

EU/1/04/289/001-002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

---

20.09.2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Hälsa Pharma GmbH, Immermannstraße 9, 33619 Bielefeld, Alemania

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Ficha Técnica o Resumen de
las características del producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede

· OTRAS CONDICIONES

Plan de tratamiento de riesgos

El titular de la autorización de comercialización se compromete a realizar los estudios y las
actividades de farmacovigilancia adicionales detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, según lo
acordado en la versión 4 del Plan de Tratamiento de Riegos (PTR) presentado en le Módulo 1.8.2 de la
Autorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del PTR acordado por el CHMP.

De acuerdo con la Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use del
CHMP, el PTR actualizado deberá presentarse junto con el próximo Informe Periódico de Seguridad
(IPS).

Además, un PTR actualizado debe presentarse;

Cuando se recibe nueva información que puede tener un impacto en la especificación de
–
seguridad actual, el plan de farmacovigilancia o en las actividades de minimización de riesgos.
Dentro de los 60 días de haber alcanzado un hito importante (minimización de la
–
farmacovigilancia o del riesgo).
A petición de la EMEA.
–

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

20
A. ETIQUETADO

21
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Estuche exterior (caja de 2 viales).

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.
Bivalirudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial contiene 250 mg de bivalirudina.
Después de la reconstitución, 1 ml contiene 50 mg de bivalirudina.
Después de la dilución, 1 ml contiene 5 mg de bivalirudina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

---

Manitol, hidróxido sódico al 2%.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

---

Polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.
2 viales.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

---

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

---

Polvo liofilizado: no conservar a temperatura superior a 25 °C.

Solución reconstituida: conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Solución diluida: no conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

Debe desecharse cualquier solución no utilizada.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

The Medicines Company UK Ltd
Suite B
Park House
11 Milton Park
Abingdon
Oxfordshire
OX14 4RS
REINO UNIDO

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/289/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Justificación para no incluir el Braille aceptada

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Estuche exterior (caja de 10 viales).

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión
Bivalirudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial contiene 250 mg de bivalirudina.
Después de la reconstitución, 1 ml contiene 50 mg de bivalirudina.
Después de la dilución, 1 ml contiene 5 mg de bivalirudina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

---

Manitol, hidróxido sódico al 2%.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

---

Polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.
10 viales.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

---

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

---

Polvo liofilizado: no conservar a temperatura superior a 25 °C.

Solución reconstituida: conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Solución diluida: no conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

Debe desecharse cualquier solución no utilizada.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

The Medicines Company UK Ltd
Suite B
Park House
11 Milton Park
Abingdon
Oxfordshire
OX14 4RS
REINO UNIDO

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/289/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Justificación para no incluir el Braille aceptada

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

Vial

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión
Vía intravenosa
Bivalirudina

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

---

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

3. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD {MM/AAAA}

4. NÚMERO DE LOTE

---

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

250 mg

6. OTROS

---

B. PROSPECTO

27

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.

– Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo.
– Si tiene alguna duda consulte a su médico.
– Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Angiox y para qué se utiliza.
2. Antes de que le administren Angiox.
3. Cómo se usa Angiox.
4. Posibles efectos adversos.
5 Cómo conservar Angiox.
6. Información adicional.

1. QUÉ ES ANGIOX Y PARA QUÉ SE UTILIZA

---

Angiox es un medicamento antitrombótico. Los antitrombóticos son medicamentos que evitan la
formación de coágulos en la sangre (trombosis).

Angiox se usa para tratar pacientes:

con dolor en el pecho debido a enfermedad del corazón (síndromes coronarios agudos – SCA)
·
que van a ser sometidos a cirugía para tratar la oclusión de los vasos sanguíneos (angioplastia
·
y/o intervención coronaria percutánea – ICP).

2. ANTES DE QUE LE ADMINISTREN ANGIOX

---

No use Angiox:

– si es alérgico (hipersensible) a la bivalirudina o a cualquiera de los demás componentes de
Angiox. (ver apartado 6 para la lista de éstos).
– si experimenta o ha experimentado recientemente hemorragia en el estómago, intestino, vejiga u
otros órganos; por ejemplo, si ha observado sangre en heces u orina (excepto en el caso de
sangrado menstrual).
– si tiene o ha tenido problemas de coagulación de la sangre (recuento plaquetario bajo).
– si padece o ha padecido presión sanguínea alta grave.
– si tiene o ha tenido una infección del tejido del corazón.
– si tiene problemas renales graves o si necesita diálisis.

Consulte con su médico si tiene alguna duda.

Uso de con otros medicamentos

Por favor, informe a su médico:

– si está utilizando o ha utilizado recientemente con otros medicamentos, incluso los adquiridos sin
receta

– si está tomando diluyentes sanguíneos (anticoagulantes, por ejemplo warfarina) o medicamentos
que evitan la formación de coágulos de sangre (antitrombóticos)
– si ha sido tratado previamente con medicamentos parecidos a Angiox (por ejemplo, lepirudina)

ya que estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de efectos adversos, como las hemorragias, si
se administran al mismo tiempo que Angiox.

Embarazo y lactancia

Debe informar a su médico si:

– está embarazada o piensa que puede estarlo
– planea quedarse embarazada
– se encuentra en periodo de lactancia

Angiox no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea realmente necesario. El médico
considerará si el tratamiento es el adecuado o no para usted.

Si está en periodo de lactancia, el médico decidirá si el uso de Angiox es adecuado en su caso.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir y usar máquinas, pero se
sabe que los efectos de este medicamento son a corto plazo. Angiox solo se administra cuando el
paciente está hospitalizado. Por lo tanto, es improbable que afecte su capacidad de conducir o usar
máquinas.

3. CÓMO USAR ANGIOX

---

Su tratamiento con Angiox será supervisado por un médico. El médico decidirá cuánto Angiox se le
administrará y preparará el medicamento.

Angiox es sólo para inyección, seguido de una perfusión (solución a goteo), en una vena (nunca en un
músculo). Se administra y supervisa por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con
enfermedades del corazón.

– Durante el tratamiento, el médico comprobará que no haya signos de hemorragia. En caso de
hemorragia, el tratamiento con Angiox debe interrumpirse.
– Antes de iniciar la inyección o la perfusión, el médico le informará de los signos de reacción de
alergia. Esta reacción ocurre en raras ocasiones (ocurriendo en menos de 1 de cada 1.000
pacientes tratados).
– Se le controlará con extremo cuidado si está sometido a un tratamiento con radiación en las
venas que proporciona sangre al corazón (tratamiento denominado «braquiterapia con radiación
beta o gamma»).
– La dosis que se le administre depende de su peso y del tipo de tratamiento que va a recibir.

Dosis

Para pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) la dosis inicial recomendada es:

0,1mg/kg de peso corporal mediante inyección, seguida de una perfusión (solución de goteo) de
·
0,25mg/kg de peso corporal/hora. (0,1 mg/kg de peso corporal equivale a una décima parte de
un milígramo de medicamento por cada kilogramo que usted pesa; 0,25 mg/kg de peso
corporal/hora equivale a un cuarto de un milígramo por cada kilogramo que usted pesa, por
hora).

Si, después de esto, necesita una intervención coronaria percutánea (ICP), la dosis se incrementará a:

0,5mg/kg de peso corporal mediante inyección, seguida de una perfusión de 1,75mg/kg peso
·
corporal/hora.

Cuando este tratamiento finalice, la perfusión puede volver a 0,25 mg/kg de peso corporal/hora.
·

Para pacientes que empiezan con una intervención coronaria percutánea (ICP) la dosis
recomendada es:

0,75mg/kg de peso corporal mediante inyección, seguida inmediatamente de una perfusión de
·
1,75mg/kg de peso corporal/hora. (La perfusión puede continuar durante un máximo de 4
horas).

Si usted padece problemas renales moderados puede ser necesario reducir la dosis de Angiox. .

El médico decidirá la duración de su tratamiento.

Si usa más medicamento del que debiera

Estas dosis son cuidadosamente revisadas por el médico, por lo que es muy improbable que se
produzca una sobredosis.

Si olvidó usar Angiox

Debido a que el tratamiento con Angiox se administra y supervisa por un médico, es muy improbable
que se olvide una dosis.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

---

Al igual que todos los medicamentos, Angiox puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.
Si se producen efectos adversos, puede que deba solicitar atención médica.

El efecto adverso más habitual e importante del tratamiento con anticoagulantes, incluyendo Angiox,
es la hemorragia. Puede convertirse en grave, y puede, muy raramente, ser mortal (menos de 1 de
cada 10.000 pacientes tratados). Es más probable que se produzca una hemorragia si se utiliza Angiox
en combinación con otros anticoagulantes o antitrombóticos (ver apartado 2 `Uso de con otros medicamentos’).

Si padece alguno de los siguientes efectos adversos, potencialmente graves:

– mientras esté en un hospital: informe a su médico o enfermero inmediatamente

– después de dejar el hospital: vaya inmediatamente a urgencias de su hospital más cercano

· Hemorragia ­ un efecto adverso frecuente (menos de 1 de cada 10 pacientes tratados). Puede
ocasionar complicaciones como anemia (un recuento bajo de glóbulos rojos) o hematoma
(cardenal).
· Reacciones alérgicas, como urticaria (picor molesto), picor en todo su cuerpo, presión en el
pecho. Estas son reacciones poco frecuentes (menos de 1 de cada 100 pacientes tratados).
· Trombosis (coágulos de sangre) que puede resultar en complicaciones graves como un ataque al
corazón. Esta es una reacción adversa poco frecuente (menos de 1 de cada 100 pacientes
tratados).

30
· Dolor, hemorragia y cardenal en el lugar de inyección (después de un tratamiento por ICP).
Estas reacciones adversas son raras (menos de 1 de cada 1.000 pacientes tratados).

Si padece alguno de los siguientes efectos adversos (potencialmente menos graves):

– mientras esté en un hospital: informe a su médico o enfermero inmediatamente

– después de dejar el hospital: vaya inmediatamente a urgencias de su hospital más cercano

– cardenales graves (que puede ser debido a una reducción en el número de plaquetas en su
sangre. Esto puede evitar que su sangre coagule tan bien como debería)
– dolor de cabeza
– cambios en la tensión arterial.
– cambios en la frecuencia de los latidos de su corazón
– náuseas y/o vómitos
– dolor de espalda
– dolor torácico
– dificultades para respirar
– picor

Estas reacciones adversas son poco frecuentes (menos de 1 cada 100 pacientes tratados).

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE ANGIOX

---

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
No utilice Angiox después de la fecha de caducidad que aparece en la caja después de CAD. La fecha
de caducidad es el último día del mes que se indica.

Polvo liofilizado: no conservar a temperatura superior a 25 °C.

Solución reconstituida: conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.
Solución diluida: no conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar.

La solución debe ser de transparente a ligeramente opalescente, y de incolora a ligeramente
amarillenta.
El médico revisará la solución y la desechará si contiene partículas o si está descolorida.

6. INFORMACIÓN ADICIONAL

---

Composición de Angiox

El principio activo es bivalirudina.
Cada vial contiene 250 mg de bivalirudina. Después de la reconstitución, 1 ml contiene 50 mg de
bivalirudina. Después de la dilución, 1 ml contiene 5 mg de bivalirudina.

Los demás componentes son manitol e hidróxido sódico.

Aspecto del producto y contenido del envase

Angiox es un polvo de color blanco a blanco amarillento en un vial de vidrio.
Angiox está disponible en envases que contienen 2 y 10 viales. Puede que no todos los formatos se
comercialicen.

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Titular de la autorización de comercialización

The Medicines Company UK Limited
Suite B
Park House
11 Milton Park
Abingdon
Oxfordshire
OX14 4RS
REINO UNIDO

Fabricante

Hälsa Pharma GmbH
Immermannstraße 9
33619 Bielefeld
Alemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización.

Luxembourg/Luxemburg
België/Belgique/Belgien
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Tél/Tel : + 800 843 633 26
ou/oder +41 61 564 1320
Email/E-Mail : Qchs.mi@quintiles.com

Magyarország

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Te.: + 800 843 633 26
+41 61 564 1320 . :
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Ceská republika
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nebo +41 61 564 1320
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Nederland
Danmark
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Deutschland Norge
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oder +41 61 564 1320 eller +41 61 564 1320
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Österreich
Eesti
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Tel. : + 800 843 633 26
või +41 61 564 1320
E-mail: Qchs.mi@quintiles.com

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The Medicines Company UK Ltd
Ferrer-Galenica A.E.
2
GR-104 37
: +30 210 5281700

España Portugal
Ferrer Farma, S.A. Ferrer Azevedos, S.A.
Gran Vía Carlos III, 94 Edificio Azevedos
E- 08028 Barcelona Estrada Nacional 117-2
Tel.: +34 93 600 37 00 P-2614-503 Amadora

România
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