ARICEPT 10 mg comprimidos, 28 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	DONEPEZILO
Código Nacional:	664060
Código Registro:	61870
Nombre de presentación:	ARICEPT 10 mg comprimidos, 28 comprimidos
Laboratorio:	PFIZER, S.A.
Fecha de autorización:	1998-01-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1998-01-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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ARICEPT® 5mg (Donepezilo clorhidrato)
ARICEPT® 10mg (Donepezilo clorhidrato)

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido de ARICEPT® contiene:

ARICEPT® 5mg ARICEPT® 10mg

Donepezilo (D.C.I.) 5mg (equivalente a 4,56 mg 10 mg (equivalente a 9,12
clorhidrato de donepezilo base) mg de donepezilo base)

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

ARICEPT® está indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de
Alzheimer de leve a moderadamente grave. En el apartado 4.4. se incluyen
advertencias y precauciones especiales de empleo en esta indicación.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos/Ancianos:
El tratamiento se inicia con 5 mg/día (administrados en una sola dosis al día).
ARICEPT® se debe administrar por vía oral, por la noche, inmediatamente antes
de acostarse. La dosis de 5 mg/día se debe mantener durante al menos un mes,
con el fin de permitir evaluar las primeras respuestas clínicas al tratamiento y para
permitir que se alcancen las concentraciones del estado estable de Donepezilo
clorhidrato. Tras la evaluación clínica del tratamiento con 5 mg/día durante un
mes, la dosis de ARICEPT® puede incrementarse hasta 10mg (administrados en
una sola dosis al día). La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. Dosis
mayores de 10 mg/día no han sido estudiadas en los ensayos clínicos.

de los efectos beneficiosos de ARICEPT®. No hay evidencia de un efecto rebote
tras una interrupción brusca del tratamiento.

Insuficiencia renal y hepática:
hepática de intensidad leve a moderada o con insuficiencia renal.

Niños:
No se recomienda el uso de ARICEPT® en niños.

4.3 Contraindicaciones

ARICEPT® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad
conocida a Donepezilo clorhidrato, a derivados de la piperidina, o a cualquiera de
los excipientes utilizados en la formulación. ARICEPT® está contraindicado en el
embarazo.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con
experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El
diagnóstico debe hacerse de acuerdo a las directrices aceptadas (p.ej.: DSM IV,
ICD 10). El tratamiento con Donepezilo solamente debe iniciarse si hay un
cuidador disponible para que controle regularmente la toma del fármaco por el
paciente. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras exista un
beneficio terapéutico para el paciente. Por tanto, el beneficio clínico de
Donepezilo debe ser reevaluado de forma regular. La interrupción del tratamiento
debe ser considerada cuando ya no haya evidencia de un efecto terapéutico. No se
puede predecir la respuesta individual a Donepezilo. No se ha investigado el uso
de ARICEPT® en pacientes con demencia de Alzheimer grave, con otros tipos de
demencia, ni con otros tipos de deterioro de la memoria (p.ej.: deterioro cognitivo
asociado al envejecimiento).

Anestesia: ARICEPT®, como inhibidor de la colinesterasa, es probable que
acentúe la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.

Procesos Cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los
inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la
frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). El potencial para esta acción
puede ser particularmente importante en pacientes con «enfermedad del seno» u
otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular, tales como bloqueo
sinoauricular o auriculoventricular.

Se han notificado casos de síncope y de convulsiones. Al investigar a estos
pacientes debe tenerse en cuenta la posibilidad de bloqueo cardíaco y pausas
sinusales prolongadas.

Procesos Gastrointestinales: Los pacientes con un mayor riesgo de
desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad
ulcerosa, o aquellos que estén recibiendo fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs) de forma concomitante, deben ser controlados en cuanto a
sus síntomas. Sin embargo, los

estudios clínicos con ARICEPT® no demostraron un incremento, con relación al
placebo, en la incidencia de ulceras pépticas o de hemorragias gastrointestinales.

Aparato Genitourinario: Aunque no se ha observado en los ensayos
clínicos con ARICEPT®, los colinomiméticos pueden causar la obstrucción del
flujo de salida de la vejiga.

Procesos Neurológicos: Convulsiones: se cree que los colinomiméticos
tienen cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las
convulsiones pueden ser también una manifestación de la Enfermedad de
Alzheimer.

Los colinomiméticos pueden tener la capacidad de exacerbar o inducir
síntomas extrapiramidales.

Procesos Pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, los
inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con
antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.

Debe evitarse la administración de ARICEPT® concomitantemente con
otros inhibidores de la acetilcolilnesterasa, agonistas o antagonistas del sistema
colinérgico.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Donepezilo clorhidrato y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el
metabolismo de teofilina, warfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina,
risperidona, carbidopa/levodopa, sertralina o ketoconazol en humanos. La
administración concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona,
carbidopa/levodopa o sertralina no afecta al metabolismo de Donepezilo
clorhidrato. Estudios in vitro han demostrado que las isoenzimas 3A4 del
citocromo P450 y en menor proporción la 2D6 están involucradas en el
metabolismo de Donepezilo. Los estudios de interacción del fármaco llevados a
cabo in vitro demuestran que ketoconazol y quinidina, inhibidores de la CYP3A4
y de la 2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo de Donepezilo. Por lo tanto,
estos y otros inhibidores de la CYP3A4, como itraconazol y eritromicina, y los
inhibidores de la CYP2D6, como fluoxetina podrían inhibir el metabolismo de
Donepezilo. En un estudio en voluntarios sanos, ketoconazol incrementó las
concentraciones medias de Donepezilo en un 30% aproximadamente. Los
inductores de enzimas, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y alcohol
pueden reducir los niveles de Donepezilo. Puesto que la magnitud de un efecto de
inhibición o inducción es desconocida, las asociaciones de dichos fármacos deben
ser utilizadas con precaución. Donepezilo clorhidrato potencialmente puede
interferir con fármacos que presenten actividad anticolinérgica. También tiene el
potencial de actividad sinérgica con tratamientos concomitantes tales como
succinilcolina, otros fármacos bloqueantes neuromusculares o agonistas
colinérgicos o fármacos beta bloqueantes que tienen efectos sobre la conducción
cardiaca.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:

Estudios teratológicos llevados a cabo en ratas preñadas tratadas con dosis
de hasta aproximadamente 80 veces la dosis humana y en conejas preñadas
tratadas con dosis de hasta aproximadamente 50 veces la dosis humana no
demostraron ninguna evidencia de potencial teratogénico. Sin embargo, en un
estudio en ratas preñadas a las que se les administró aproximadamente 50 veces la
dosis en humanos desde el día 17 de la gestación hasta el día 20 postparto, hubo
un ligero incremento de los nacidos muertos y un leve descenso de la
supervivencia de las crías en el día 4 postparto. No se observó ningún efecto en la
siguiente dosis más baja ensayada de aproximadamente 15 veces la dosis en
humanos. ARICEPT® no debe usarse en el embarazo.

Lactancia:
No se sabe si Donepezilo clorhidrato se elimina en la leche materna
humana y no se han hecho estudios en mujeres en período de lactancia. Por tanto,
las mujeres que estén tomando Donepezilo no deben proporcionar lactancia
natural.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La Demencia de Alzheimer puede causar deterioro de la capacidad del
paciente para conducir o para utilizar maquinaria. Además, Donepezilo puede
inducir fatiga, mareos y calambres musculares, principalmente al inicio o al
incrementar la dosis. La capacidad de los pacientes con Alzheimer tratados con
Donepezilo para conducir u operar con maquinaria compleja debe ser evaluada de
forma rutinaria por el médico que les esté tratando.

4.8 Reacciones Adversas

Los acontecimientos adversos más frecuentes (incidencia > 5% y dos veces
la frecuencia de placebo) fueron diarrea, calambres musculares, fatiga, nauseas,
vómitos e insomnio.

Otros acontecimientos adversos frecuentes (incidencia > 5% y > placebo)
fueron dolor de cabeza, dolor, accidentes, resfriado común, trastorno abdominal y
mareos.

Se han notificado casos de síncope, bradicardia, así como casos poco
frecuentes de bloqueo sinoauricular, aurículoventricular y convulsiones.

Raramente, se han comunicado casos de disfunción hepática, incluyendo
hepatitis. En casos de disfunción hepática no explicada, se debe considerar la
suspensión del tratamiento con ARICEPT®.

Se han comunicado anomalías psiquiátricas, incluyendo alucinaciones,
agitación y conducta agresiva, que desaparecieron con la reducción de la dosis o
la interrupción del tratamiento. Asimismo, se han comunicado varios casos de
anorexia, úlceras gástrica y duodenal, así como hemorragia gastrointestinal.
Raramente se han comunicado síntomas extrapiramidales.

Se han observado pequeños incrementos en las concentraciones séricas de
la creatininquinasa muscular.

4.9 Sobredosis

La mediana estimada de la dosis letal de Donepezilo clorhidrato, tras la
administración de una dosis única oral a ratones y a ratas es de 45 y de 32 mg/kg,
respectivamente, es decir, aproximadamente 225 y 160 veces la dosis máxima
recomendada en humanos de 10mg/día. Se observaron en animales signos de
estimulación colinérgica relacionada con las dosis, que incluyeron reducción de
los movimientos espontáneos, posición en decúbito prono, marcha tambaleante,
lagrimeo, convulsiones clónicas, insuficiencia respiratoria, salivación, miosis,
fasciculación e hipotermia en la superficie corporal.

La sobredosificación con inhibidores de la colinesterasa puede dar lugar a
crisis colinérgicas, caracterizadas por náuseas violentas, vómitos, salivación,
sudores, bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria, colapso y
convulsiones. Es posible que se observe un incremento de la debilidad muscular,
que podría conducir a la muerte si los músculos respiratorios están involucrados.

Como en cualquier caso de sobredosificación, se deben utilizar medidas
generales de apoyo. Los anticolinérgicos terciarios tales como la atropina pueden
ser utilizados como antídotos en la sobredosificación con ARICEPT®. Se
recomienda administrar una inyección intravenosa de sulfato de atropina de forma
titulada: una dosis inicial de 1.0 a 2.0 mg i.v., con dosis posteriores basadas en la
respuesta clínica. Se han comunicado respuestas atípicas en la tensión arterial y en
la frecuencia cardiaca con otros colinomiméticos cuando son coadministrados con
anticolinérgicos cuaternarios como el glucopirrolato. No se sabe si Donepezilo
clorhidrato y/o sus metabolitos pueden ser eliminados por diálisis (hemodiálisis,
diálisis peritoneal, o hemofiltración).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Donepezilo clorhidrato es un inhibidor específico y reversible de la
acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. Donepezilo
clorhidrato es in vitro un inhibidor más de 1000 veces más potente de esta enzima
que de la butirilcolinesterasa, una enzima que se encuentra principalmente fuera del
Sistema Nervioso Central.

En pacientes con Demencia de Alzheimer que participaron en los ensayos
clínicos, la administración de dosis únicas diarias de 5mg y 10mg de ARICEPT®
produjo una inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa en el estado estable
(medida en la membrana de eritrocitos) del 63.6% y del 77.3% respectivamente,
cuando se les practicaron medidas post-administración. Se ha demostrado que la
inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) en los eritrocitos por Donepezilo
clorhidrato está relacionado con los cambios en la ADAS-cog, una escala sensible
que examina aspectos selectivos de la cognición. El potencial de Donepezilo
clorhidrato para alterar el curso de la neuropatía subyacente no ha sido estudiado. Por
tanto no se puede considerar que ARICEPT® tenga ningún efecto sobre el progreso
de la enfermedad.

La eficacia del tratamiento con Aricept ha sido investigada en cuatro ensayos
controlados con placebo, 2 ensayos de 6 meses de duración y 2 ensayos de un año de
duración.

En los ensayos clínicos, se realizó un análisis a la conclusión de seis meses de
tratamiento con Donepezilo utilizando una combinación de tres criterios de eficacia:
la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer
(ADAS-cog) (una medida de la función cognitiva), la impresión clínica global de
cambio evaluada por un médico con la opinión del cuidador (CIBIC-plus) (una
medida de la función global) y la subescala de actividades de la vida diaria de la
escala de puntuación clínica de la demencia (CDR-ADL) (una medida de la
capacidad en las relaciones sociales, en el hogar, en los hobbies y en el aseo
personal).

Se consideró que respondieron al tratamiento los pacientes que cumplieron los
criterios expuestos a continuación:

Respuesta = Mejoría en la ADAS-cog de al menos 4 puntos

% Respuesta

**p<0,05 *** p<0,01

ARICEPT® produjo un incremento dosis dependiente estadísticamente
significativo en el porcentaje de pacientes que se les consideró que respondieron
al tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente de 3 a 4
horas tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo la
curva se incrementan proporcionalmente con las dosis. La semivida de
eliminación es aproximadamente de 70 horas, por lo tanto, la administración de
dosis únicas diarias múltiples da lugar a una aproximación gradual al estado
estable. La aproximación al estado estable se alcanza en el intervalo de las 3
semanas posteriores al inicio del tratamiento. Una vez en el estado estable, las
concentraciones plasmáticas de Donepezilo clorhidrato y la actividad
farmacodinámica relacionada muestran poca variabilidad a lo largo del curso del
día.
El alimento no afectó la absorción de Donepezilo clorhidrato.

Distribución
Aproximadamente el 95% de Donepezilo clorhidrato está unido a las
proteínas plasmáticas humanas. No se conoce la unión a las proteínas plasmáticas
del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. La distribución de Donepezilo
clorhidrato en diferentes tejidos corporales no ha sido estudiada definitivamente.
Sin embargo, en un estudio de equilibrio de masas llevado a cabo en varones
voluntarios sanos, a las 240 horas de la administración de una dosis única de 5mg
de Donepezilo clorhidrato14C-radiomarcado, aproximadamente el 28% de la dosis
permanecía sin recuperar. Esto indica que Donepezilo clorhidrato y/o sus
metabolitos pueden persistir en el organismo durante mas de 10 días.

Metabolismo/Excreción
Donepezilo clorhidrato se excreta en la orina inalterado y se metaboliza por
el sistema citocromo P450 hasta múltiples metabolitos, no todos ellos
identificados. Tras la administración de una dosis única de 5mg de Donepezilo
clorhidrato14C-radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada como
porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como
Donepezilo clorhidrato inalterado (30%), como 6-O-desmetil donepezilo (11% –
único metabolito que muestra una actividad similar a la de Donepezilo
clorhidrato), como Donepezil-cis-N-oxido (9%), como 5-O-desmetil donepezilo
(7%) y como el conjugado glucurónido del 5-O-desmetil donepezilo (3%).
Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperada
en la orina (17% como Donepezilo inalterado) y un 14.5% fue recuperada en las
heces, indicando que la biotransformación y la eliminación urinaria son las vías
principales de eliminación. No hay evidencia que sugiera una recirculación
enterohepática de Donepezilo clorhidrato y/o de cualquiera de sus otros
metabolitos.

Las concentraciones plasmáticas de Donepezilo descienden con una
semivida de eliminación de aproximadamente 70 horas.

El sexo, la raza y el hábito de fumar no tienen una influencia clínicamente
significativa sobre las concentraciones de Donepezilo clorhidrato. La
farmacocinética de Donepezilo no ha sido estudiada formalmente en voluntarios
ancianos sanos o en pacientes con Alzheimer. Sin embargo los niveles
plasmáticos medios de los pacientes concuerdan estrechamente con los de los
voluntarios sanos jóvenes.

5.3 Datos Preclínicos sobre Seguridad

Numerosos ensayos en animales de experimentación han demostrado que
este compuesto causa otros efectos aparte de los efectos farmacológicos previstos,
consistentes con su acción colinomimética (ver apartado 4.9). Donepezilo no es
mutagénico en ensayos de mutación de células de mamíferos o bacterianas. Se
observaron algunos efectos clastogénicos in vitro a concentraciones claramente
tóxicas para las células y a más de 3000 veces las concentraciones plasmáticas en
el estado estable. No se observaron efectos clastogénicos u otros efectos
genotóxicos en el modelo de micronúcleo de ratón in vivo. En estudios de
carcinogénesis a largo plazo realizados tanto en ratas como en ratones no hay
evidencia alguna de potencial oncogénico.
Donepezilo clorhidrato no tuvo efectos sobre la fertilidad de las ratas, y no
fue teratogénico en ratas ni en conejos, sin embargo produjo un ligero incremento
de los nacidos muertos y un leve descenso de la supervivencia de las crías el día 4
post parto cuando se administró a ratas preñadas a dosis 50 veces superiores a la
dosis en humanos (ver apartado 4.6).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Los ingredientes inactivos son: lactosa monohidrato, almidón de maíz,
celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa y estearato de magnesio. El
recubrimiento contiene talco, polietilenglicol, hipromelosa y dióxido de titanio.
Además, el comprimido de 10 mg contiene óxido de hierro amarillo (sintético)
como colorante.

6.2 Incompatibilidades

Ninguna

6.3 Período de validez

36 meses

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Comprimidos 5mg:
28 comprimidos en 2 tiras de Blister unidosis (PVC/foil) de 14 comprimidos
E.C.: 50 comprimidos en tiras de Blisters unidosis (PVC/foil)

Comprimidos 10mg:
28 comprimidos en 2 tiras de Blister unidosis (PVC/foil) de 14 comprimidos
E.C.: 50 comprimidos en tiras de Blisters unidosis (PVC/foil)

6.6 Instrucciones para uso/manipulación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Pfizer S.A.
Av. Europa 20B
Parque Empresarial La Moraleja
28108 Alcobendas (Madrid)

MINISTERIO

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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61.869
61.870

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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23 de enero de 1998

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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19 de noviembre de 2001. Versión de Octubre de 2003.