ARUDEL 40 mg comprimidos recubiertos con pélicula, 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	SIMVASTATINA
Código Nacional:	825760
Código Registro:	64581
Nombre de presentación:	ARUDEL 40 mg comprimidos recubiertos con pélicula, 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Laboratorio:	LABORATORIOS ALTER, S.A.
Fecha de autorización:	2002-02-22
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2002-02-22

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO (FICHA TÉCNICA):

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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ARUDEL 10 mg comprimidos recubiertos
ARUDEL 20 mg comprimidos recubiertos
ARUDEL 40 mg comprimidos recubiertos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Por comprimido ARUDEL 10 mg ARUDEL 20 mg ARUDEL 40 mg
recubierto: comprimidos recubiertos comprimidos recubiertos comprimidos recubiertos
Simvastatina (D.O.E.) 10 mg 20 mg 40 mg
Excipientes (véase apartado 6.1)

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos ranurados de 10 mg y comprimidos recubiertos de 20 mg y 40 mg.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

CARDIOPATÍA CORONARIA

En pacientes con cardiopatía coronaria documentada e hipercolesterolemia moderada o
grave, a pesar del tratamiento dietético, simvastatina está indicada, junto con la dieta, para:

– Disminuir el riesgo de muerte.

– Reducir el riesgo de muerte por causas coronarias y el riesgo de infarto miocárdico no
fatal

– Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios

– Disminuir el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización miocárdica (in-
jerto de derivación de las arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminal per-
cutánea); y

– Enlentecer la progresión de la aterosclerosis coronaria, con una reducción del desarrollo
de lesiones nuevas y de oclusiones totales nuevas.

HIPERLIPIDEMIA

ARUDEL está indicado junto con la dieta para la reducción del colesterol total (C-total),
colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteina B (apo-B) y
triglicéridos (TG) elevados, y aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-
HDL) en pacientes con hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar
heterocigótica o hiperlipidemia combinada (mixta), cuando la respuesta a la dieta y otras

medidas no farmacológicas sea inadecuada. simvastatina, en consecuencia, desciende los
índices C-LDL/C-HDL y C-total/C-HDL.

ARUDEL también está indicado como coadyuvante a la dieta y otras medidas no dietéticas
para reducir el C-total, C-LDL y apo-B, elevados, en pacientes con hipercolesterolemia
familiar homocigótica cuando la respuesta a esas medidas sea inadecuada.

4.2. Posología y forma de administración

El paciente debe ingerir una dieta hipocolesterolemiante estándar antes de recibir ARUDEL y
debe seguirla durante el tratamiento con este fármaco.

CARDIOPATÍA CORONARIA

Los pacientes con cardiopatía coronaria deben recibir tratamiento con una dosis inicial de 20
mg/día, administrada en una dosis única vespertina. Si es necesario ajustar la dosis, debe
hacerse a intervalos no inferiores a 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día administrados
en dosis única diaria vespertina.

Si el C-LDL disminuye por debajo de 75 mg/dl (1,94 mmol/l) o el C-total cae por debajo de
140 mg/dl (3,6 mmol/l), se debe considerar la reducción de la dosis de ARUDEL .

HIPERLIPIDEMIA

La dosis inicial habitual es de 10 mg/día, administrados en dosis única por la noche. Los pa-
cientes con hipercolesterolemia leve a moderada pueden ser tratados con una dosis inicial de
5 mg de ARUDEL. Si es necesario ajustar la posología, debe hacerse tal y como se indicó
anteriormente (véase 4.2. Posología y forma de administración, Cardiopatía coronaria).

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HOMOCIGÓTICA

Basándose en los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis recomendada para los
pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 40 mg diarios por la noche u
80 mg diarios fraccionados en dos dosis de 20 mg cada una y una dosis de 40 mg por la no-
che. En estos pacientes, ARUDEL debe ser utilizada como coadyuvante de otros tratamientos
hipolipemiantes (p. ej. aféresis de LDL) o si no se dispone de tales tratamientos.

TRATAMIENTO CONCOMITANTE

ARUDEL es eficaz administrado sola o en combinación con resinas secuestradoras de ácidos
biliares.

En los pacientes tratados simultáneamente con ciclosporina, fibratos o niacina, la posología
máxima recomendada de ARUDEL es de 10 mg/día. (Véase 4.4. Advertencias y
precauciones especiales de empleo, Efectos musculares y 4.5. Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

POSOLOGÍA EN LA INSUFICIENCIA RENAL

No debe ser necesario modificar la posología de ARUDEL en pacientes con insuficiencia re-
nal moderada, debido a que no se produce una excreción renal importante de este fármaco.

MINISTERIO
En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), debe considerarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día y, si se consideran necesarias, deben administrarse con precaución (véase 5.2. Propiedades far- macocinéticas).

4.3. Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente de este preparado.

– Patología hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas sé-
ricas.

– Terapia concomitante con el bloqueante de los canales del calcio del grupo tetralol mibefradil
(véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.5. Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

– Embarazo y lactancia (véase también 4.6. Embarazo y lactancia).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

EFECTOS MUSCULARES

ARUDEL y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa causan ocasionalmente miopatía,
que se manifiesta en forma de dolor o debilidad muscular asociados con elevaciones notables
de la creatinina cinasa (CK) (>10 veces el límite superior normal). En casos esporádicos se
ha informado de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a
mioglobinuria. En el Scandinavian simvastatin Survival Study (4S), se produjo un caso de
miopatía entre 1399 pacientes que recibieron 20 mg al día de ARUDEL y ningún caso en 822
pacientes que tomaron 40 mg al día durante una mediana de duración de 5,4 años. En dos
estudios clínicos controlados de seis meses de duración, hubo un caso de miopatía entre 436
pacientes que tomaban 40 mg, y cinco casos entre 669 pacientes que recibían 80 mg. El
riesgo de miopatía aumenta a causa del tratamiento concomitante con determinados
fármacos, de los que algunos se excluyeron al diseñar estos estudios.

Miopatía causada por interacciones farmacológicas

La incidencia y la gravedad de la miopatía aumentan a causa de la administración conjunta
de inhibidores de la HMG-CoA reductasa con fármacos que pueden causar miopatía cuando
se administran solos, como gemfibrozilo y otros fibratos, así como dosis hipolipemiantes (1
g/día) de niacina (ácido nicotínico).

Además, parece que los niveles elevados de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa
en plasma aumentan el riesgo de miopatía. ARUDEL y otros inhibidores de la HMG-CoA
reductasa son metabolizados por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4).
Determinados fármacos que producen un efecto inhibidor significativo con dosis terapéuticas
sobre esta vía metabólica pueden elevar substancialmente los niveles plasmáticos de los
inhibidores de la HMG-CoA reductasa, y aumentar en consecuencia el riesgo de miopatía.
Tales fármacos son ciclosporina, el bloqueante de los canales del calcio del grupo tetralol
mibefradil, los azoles antifúngicos itraconazol y ketoconazol, los antibióticos macrólidos
eritromicina y claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y el antidepresivo
nefazodona.

MINISTERIO
Reducción del riesgo de miopatía

1. Medidas generales

Debe advertirse a los pacientes que inicien un tratamiento con ARUDEL del riesgo de
miopatía, e indicarles que informen de la aparición rápida e inexplicable de dolor, hiper-
sensibilidad o debilidad musculares. Un nivel de CK superior a 10 veces el límite superior
normal en un paciente con síntomas musculares inexplicables indica miopatía. Debe
interrumpirse la terapia con ARUDEL si se diagnostica o sospecha miopatía. En la
mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de la CK desaparecieron al
retirar inmediatamente el tratamiento a los pacientes.

De los pacientes con rabdomiólisis, muchos tenían historiales médicos complicados. Al-
gunos presentaban insuficiencia renal preexistente, por lo general a consecuencia de una
diabetes de larga duración. En tales pacientes, se impone la precaución al elevar la dosis.
De igual modo, puesto que no existen consecuencias adversas conocidas de la interrup-
ción breve del tratamiento, debe interrumpirse la administración de ARUDEL unos días
antes de cirugía mayor programada y cuando se produzca cualquier situación médica o
quirúrgica aguda importante.

2. Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones farmacológicas
(véase anteriormente)

Los médicos que consideren el tratamiento combinado con ARUDEL y cualquiera de los
fármacos causantes de interacción deben sopesar los beneficios y riesgos potenciales, y
vigilar cuidadosamente a los pacientes en busca de cualquier signo y síntoma de dolor,
hipersensibilidad o debilidad musculares, sobre todo durante los meses iniciales del tra-
tamiento y durante cualquier período de elevación de la posología de cualquiera de los
fármacos. En tales situaciones puede considerarse la realización de determinaciones pe-
riódicas de la CK, aunque no existe certeza de que tal vigilancia evite la miopatía.

Debe evitarse el uso combinado de simvastatina con fibratos o niacina, a menos que sea
probable que el efecto beneficioso de la alteración aún mayor de las concentraciones de
lípidos compense el mayor riesgo que supone esta combinación de fármacos. Se han
utilizado combinaciones de fibratos o niacina con dosis bajas de simvastatina sin que
apareciera miopatía en estudios clínicos a corto plazo de tamaño reducido sometidos a
vigilancia cuidadosa. La adición de estos fármacos a inhibidores de la HMG-CoA
reductasa proporciona típicamente una escasa reducción adicional del C-LDL, si bien
cabe obtener reducciones aún mayores de los triglicéridos y aumentos añadidos del C-
HDL. Si debe utilizarse uno de estos fármacos con simvastatina, la experiencia clínica
indica que el riesgo de miopatía es menor con niacina que con los fibratos.

En los pacientes que reciben ciclosporina, fibratos o niacina concomitantes, la dosis de
simvastatina no debe superar por lo general 10 mg/día (véase 4.2. Posología y forma de
administración, Tratamiento concomitante), ya que el riesgo de miopatía aumenta
notablemente con las dosis superiores. No se recomienda la utilización simultánea de
simvastatina con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la
proteasa del VIH o nefazodona. Si no se dispone de una alternativa a un ciclo corto de
tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina o claritromicina, se puede
considerar la suspensión breve del tratamiento con simvastatina, dado que no se conocen
consecuencias adversas a largo plazo de la interrupción breve del tratamiento
hipocolesterolemiante. El uso de mibefradil conjuntamente con simvastatina está
contraindicado. Debe evitarse el uso concomitante con con otros medicamentos calificados
como dotados de un efecto inhibidor sobre el CYP3A4 con dosis terapéuticas, a menos
que los beneficios de la terapia combinada superen el aumento del riesgo.

EFECTOS HEPÁTICOS

En los estudios clínicos efectuados se han producido aumentos persistentes (a más de tres
veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas en algunos pacientes adultos
tratados con simvastatina. Cuando se interrumpía de modo temporal o definitivo la
administración del fármaco a esos pacientes, los niveles de transaminasas solían descender
lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento. Los aumentos no se asociaron
con ictericia ni con otros signos o síntomas clínicos. No hubo indicios de hipersensibilidad.
Algunos de estos pacientes presentaron resultados anómalos en las pruebas de función
hepática (TFH) antes del tratamiento con simvastatina y/o consumían cantidades notables de
alcohol.

En el 4S (véase 5.1. Propiedades farmacodinámicas), el número de pacientes con más de una
elevación de transaminasas superior a 3 veces el límite superior normal, durante el transcurso
del estudio, no fue significativamente diferente entre los grupos de simvastatina y placebo
[14 (0,7%) vs. 12 (0,6%)]. La frecuencia de elevaciones únicas de SGPT a 3 veces el límite
superior normal fue significativamente mayor en el grupo de simvastatina durante el primer
año del estudio (20 vs. 8, p=0,023), pero no fue así posteriormente. Como consecuencia de
las transaminasas elevadas, 8 pacientes interrumpieron el tratamiento en el grupo de
simvastatina (n=2.221) y 5 en el grupo placebo (n=2.223). De los 1.986 pacientes tratados
con simvastatina en el 4S con TFH normal basalmente, solo 8 (0,4%) desarrollaron eleva-
ciones consecutivas en el TFH a más de 3 veces el límite superior normal o fueron retirados
debido a elevaciones de las transaminasas durante los 5,4 años (media de seguimiento) del
estudio. Todos los pacientes en este estudio recibieron una dosis inicial de 20 mg de
simvastatina; en el 37% se aumentó a 40 mg.

En dos estudios clínicos controlados en 1.105 pacientes, la incidencia al sexto mes de la
elevación persistente de las transaminasas hepáticas considerada relacionada con el fármaco
fue de 0,7% y 1,8% para las dosis de 40 y 80 mg, respectivamente.

Se recomienda la realización de TFH antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica a
partir de ese momento (por ejemplo, semianualmente), durante el primer año de tratamiento o
hasta un año después del último ajuste de la dosis, en todos los pacientes. Cuando la dosis se
ajusta a 80 mg, se debe realizar a los pacientes una prueba adicional a los 3 meses. Debe
prestarse una atención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de
transaminasas, en quienes deben repetirse las determinaciones en breve plazo, y realizarse
después con más frecuencia. Debe interrumpirse la administración del fármaco cuando los
niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de
forma persistente hasta tres veces el límite superior normal.

Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades
importantes de alcohol o con antecedentes de patología hepática. Las enfermedades hepáticas
activas o las elevaciones inexplicables de las transaminasas constituyen contraindicaciones al
uso de simvastatina.

Como con otros agentes hipolipemiantes, se han comunicado elevaciones moderadas (menos
de tres veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con
simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento con
simvastatina, en general fueron transitorios, no se acompañaron de otros síntomas y no fue
necesaria la interrupción del tratamiento.

MINISTERIO
Evaluaciones oftálmicas

En ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de esperar un aumento en la
prevalencia de opacidades del cristalino con el tiempo como resultado del envejecimiento.
Los datos a largo plazo, actuales, obtenidos en los ensayos clínicos, no indican la existencia
de ningún efecto adverso de simvastatina sobre el cristalino de los seres humanos.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de este fármaco en los niños.

En el momento actual no se recomienda el uso pediátrico de ARUDEL.

Ancianos

En pacientes de más de 65 años que han recibido simvastatina en estudios clínicos
controlados, la eficacia, valorada mediante la reducción del C-total y C-LDL, parece similar
a la observada en el conjunto de la población y no existe un aumento aparente de la
frecuencia de hallazgos adversos clínicos ni analíticos.

Advertencias sobre excipientes

Por contener butilhidroxianisol como excipiente, puede ser irritante de ojos, piel y mucosas.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Gemfibrozilo y otros fibratos, dosis hipolipemiantes (1 g/día) de niacina (ácido nicotínico):

Estos fármacos aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran simultáneamente con
simvastatina, posiblemente debido a que pueden producir miopatía cuando se administran
solos (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares). No
hay pruebas que indiquen que estos agentes afecten a la farmacocinética de simvastatina.

Interacciones de la CYP3A4:

Simvastatina no tiene actividad inhibidora de la CYP3A4; por lo tanto, no es de esperar que
afecte a las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por la CYP3A4
(véase 5.2. Propiedades farmacocinéticas). No obstante, la propia simvastatina es un sustrato
para la CYP3A4. Los inhibidores potentes de la CYP3A4 pueden aumentar el riesgo de
miopatía incrementando las concentraciones plasmáticas de la actividad inhibidora de la
HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con simvastatina. Estos fármacos son
ciclosporina, mibefradil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores
de la proteasa del VIH y nefazodona (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de
empleo, Efectos musculares).

El zumo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden
aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por la CYP3A4. El
efecto del consumo habitual (un vaso de 250 mL al día) es mínimo (aumento del 13% de la
actividad inhibidora plasmática de la HMG-CoA reductasa determinada mediante el área
bajo la curva de concentración frente a tiempo) y carece de relevancia clínica. No obstante,
cantidades muy grandes (más de un litro al día) aumentan significativamente las
concentraciones plasmáticas de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa durante el
tratamiento con simvastatina y deben evitarse (véase 4.4. Advertencias y precauciones
especiales de empleo, Efectos musculares).

Derivados de la cumarina

En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hiper-
colesterolémicos, 20-40 mg/día de simvastatina potenciaron en grado moderado el efecto de
los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cociente
internacional normalizado, aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los
estudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. En pacientes que reciban
anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar
el tratamiento con simvastatina y muy frecuentemente al principio del tratamiento, para
asegurarse de que no ocurren alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez
documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, los tiempos de protrombina
se pueden monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados
con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o se interrumpiera,
debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado
con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman
anticoagulantes.

Propranolol

No se han producido en voluntarios sanos interacciones farmacodinámicas ni
farmacocinéticas clínicamente significativas con la administración concomitante de dosis
únicas de simvastatina y propranolol.

Digoxina

La administración concomitante de simvastatina y digoxina en voluntarios sanos produjo una
ligera elevación (menos de 0,3 ng/mL) de las concentraciones plasmáticas del fármaco
(determinadas mediante radioinmunoensayo de digoxina) en comparación con las halladas
tras la administración concomitante de placebo y digoxina.

Otros tratamientos concomitantes

En los estudios clínicos, simvastatina se utilizó de forma concomitante con inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (ECA), betabloqueantes, bloqueantes de los canales del
calcio (excepto mibefradil), diuréticos e inhibidores de la prostaglandina sintetasa, sin que se
observaran signos de interacciones adversas clínicamente significativas.

4.6. Embarazo y lactancia

La simvastatina está contraindicada durante el embarazo.

La aterosclerosis es un proceso crónico, por lo que la interrupción de los fármacos
hipolipemiantes durante el embarazo debe tener una repercusión escasa sobre el resultado del
tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. Además, el colesterol y otros
productos de la vía biosintética del colesterol son componentes esenciales para el desarrollo
fetal, incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares. Debido a la capacidad de
los inhibidores de la HMG-CoA, como simvastatina, de disminuir la síntesis de colesterol y,
posiblemente, otros productos de la vía biosintética del colesterol, simvastatina está
contraindicada durante el embarazo. Solamente se debe administrar simvastatina a mujeres
en edad fértil, cuando exista una alta improbabilidad de que queden embarazadas. Si la
paciente se queda embarazada mientras está tomando simvastatina, deberá interrumpirse el
tratamiento inmediatamente y la paciente deberá ser advertida del posible riesgo para el feto.

Se han recibido algunas comunicaciones de anomalías congénitas en lactantes cuyas madres
recibieron tratamiento durante el embarazo con inhibidores de HMG-CoA reductasa (véase
4.3. Contraindicaciones). En un análisis de aproximadamente 100 embarazos eventualmente
vigilados de mujeres expuestas a simvastatina u a otro inhibidor estructuralmente relacionado
con la HMG-CoA reductasa, las incidencias de anomalías congénitas, abortos espontáneos y
muertes fetales/alumbramiento de un mortinato, no excedió de lo que se anticiparía en la
población general. Como no se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas y no
existe un beneficio aparente con la terapia de simvastatina durante el embarazo, deberá
interrumpirse el tratamiento tan pronto como se detecte el embarazo.

Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que
muchos fármacos se excretan por la leche, y dada la posibilidad de que se produzcan
reacciones adversas graves, las mujeres tratadas con simvastatina no deben criar al pecho a
sus hijos (véase 4.3. Contraindicaciones).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

ARUDEL, a las dosis terapéuticas recomendadas, no afecta la capacidad de conducir
vehículos o utilizar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

La mayoría de los efectos secundarios han sido leves y transitorios. Menos del 2% de los
pacientes se interrumpieron en los estudios clínicos controlados debido a efectos secundarios
atribuibles a simvastatina.

En los estudios clínicos controlados antes de la comercialización, los efectos secundarios
aparecidos con una frecuencia igual o superior al 1%, que fueron considerados por el
investigador como posible, probable o definitivamente relacionados con el fármaco, fueron:
dolor abdominal, estreñimiento y flatulencia. Otros efectos secundarios que ocurrieron en un
0,5 a 0,9% de los pacientes fueron astenia y cefaleas.

Se ha informado de la aparición de miopatía en casos excepcionales.

En el 4S (véase 5.1. Propiedades farmacodinamicas), efectuado en 4.444 pacientes tratados
con 20-40 mg/día de simvastatina (n=2.221) o placebo (n=2.223), los perfiles de seguridad y
tolerabilidad fueron comparables en los grupos de tratamiento durante la mediana de 5,4 años
del estudio.

En ensayos clínicos no controlados o con el uso una vez comercializado el producto, se han
notificado los siguientes efectos secundarios adicionales: náuseas, diarrea, erupción cutánea,
dispepsia, prurito, alopecia, mareos, calambres musculares, mialgias, pancreatitis,
parestesias, neuropatía periférica, vómitos y anemia. En raras ocasiones han ocurrido casos
de rabdomiólisis y hepatitis/ictericia. Se ha comunicado de forma excepcional un síndrome
de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes características:
angioedema, síndrome lupoide, polimialgia reumática, vasculitis, trombocitopenia,

MINISTERIO
eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis, artralgia, urticaria,
fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Hallazgos de las pruebas de laboratorio

De forma infrecuente, se han comunicado aumentos notables y persistentes de las
transaminasas séricas. Se han comunicado aumentos de la fosfatasa alcalina y -glutamil
transpeptidasa. Las anomalías de las pruebas de función hepática han sido por lo general
leves y transitorias. Se han notificado elevaciones de los niveles séricos de la CK, derivadas
del músculo esquelético (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.9. Sobredosificación

Se han registrado algunos casos de sobredosis; ningún paciente sufrió síntomas específicos, y
todos los afectados se recuperaron sin secuelas. La dosis máxima ingerida fue de 450 mg. En
estos casos, deben adoptarse las medidas generales, y es preciso vigilar la función hepática.
En caso de sobredosis o ingestión accidental consulte al Servicio de Información
Toxicológica. Teléfono 91-562 04 20.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: B0A4.

La simvastatina es un fármaco hipolipemiante derivado sintéticamente de un producto de
fermentación del Aspergillus terreus.

Después de la ingestión oral, simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza a la forma
-hidroxiácido correspondiente. Éste es un metabolito principal y un inhibidor de la 3-
hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza un paso
inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol. Los estudios clínicos muestran que
simvastatina es eficaz para reducir las concentraciones de C-total, C-LDL, TG y colesterol de
las lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL) y aumentar las de C-HDL en formas de
hipercolesterolemia familiar heterocígota y no familiar y en la hiperlipemia mixta cuando el
colesterol elevado es motivo de preocupación y la dieta sola no ha sido suficiente. Se
observan respuestas notables en un plazo de dos semanas y las respuestas terapéuticas
máximas aparecen en 4-6 semanas. La respuesta se mantiene mientras se sigue el
tratamiento. Cuando se suspende la administración de simvastatina, las concentraciones de
colesterol y lípidos vuelven a los valores previos al tratamiento.

En estudios realizados en animales, después de la administración oral, simvastatina tenía una
elevada selectividad para el hígado, en el que alcanzaba concentraciones substancialmente
más elevadas que en otros tejidos no diana. simvastatina es sometida a una amplia extracción
de primer paso en el hígado, el principal lugar de acción, con excreción posterior del fármaco
en la bilis. Se ha comprobado que la exposición sistémica de la forma activa de simvastatina
en el hombre es inferior al 5% de la dosis oral. De ésta, el 95% se une a las proteínas
plasmáticas humanas.

Simvastatina es un inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa, enzima que cataboliza la
conversión de HMG-CoA a mevalonato. No obstante, a dosis terapéuticas, la enzima no se
bloquea por completo, permitiendo la disponibilidad de cantidades de mevalonato necesarias
biológicamente. Debido a que la conversión de HMG-CoA a mevalonato es un paso inicial
de la vía biosintética del colesterol, no es de esperar que el tratamiento con simvastatina
origine una acumulación de esteroles potencialmente tóxicos. Además, la HMG-CoA se
metaboliza rápidamente de nuevo a acetil-CoA, que participa en muchos procesos
biosintéticos del organismo.

Aunque el colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroideas, no se ha demostrado
que simvastatina tenga ningún efecto sobre la esteroidogénesis. No originó aumento de la
litogénesis biliar y, por lo tanto, no es de esperar un aumento de los cálculos biliares.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-
LDL. La LDL se forma a partir de las VLDL y se cataboliza predominantemente a través del
receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto de disminución de LDL de
simvastatina puede implicar la reducción de la concentración de colesterol VLDL y la
inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento
del catabolismo del C-LDL. La apo-B también disminuye sustancialmente durante el
tratamiento con simvastatina. Dado que cada una de las partículas de LDL contiene una
molécula de apo-B y que hay poca apo-B en el resto de las lipoproteínas, esto indica que
simvastatina no sólo origina una pérdida de colesterol a partir de la LDL, sino que también
reduce la concentración de las partículas LDL. Además, simvastatina aumenta el C-HDL y
reduce los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, se reducen los
cocientes entre C-total y C-HDL, y entre C-LDL y C-HDL.

La implicación del colesterol LDL en la aterogénesis ha sido bien documentada en estudios
clínicos y anatomopatológicos, así como en muchos experimentos en animales. Estudios
epidemiológicos han establecido que el C-LDL elevado y el C-HDL descendido son, ambos,
factores de riesgo de cardiopatía coronaria.

En la TABLA I se muestran los resultados de tres estudios diferentes que describen la
respuesta a la dosis de simvastatina en los pacientes con hipercolesterolemia primaria.

TABLA I:
Respuesta a la Dosis en Pacientes con Hipercolesterolemia Primaria
(Cambio porcentual medio respecto al valor basal tras 6 – 24 semanas)
TRATAMIENTO N Triglicéridos*
Estudio comparativo con
dosis más bajas
SIMVASTATINA
5 mg** 109 -19 -26 10 -12
10 mg** 110 -23 -30 12 -15
Estudio Escandinavo de
Supervivencia con
Simvastatina
Placebo 2.223 -1 -1 0 -2
SIMVASTATINA
20 mg**
Estudio comparativo con
dosis más altas
SIMVASTATINA
40 mg** 433 -31 -41 9 -18
80 mg** 664 -36 -47 8 -24
* Mediana del cambio porcentual
** Por la noche

Un tercio de los pacientes obtuvieron una reducción del 53% o más del C-LDL con la dosis
de 80 mg. El porcentaje de reducción del C-LDL fue esencialmente independiente del nivel
basal. En cambio, el porcentaje de reducción de los TG sí guardaba relación con su nivel
basal. De los 664 pacientes tratados aleatoriamente con 80 mg, 475 pacientes con TG en
plasma 2,25 mmol/l (200 mg/dl) tuvieron una reducción media del 21%, mientras que en
189 pacientes con hipertrigliceridemia (>2,25 mmol/l), la reducción media de los TG fue del
36%. En estos estudios, se excluyeron los pacientes con TG >4,0 mmol/l (350 mg/dl).

En un estudio aleatorizado cruzado con tres períodos, se trataron 130 pacientes con
hipertrigliceridemia combinada (C-LDL >130 mg/dl y TG: 300-700 mg/dl) con placebo, 40 y
80 mg/día de simvastatina durante 6 semanas. De forma dependiente de la dosis, los 40 y 80
mg/día de simvastatina disminuyeron el C-LDL medio en un 29% y un 36%,
respectivamente (placebo, 2%) y la mediana de las concentraciones de TG en un 28% y 33%
(placebo: 4%) y aumentaron el C-HDL medio en un 13% y un 16% (placebo: 3%) y la
apolipoproteína A-I en un 8% y un 11% (placebo: 4%).

En un estudio clínico controlado, 12 pacientes de 15-39 años de edad con hipercolesterolemia
familiar homocigótica recibieron 40 mg diarios de simvastatina en una sola dosis o en tres
dosis fraccionadas, u 80 mg al día fraccionados en tres dosis. Las reducciones medias del C-
LDL con las dosis de 40 mg y 80 mg fueron de 14% y 25%, respectivamente. En un paciente
sin función de los receptores de C-LDL, la reducción del C-LDL fue del 41% con la dosis de
80 mg.

En el 4S se valoró el efecto de simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con
cardiopatía coronaria y un nivel basal de C-total de 212-309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). En este
estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con
angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta y las pautas terapéuticas
habituales y además con 20-40 mg/día de simvastatina (n=2.221) o placebo (n=2.223)
durante una mediana de 5,4 años. Durante el estudio, el tratamiento con simvastatina dio
lugar a disminuciones medias del C-total, C-LDL y TG del 25%, 35% y 10%,
respectivamente, y a un aumento medio del C-HDL del 8%. simvastatina redujo el riesgo de
muerte en un 30%, p = 0,0003 (182 fallecimientos en el grupo de simvastatina frente a 256
en el grupo de placebo). El riesgo de muerte por cardiopatía coronaria se redujo en un 42%,
p=0,00001 (111 frente a 189). Simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodios
coronarios importantes (fallecimiento por cardiopatía coronaria más IM no fatal y silente
diagnosticado hospitalariamente) en un 34%, p <0,00001 (431 pacientes frente a 622 pacientes con uno o más episodios). El riesgo de presentar un IM no fatal diagnosticado hospitalariamente disminuyó en un 37%. simvastatina redujo el riesgo de tener que someterse a procedimientos de revascularización miocárdica (injerto de derivación de las arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 37%, p <0,00001 (252 pacientes frente a 383 pacientes). Además, simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal (ictus y ataques isquémicos transitorios) en un 28% (p=0,003, 75 vs. 102 pacientes). No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular. Simvastatina redujo el riesgo de episodios coronarios mayores en grado similar en toda la gama de valores basales de C-total y C-LDL. El riesgo de muerte en pacientes con 60 años de edad disminuyó en un 27% y en pacientes menores de 60 años de edad en un 37% (p <0,01 en ambos grupos de edad). No se pudo valorar de forma adecuada el efecto de simvastatina sobre la mortalidad femenina, debido a que sólo fallecieron 53 mujeres. Sin embargo, simvastatina disminuyó en un 34% (p = 0,012, 60 mujeres frente a 91 mujeres con uno o más episodios) el riesgo de presentar episodios coronarios importantes. En pacientes con diabetes mellitus el riesgo de eventos coronarios mayores se redujo en un 55%, p=0,002 (24 versus 44 pacientes).

En un ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo efectuado en 404 pacientes en el
que se utilizó angiografía coronaria cuantitativa, simvastatina retrasó la progresión de la
aterosclerosis coronaria y redujo el desarrollo de lesiones nuevas y oclusiones totales nuevas,
mientras que las lesiones ateroscleróticas coronarias empeoraron de modo continuo durante
un plazo de cuatro años en los pacientes tratados con las medidas habituales.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al -hidroxiácido
correspondiente, L-654.969, que es un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La
inhibición de la HMG-CoA reductasa es la base para el ensayo en los estudios
farmacocinéticos de los metabolitos -hidroxiácido (inhibidores activos) y, después de la
hidrólisis de la base, de los inhibidores activos y latentes (inhibidores totales). Ambos se
determinan en el plasma después de la administración de simvastatina.

En un estudio de eliminación llevado a cabo con simvastatina marcada con 14C, se
administraron 100 mg (20 Ci) del fármaco en cápsulas (5 x 20 mg) y se obtuvieron
muestras de sangre, orina y heces. El 13% de la radiactividad se recuperó en la orina, y el
60% en las heces. Esta última cifra representa los equivalentes del fármaco absorbido
excretados en la bilis, junto con el fármaco no absorbido. Se recuperó en la orina menos del
0,5% de la dosis como inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En el plasma, los inhibidores
suponen el 14% y el 28% (inhibidores activos y totales) del ABC de la radiactividad total, lo
que indica que la mayoría de las especies químicas presentes eran inactivas o inhibidores
débiles.

Tanto simvastatina como L-654.969 se unen a las proteínas plasmáticas (95%). Los
principales metabolitos de simvastatina presentes en el plasma humano son L-654.969 y
cuatro metabolitos activos adicionales. La biodisponibilidad de L-654.969 para la circulación
sistémica tras la administración de una dosis oral de simvastatina se estimó utilizando una
dosis de referencia de L-654.969 administrada por vía intravenosa; se halló que el valor era
inferior al 5% de la dosis. Por analogía con el modelo del perro, simvastatina se absorbe
adecuadamente y es objeto de una amplia extracción de primer paso en el hígado, el lugar
fundamental de acción, con excreción posterior en la bilis. En consecuencia, la disponibilidad
del fármaco activo en la circulación general es baja.

En estudios de proporcionalidad de dosis, en los que se utilizaron dosis de 5, 10, 20, 60, 90 y
120 mg de simvastatina, no se produjo una desviación sustancial de la linealidad del ABC de
los inhibidores en la circulación general con el aumento de la dosis. En comparación con el
estado de ayuno, el perfil plasmático de los inhibidores no se modificó cuando se administró
simvastatina inmediatamente antes de una comida de prueba.

MINISTERIO
La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró la inexistencia de
acumulación del fármaco después de varias dosis. En todos los estudios farmacocinéticos
anteriores, la concentración plasmática máxima de los inhibidores se produjo de 1,3 a 2,4
horas después de la dosis.

En un estudio efectuado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina <30 mL/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado fueron aproximadamente dos veces superiores a las existentes en voluntarios sanos.

En un estudio con 12 voluntarios sanos, simvastatina, a la dosis máxima de 80 mg, no tuvo
efecto sobre el metabolismo de midazolam y eritromicina, sustratos sonda de CYP3A4. Esto
indica que simvastatina no es un inhibidor de la CYP3A4 y que, por lo tanto, no es de esperar
que afecte a las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por la
CYP3A4.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Simvastatina tiene un amplio margen de seguridad (DL50 por vía oral, aproximadamente 3,8
g/kg en el ratón y aproximadamente 5 g/kg en la rata).

La administración de dosificaciones elevadas de simvastatina y de sus análogos a diversas
especies de animales ha revelado diversos cambios en varios tejidos, como era de esperar, a
causa de las altas dosis empleadas, de la potencia de estos fármacos para inhibir la síntesis de
mevalonato, y del papel esencial de la enzima inhibida para mantener la homeostasis celular.
Los extensos datos obtenidos sobre varios de esos cambios indican que éstos representan una
exageración del efecto bioquímico de los citados fármacos en la porción superior de la curva
dosis/respuesta. Así, se ha comprobado que tanto los cambios morfológicos en el hígado de
la rata como la hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago de la rata y del ratón y la
hepatotoxicidad en el conejo están directamente relacionados con la inhibición de la HMG-
CoA reductasa.

En un estudio se observó necrosis muscular en ratas que recibieron 90 mg/kg de simvastatina
dos veces al día, pero ésta es una dosificación mortal en esos animales.

Toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo

A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no produjo ninguna
malformación fetal ni tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el
desarrollo neonatal.

Otros estudios han demostrado que la inhibición de la HMG-CoA reductasa puede ocasionar
malformaciones fetales, al parecer por disminuir la disponibilidad de ácido mevalónico para
el feto en desarrollo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Relación de excipientes

Butilhidroxianisol (E320)
Ácido ascórbico
Ácido cítrico
Celulosa microcristalina
Almidón de maíz pregelatinizado
Lactosa anhidra
Crospovidona
Estearato de magnesio
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Triacetato de glicerol.

6.2. Incompatibilidades

No se conocen.

6.3. Periodo de validez

Dos años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Conservar en el envase original.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Envases alveolares de PVC-PVDC/Al.

ARUDEL 10 mg comprimidos recubiertos: 28 comprimidos recubiertos.
ARUDEL 10 mg comprimidos recubiertos: 500 comprimidos recubiertos.

ARUDEL 20 mg comprimidos recubiertos: 28 comprimidos recubiertos.
ARUDEL 20 mg comprimidos recubiertos: 500 comprimidos recubiertos.

ARUDEL 40 mg comprimidos recubiertos: 28 comprimidos recubiertos.
ARUDEL 40 mg comprimidos recubiertos: 500comprimidos recubiertos.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Fraccionar el comprimido de 10 mg si se necesita obtener una dosificación inicial de 5 mg.

7. NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

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COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALTER, S.A.
Mateo Inurria, 30
28036 Madrid

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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MINISTERIO
ARUDEL 10 mg comprimidos recubiertos: XXXXX.
ARUDEL 20 mg comprimidos recubiertos: YYYYY.
ARUDEL 40 mg comprimidos recubiertos: ZZZZZ.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O REVALIDACIÓN DE LA

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AUTORIZACIÓN

Febrero de 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Febrero de 2002