ASASANTIN RETARD CAPSULAS, 60 CAPSULAS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	O-ACETOXIBENZOICO
Código Nacional:	875575
Código Registro:	63802
Nombre de presentación:	ASASANTIN RETARD CAPSULAS, 60 CAPSULAS
Laboratorio:	BOEHRINGER INGELHEIM ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorización:	2001-04-05
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2001-04-05

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Asasantin® Retard
200/25 mg cápsulas duras de liberación modificada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene 200 mg de dipiridamol y 25 mg de ácido acetilsalicílico.

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

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Cápsulas duras de liberación modificada.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención secundaria del ictus isquémico y de los accidentes isquémicos transitorios.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos
La dosis recomendada es de una cápsula dos veces al día, por lo general una por la mañana y otra
por la noche.
Las cápsulas deben tragarse enteras, sin masticar, con o sin alimento.

No existen datos sobre la utilización de Asasantin Retard en niños, por lo que no se recomienda su
administración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos, a alguno de los excipientes, a los salicilatos o a los
antiinflamatorios no esteroideos.
Pacientes con úlcera gástrica o duodenal activa o con trastornos hemorrágicos.
Pacientes con antecedentes de hemorragia o perforación gástrica tras el tratamiento con ácido
acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos
Pacientes asmáticos.
Durante el tercer trimestre del embarazo (ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia).
Niños menores de 16 años con procesos febriles, gripe o varicela, ya que en estos casos la ingesta
de ácido acetilsalicílico se ha asociado con la aparición del Síndrome de Reye.
Insuficiencia renal o hepática grave

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a su acción vasodilatadora, el dipiridamol puede producir un secuestro de sangre de áreas
isquémicas cardíacas que pudiera agravar una angina de pecho preexistente o desencadenarla por
primera vez en pacientes con coronarias arterioscleróticas. Debe utilizarse, por tanto, con
precaución en pacientes con arteriopatía coronaria grave, incluyendo angina inestable e infarto de
miocardio reciente, obstrucción del flujo ventricular izquierdo, inestabilidad hemodinámica (p.ej.,
insuficiencia cardíaca descompensada) o estenosis aórtica subvalvular.

El riesgo de hemorragia y perforación gastrointestinal aumenta en pacientes tratados con ácido
acetilsalicílico. Este riesgo es mayor conforme aumenta la dosis, en pacientes ancianos y en
pacientes con historia previa de úlcera gastrointestinal, especialmente si se acompañó de
hemorragia o perforación, por lo que se deberá tener precaución cuando se administre Asasantin
Retard a este grupo de pacientes. Los pacientes deben ser advertidos de que contacten con su
médico e interrumpan el tratamiento si aparecen síntomas/signos de hemorragia gastrointestinal.

También deberá tenerse precaución cuando se administre Asasantin Retard junto con otros
antiiflamatorios no esteroideos, ya que aumenta el riesgo de hemorragias gastrointestinales (ver
apartado 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Los pacientes tratados con dosis orales regulares de Asasantin Retard, no deben recibir
dipiridamol intravenoso adicionalmente.

Asasantin Retard debe utilizarse con precaución en pacientes con hipotensión, ya que puede
producir vasodilatación periférica.

En pacientes con miastenia gravis, puede ser necesario un ajuste del tratamiento tras cambios en
las dosis del dipiridamol (ver apartado 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de
interacción).

Se ha descrito en un reducido número de casos, la incorporación del dipiridamol no conjugado a
los cálculos biliares en un grado variable (hasta un 70% por peso seco del cálculo). Todos los
pacientes eran de edad avanzada, presentaban evidencias de colangiitis ascendente y habían sido
tratados con dipiridamol oral durante años. No existe evidencia de que el dipiridamol fuese el
factor desencadenante de la formación de los cálculos biliares en estos pacientes. Es posible que la
deglucuronización bacteriana del dipiridamol conjugado en la bilis, pudiera ser el mecanismo
responsable de la presencia de dipiridamol en los cálculos (ver apartado 4.8 Reacciones adversas).

Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico antes o después de una extracción dental
o intervención quirúrgica, siendo conveniente suspender su administración una semana antes de
dichas intervenciones.

El tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos se asocia con la aparición de hemorragia,
ulceración y perforación del tramo digestivo alto. Estos episodios pueden aparecer en cualquier
momento a lo largo del tratamiento, sin síntomas previos y en pacientes sin antecedentes de
trastornos gástricos. El riesgo aumenta con la dosis, en pacientes ancianos y en pacientes con
antecedentes de úlcera gástrica, especialmente si se complicó con hemorragia o perforación. Se
debe de advertir de estos riesgos a los pacientes, instruyéndoles de que acudan a su médico en
caso de aparición de melenas, hematemesis, astenia acusada o cualquier otro signo o síntoma
sugerente de hemorragia gástrica. Si aparece cualquiera de estos episodios, el tratamiento debe de
interrumpirse inmediatamente.

Siempre que sea posible deberá evitarse el tratamiento concomitante con medicamentos que
puedan aumentar el riesgo de hemorragias, especialmente digestivas altas, tales como corticoides,
antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos del tipo inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes. En el caso de que se juzgue necesario
el tratamiento concomitante, éste deberá realizarse con precaución, advirtiendo al paciente de
posibles signos y síntomas (melenas, hematemesis, hipotensión, sudoración fría, dolor abdominal,
mareos) así como la necesidad de interrumpir el tratamiento y acudir inmediatamente al médico.
Además, este medicamento deberá administrarse bajo estrecha supervisión médica en caso de:
– hipersensibilidad a otros antiinflamatorios/antirreumáticos
– deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
– urticaria
– rinitis
– hipertensión arterial

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

La adición de dipiridamol a ácido acetilsalicílico, no aumenta la incidencia de episodios
hemorrágicos.

Adenosina: El dipiridamol eleva los niveles plasmáticos y potencia los efectos cardiovasculares de
la adenosina. Debe considerarse la necesidad de ajuste de la dosis de adenosina.

Warfarina: Con la administración simultánea de dipiridamol y warfarina, la frecuencia o gravedad
de hemorragias no es superior a la observada con la administración de warfarina sola.

Hipotensores: El dipiridamol puede aumentar el efecto hipotensor de fármacos que reducen la
presión arterial.

Inhibidores de la colinesterasa: El dipiridamol puede contrarrestar el efecto anticolinesterásico de
los inhibidores de la colinesterasa, agravando potencialmente la miastenia gravis (ver apartado 4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Interacciones debidas al ácido acetilsalicílico:

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS:
· Otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): la administración simultanea de varios
AINEs puede incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a
un efecto sinérgico. No se debe administrar concomitantemente ácido acetilsalicílico con
otros AINEs.

· Corticoides: la administración simultánea de ácido acetilsalicílico con corticoides puede
incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a un efecto
sinérgico, por lo que no se recomienda su administración concomitante (ver Apdo. 4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo).

· Diuréticos: los AINEs pueden ocasionar un fallo renal agudo, especialmente en pacientes
deshidratados. En caso de que se administren de forma simultánea ácido acetilsalicílico y un
diurético, es preciso asegurar una hidratación correcta del paciente y monitorizar la función
renal al iniciar el tratamiento.

· Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: su administración simultánea
aumenta el riesgo de hemorragia en general y digestiva alta en particular, por lo que deben
evitarse en lo posible su uso concomitante.

MINISTERIO
· Anticoagulantes orales: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por
lo que no se recomienda. Si resulta imposible evitar una asociación de este tipo, se requiere
una monitorización cuidadosa del INR (International Normalized Ratio) (ver Apdo. 4.4
Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

· Trombolíticos y antiagregantes plaquetarios: su administración simultánea aumenta el riesgo
de hemorragia, por lo que no se recomienda. (ver Apdo. 4.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo).

· Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y antagonistas de los
receptores de la angiotensina II: los AINEs y antagonistas de la angiotensina II ejercen un
efecto sinérgico en la reducción de la filtración glomerular, que puede ser exacerbado en
caso de alteración de la función renal. La administración de esta combinación a pacientes
ancianos o deshidratados, puede llevar a un fallo renal agudo por acción directa sobre la
filtración glomerular. Se recomienda una monitorización de la función renal al iniciar el
tratamiento así como una hidratación regular del paciente. Además, esta combinación puede
reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de los antagonistas de los
receptores de la angiotensina II, debido a la inhibición de prostaglandinas con efecto
vasodilatador.

· Otros antihipertensivos (-bloqueantes): el tratamiento con AINEs puede disminuir el efecto
antihipertensivo de los -bloqueantes debido a una inhibición de las prostaglandinas con
efecto vasodilatador.

· Insulina y sulfonilureas: la administración concomitante del ácido acetilsalicílico con
insulina y sulfonilureas aumenta el efecto hipoglucemiantes de estas últimas.

· Ciclosporina: los AINEs pueden aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina debido a
efectos mediados por las prostaglandinas renales. Se recomienda una monitorización
cuidadosa de la función renal, especialmente en pacientes ancianos.

· Vancomicina: el ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de otoxicidad de la vancomicina.

Interferón : el ácido acetilsalicílico disminuye la actividad del interferón-.
·

· Alcohol: la administración conjunta de alcohol con ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo
de hemorragia digestiva.

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS:

· Litio: se ha demostrado que los AINEs disminuyen la excreción de litio, aumentando los
niveles de litio en sangre, que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso
concomitante de litio y AINEs. Las concentraciones de litio en sangre deben ser
cuidadosamente monitorizadas durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con
ácido acetilsalicílico, en caso de que esta combinación sea necesaria.

· Metotrexato: los AINEs disminuyen la secreción tubular de metotrexato incrementando las
concentraciones plasmáticas del mismo y por tanto su toxicidad. Por esta razón no se
recomienda el uso concomitante con AINEs en pacientes tratados con altas dosis de
metotrexato.

También deberá tenerse en cuenta el riesgo de interacción entre el metotrexato y los AINEs
en pacientes sometidos a bajas dosis de metotrexato, especialmente aquellos con la función
renal alterada. En casos en que sea necesario el tratamiento combinado debería
monitorizarse el hemograma y la función renal, especialmente los primeros días de
tratamiento.

· Uricosúricos: la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y uricosúricos además de
una disminución del efecto de estos últimos produce una disminución de la excreción del
ácido acetilsalicilico alcanzándose niveles plasmáticos más altos.

· Antiácidos: los antiácidos pueden aumentar la excreción renal de los salicilatos por
alcalinización de la orina.

· Digoxina: los AINEs incrementan los niveles plasmáticos de digoxina que pueden alcanzar
valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de digoxina y AINEs. En caso de que
su administración simultánea sea necesaria, deben de monitorizarse los niveles plasmáticos
de digoxina durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico.

· Barbitúricos: el ácido acetilsalicílico aumenta las concentraciones plasmáticas de los
barbitúricos.

· Zidovudina: el ácido acetilsalicílico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de
zidovudina al inhibir de forma competitiva la glucuronidación o directamente inhibiendo el
metabolismo microsomal hepático. Se debe prestar especial atención a las posibles
interacciones medicamentosas antes de utilizar ácido acetilsalicílico, particularmente en
tratamiento crónico, combinado con zidovudina.

· Ácido valproico: la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y ácido valproico
produce una disminución de la unión a proteínas plasmáticas y una inhibición del
metabolismo de ácido valproico.

· Fenitoína: el ácido acetilsalicílico puede incrementar los niveles plasmáticos de fenitoína.

Interacciones con pruebas de laboratorio:
El ácido acetilsalicílico puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco,
bilirrubina, colesterol, creatina kinasa, creatinina, digoxina, tiroxina libre, lactato
deshidrogenasa (LDH), globulina de unión a la tiroxina, triglicéridos, ácido úrico y ácido
valproico; aumento (interferencia analítica) de glucosa, paracetamol y proteínas totales;
reducción (bilógica) de tiroxina libre, glucosa, fenitoína, TSH, TSH-RH, tiroxina, triglicéridos,
triiodotironina, ácido úrico y del aclaramiento de creatinina; reducción (interferencia analítica)
de transaminasas (ALT), albúmina, fosfatasa alcalina, colesterol, creatina kinasa, lactato
deshidrogenasa (LDH) y proteínas totales.

Orina: Reducción (biológica) de estriol; reducción (interferencia analítica) de ácido 5-hidroxi-
indolacético, ácido 4-hidroxi-3-metoxi-mandélico, estrógenos totales y glucosa.

4.6 Embarazo y lactancia

MINISTERIO
Embarazo
No existe evidencia suficiente de la seguridad durante el embarazo con respecto al dipiridamol y
al ácido acetilsalicílico administrado a dosis bajas. Los estudios preclínicos no han mostrado
riesgos (ver apartado 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).
Sin embargo, Asasantin Retard únicamente debe administrarse al principio del embarazo si se
considera imprescindible por el médico en términos de beneficio/riesgo. Está contraindicado
durante el tercer trimestre del embarazo.

Lactancia
El dipiridamol y el ácido acetilsalicílico se excretan en la leche materna.
Asasantin Retard únicamente debe administrarse durante la lactancia si se considera
imprescindible por el médico.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se han descrito efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas son generalmente leves y pasajeras.

Trastornos del sistema sanguíneo
Frecuentes (> 1 %, < 10 %): prolongación del tiempo de sangrado, anemia ferropénica Raros (> 0,01%, < 0,1%): aumento del sangrado durante o después de intervenciones quirúrgicas, trombocitopenia, hemorragia cerebral, subaracnoidea e intracraneal

Trastornos auditivos
Raros (> 0,01%, < 0,1%): tinitus, sordera

Trastornos cardiovasculares
Frecuentes (> 1 %, < 10 %): hipotensión Poco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %): sofocos, taquicardia Raros (> 0,01 %, < 0,1 %): se ha informado de un empeoramiento de los síntomas de la cardiopatía coronaria, incluyendo dolor torácico/angina de pecho, infarto de miocardio, alteraciones electrocardiográficas (cambios ST-T), arritmias (p.ej. bloqueo cardíaco, bradicardia, fibrilación, paro cardíaco) e insuficiencia cardíaca. Muy raros (< 0,01 %): en casos aislados, se han observado angina de pecho e infarto de miocardio, incluyendo muerte. La mayoría de los pacientes tenían antecedentes de arteriopatía coronaria grave (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos respiratorios
Poco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %): rinitis, asma

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes (> 1 %, < 10 %): nauseas, vómitos, dispepsia Poco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %): diarrea Raros (> 0,01 %, < 0,1 %): úlcera, hemorragia gastrointestinal severa

Trastornos hepatobiliares

Raros (> 0,01 %, < 0,1 %): aumento de enzimas hepáticas, se ha demostrado que el dipiridamol se incorpora a los cálculos biliares (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos musculosqueléticos
Raros (> 0,01 %, < 0,1 %): mialgia

Trastornos generales
Frecuentes (> 1 %, < 10 %): mareos, cefalea Poco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %): reacciones de hipersensibilidad incluyendo exantema, urticaria, broncoespasmo grave y angioedema

4.9 Sobredosificación

Síntomas
Debido a la proporción de dipiridamol respecto al ácido acetilsalicílico, la sobredosificación
probablemente estará dominada por signos y síntomas debidos a la sobredosis de dipiridamol.
Debido al reducido número de casos, la experiencia por lo que respecta a la sobredosificación de
dipiridamol es limitada. Pueden esperarse síntomas tales como sensación de calor, sofocos,
sudoración, inquietud, sensación de debilidad, mareos y molestias anginosas. Podría observarse
un descenso de la presión arterial y taquicardia.
Los signos y síntomas de una sobredosificación aguda leve de ácido acetilsalicílico, consisten en
hiperventilación, zumbido de oídos, náuseas, vómitos, deterioro de la visión y de la audición,
mareos y estados de confusión.
Especialmente en pacientes ancianos, la aparición de mareos y zumbido de oídos puede ser
síntoma de sobredosificación.

Tratamiento
Se recomienda tratamiento sintomático. Debe considerarse la necesidad de aplicar un lavado
gástrico. La administración de derivados de la xantina (p.ej. aminofilina), puede contrarrestar los
efectos hemodinámicos de la sobredosis de dipiridamol. Debido a su amplia distribución a los
tejidos y a su eliminación predominantemente hepática, los procedimientos favorecedores de la
eliminación no son apropiados.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria, código ATC: B01AC30

La actividad antitrombótica de la asociación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico se basa en los
diferentes mecanismos bioquímicos involucrados.

El ácido acetilsalicílico inactiva el enzima ciclooxigenasa en las plaquetas, evitando la formación
de tromboxano A2, un potente inductor de la agregación plaquetaria y la vasoconstricción.

El dipiridamol inhibe la recaptación de adenosina por los eritrocitos, plaquetas y células
endoteliales in vitro e in vivo; la inhibición alcanza un máximo del 80% y se produce de forma
dosis-dependiente a concentraciones terapéuticas (0,5 – 2 µg/ml). Por consiguiente, se produce un
aumento de la concentración de adenosina localmente que actúa sobre el receptor A2 plaquetario,
estimulando la adenil-ciclasa plaquetaria y, por tanto, aumentando los niveles de AMPc
plaquetario. Por ello, se inhibe la agregación plaquetaria en respuesta a diversos estímulos tales
como PAF, colágeno y ADP. La agregación plaquetaria reducida, disminuye el consumo de
plaquetas hasta niveles normales. Además, la adenosina posee un efecto vasodilatador y éste es
uno de los mecanismos por los que el dipiridamol produce la vasodilatación.

El dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa (PDE) en diversos tejidos. Mientras que la inhibición del
AMPc-PDE es débil, los niveles terapéuticos inhiben el GMPc-PDE aumentando, por tanto, el
incremento del GMPc producido por el EDRF (factor relajante derivado del endotelio,
identificado como NO).

El dipiridamol estimula, además, la biosíntesis y liberación de prostaciclina por el endotelio.

Reduce la trombogenicidad de las estructuras subendoteliales mediante el aumento de la
concentración del mediador protector 13-HODE (ácido 13-hidroxioctadecadienoico).

Mientras que el ácido acetilsalicílico inhibe únicamente la agregación plaquetaria, el dipiridamol,
además, inhibe la activación y la adhesión plaquetarias. Por tanto, es de esperar un beneficio
adicional en la asociación de ambos fármacos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El dipiridamol en forma de cápsulas de liberación modificada, formulado en forma de pellets, se
desarrolló para el tratamiento a largo plazo. La solubilidad del dipiridamol pH-dependiente, que
evita la disolución en las partes inferiores del tracto gastrointestinal (donde las preparaciones de
liberación sostenida deben todavía liberar el principio activo), se solucionó mediante la
combinación con ácido tartárico. La liberación retardada se consigue mediante una membrana de
difusión, pulverizada sobre los pellets.

Varios estudios cinéticos en estado estacionario, demostraron que todos los parámetros
farmacocinéticos, adecuados para caracterizar las propiedades farmacocinéticas de las
preparaciones de liberación modificada, son equivalentes o ligeramente mejores para las cápsulas
de liberación modificada de dipiridamol administradas dos veces al día, en comparación con las
grageas de dipiridamol administradas 3 ó 4 veces al día: la biodisponibilidad es ligeramente
superior, las concentraciones máximas son similares, las concentraciones mínimas son
considerablemente más altas y la fluctuación entre concentraciones máximas y mínimas es menor.

No existe una interacción farmacocinética notable entre los pellets de dipiridamol de liberación
prolongada y el ácido acetilsalicílico. Por lo tanto, la farmacocinética de Asasantin Retard queda
determinada por la farmacocinética de los componentes individuales.

Dipiridamol

La mayoría de los datos farmacocinéticos disponibles corresponden a voluntarios sanos.

Existe linealidad de dosis para todas las dosis de dipiridamol utilizadas en terapéutica.

Absorción
La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 70 %. Debido a que en el primer paso se
elimina aproximadamente 1/3 de la dosis administrada, puede asumirse que la absorción del
dipiridamol es casi completa.
Las concentraciones plasmáticas máximas de dipiridamol a dosis diarias de 400 mg (200 mg dos
veces al día) se alcanzan aproximadamente 2 – 3 h después de la administración. Las
concentraciones máximas medias en el estado estacionario son de 1,98 g/ml (intervalo de 1,01 –
3,99 g/ml) y las concentraciones mínimas son de 0,53 g/ml (intervalo de 0,18 – 1,01 g/ml). No
existe efecto clínicamente relevante del alimento sobre la farmacocinética de Asasantin Retard.

Distribución
Debido a su elevada lipofilicidad, log P 3,92 (n-octanol/NaOH 0,1N), el dipiridamol es distribuido
a numerosos órganos.
En animales, el dipiridamol se distribuye principalmente al hígado, después a los pulmones,
riñones, bazo y corazón.
La fase de distribución rápida, observada después de la administración intravenosa, no puede
observarse después de la administración oral.
El volumen aparente de distribución del compartimento central (Vc) es de aproximadamente 5 l
(similar al volumen plasmático). El volumen aparente de distribución en estado estacionario es de
aproximadamente 100 l, reflejando una distribución a diversos compartimentos.
El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica en una cantidad significativa.
La transferencia placentaria del dipiridamol es muy baja. Se detectó dipiridamol en la leche
materna de una mujer, en aproximadamente 1/17 de la concentración plasmática.
El dipiridamol se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 97-99%, principalmente a
la alfa 1­glicoproteína ácida y a la albúmina.

Metabolismo
El metabolismo del dipiridamol se produce en el hígado. Se metaboliza en primer lugar por
conjugación con ácido glucurónico para formar principalmente un monoglucurónido y sólo
pequeñas cantidades de diglucurónido. Aproximadamente el 80% de la cantidad total está
presente en plasma como compuesto inalterado y el 20% de la cantidad total como
monoglucurónido. La actividad farmacodinámica de los glucurónidos es considerablemente más
baja que la del dipiridamol.

Eliminación
La excreción renal del compuesto inicial es despreciable (< 0,5%). La excreción urinaria del metabolito glucurónido es baja (5%), los metabolitos son mayoritariamente (aproximadamente 95%) excretados por vía biliar en las heces, con alguna evidencia de recirculación entero-hepática. El aclaramiento total es de aproximadamente 250 ml/min y el tiempo medio de residencia es de aproximadamente 11 horas (como resultado de un TMR intrínseco de aproximadamente 6,4 h y un tiempo medio de absorción de 4,6 h). La vida media dominante tras la administración oral es de aproximadamente 40 minutos, al igual que tras la administración intravenosa. Al igual que con la administración intravenosa, se observa un tiempo de vida media de eliminación terminal prolongado, de aproximadamente 13 horas. Esta fase de eliminación terminal tiene una importancia relativamente menor, ya que representa una pequeña proporción de la AUC total, tal como demostró el hecho de que el estado estacionario se alcanza al cabo de 2 días, con un régimen de dosificación de cápsulas de liberación modificada dos veces al día. No existe acumulación significativa del fármaco a dosis repetidas.

Cinética en pacientes ancianos
Las concentraciones plasmáticas de dipiridamol (determinadas como AUC) en pacientes ancianos
(> 65 años) fueron aproximadamente un 50% mayores para el tratamiento con grageas y
aproximadamente un 30% mayores con dipiridamol cápsulas de liberación modificada, que en los
jóvenes (< 55 años). La diferencia es debida principalmente a un aclaramiento reducido; la absorción parece ser similar. En el estudio ESPS2 se observó un incremento de las concentraciones plasmáticas similar en pacientes ancianos.

MINISTERIO
Cinética en pacientes con insuficiencia renal
Debido a que la excreción renal es muy baja (5%), no se esperan alteraciones de la
farmacocinética en caso de insuficiencia renal. En el estudio ESPS2, no se observaron
alteraciones en la farmacocinética del dipiridamol o su metabolito glucurónido, en pacientes con
aclaramiento de creatinina entre aproximadamente 15 ml/min y más de 100 ml/min, corrigiendo
los datos en función de la diferencia de edad.

Cinética en pacientes con insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática no muestran alteraciones en las concentraciones
plasmáticas de dipiridamol, sino un incremento de glucurónidos (farmacodinámicamente poco
activos). Se recomienda dosificar el dipiridamol sin restricciones, siempre que no exista evidencia
clínica de fallo hepático.

Acido acetilsalicílico

Absorción
El ácido acetilsalicílico se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticas
máximas tras la administración de una dosis diaria de 50 mg de ácido acetilsalicílico como
Asasantin Retard (administrada como 25 mg dos veces al día), se alcanzaron al cabo de 30
minutos y las concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario fueron de 319 ng/ml
(intervalo 175 – 463). Las concentraciones plasmáticas máximas de ácido salicílico se alcanzaron
al cabo de 60 – 90 minutos.
El 30 – 40% de la dosis de ácido acetilsalicílico es sometido a metabolismo de primer paso, siendo
la transformación en ácido salicílico la vía principal.
No existe un efecto relevante del alimento sobre la farmacodinamia del ácido acetilsalicílico en
Asasantin Retard.

Distribución
El ácido acetilsalicílico se une a proteínas en baja proporción y su volumen de distribución
aparente es bajo (10 l). Su metabolito, el ácido salicílico, se une en elevada proporción a las
proteínas plasmáticas, pero su unión es dependiente de la concentración (no lineal). A bajas
concentraciones (< 100 g/ml), aproximadamente el 90% del ácido salicílico se une a la albúmina. El ácido salicílico se distribuye ampliamente a todos los tejidos y líquidos del organismo, incluyendo el sistema nervioso central, la leche materna y tejidos fetales.

Metabolismo
El ácido acetilsalicílico se metaboliza rápidamente a ácido salicílico, por esterasas inespecíficas
en el hígado y, en menor cantidad, en el estómago y, posteriormente, a ácido hidroxihipúrico
mediante reacción con glicina.

Eliminación
El ácido acetilsalicílico tiene una vida media de eliminación de 15 – 20 minutos; el metabolito
principal, el ácido salicílico, tiene una vida media de eliminación de 2 – 3 horas, que puede
alcanzar hasta 5 – 18 horas a dosis altas (> 3 g), debido a saturación enzimática.
Aproximadamente el 90% del ácido acetilsalicílico se elimina en forma de metabolitos por vía
renal.

Cinética en pacientes con insuficiencia renal
Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico a pacientes con insuficiencia renal grave
(filtración glomerular inferior a 10 ml/min).
En pacientes con enfermedades renales se ha descrito una prolongación de la vida media, en un
factor de 2 – 3.
Cinética en pacientes con insuficiencia hepática
Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico a pacientes con insuficiencia hepática
grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad a dosis única, después de la administración oral de la asociación de
dipiridamol y ácido acetilsalicílico, la toxicidad aguda fue de varios gramos por kg en roedores y
de 900 mg/kg en el perro. Éstos correspondían a la cantidad de ácido acetilsalicílico contenida en
la asociación. No se detectó que la cantidad de dipiridamol tuviera un efecto aditivo o sinérgico,
independientemente de la proporción real (dipiridamol: ácido acetilsalicílico = 1:0,125 ó 1:4 hasta
1:6). No se detectaron órganos diana y se consideró el fallo cardíaco como la causa de la muerte.

En estudios con administración repetida en una proporción de dipiridamol: ácido acetilsalicílico
de 1:4 hasta 1:5 durante 6 meses como máximo, se utilizaron en ratas y perros dosis de hasta 400
mg/kg. Las ratas toleraron estas dosis sin signos notables de intoxicación. En los perros, dosis de
200 mg/kg o superiores tuvieron efectos tóxicos, produciendo alteraciones gastrointestinales,
debidas a la porción de 320 mg/kg de ácido acetilsalicílico y trastornos miocárdicos y
endocárdicos, así como nefritis, debido a la porción de 40 mg/kg de dipiridamol. Con los
componentes individuales, a dosis comparables, se observaron también alteraciones similares. Por
lo tanto, puede concluirse que la asociación no produjo ningún signo que sugiera efectos tóxicos
aditivos o potenciadores.

Se llevaron a cabo estudios de teratogénesis en ratas y conejos con dosis que alcanzaron las
maternotóxicas en una proporción de dipiridamol: ácido acetilsalicílico de 1:5,4. En paralelo, a la
dosis más alta también se realizaron estudios con un grupo sólo de aspirina a la dosis
correspondiente. De forma secundaria a la toxicidad materna en las dosis de asociación altas (405
mg/kg en ratas, 135 mg/kg en conejos), se detectó un índice de reabsorción superior que alcanzó
el 100% en las ratas y una reducción del peso de la camada. Se observaron malformaciones
exclusivamente en los grupos tratados sólo con ácido acetilsalicílico pero no en los grupos de
dipiridamol/ácido acetilsalicílico.
Los estudios de fertilidad y los estudios del período peri-postnatal, se llevaron a cabo únicamente
con los componentes individuales. No se observaron alteraciones de la fertilidad. Debido a los
efectos conocidos del ácido acetilsalicílico en el tratamiento durante la última fase del embarazo,
el tratamiento con la asociación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico sólo se recomienda en caso
de verdadera necesidad. Especialmente durante los 3 últimos meses, el tratamiento con la
asociación está contraindicado. Debido a que ambos componentes de la asociación pasan a la
leche materna, no se recomienda el tratamiento durante la lactancia, a pesar de las bajas
concentraciones detectadas en la leche.

Los estudios completos in vitro e in vivo no revelaron evidencias de potencial mutagénico.

El potencial tumorígeno se investigó en ratas y ratones a dosis máximas de 450 mg/kg,
correspondientes a 75 mg/kg de dipiridamol y 375 mg/kg de ácido acetilsalicílico. No apareció
ningún indicio de potencial tumorígeno.

6. DATOS FARMACEUTICOS

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MINISTERIO
6.1 Lista de excipientes

Acido tartárico (E334)
Povidona
Eudragit S 100
Talco
Goma arábiga
Ftalato de hipromelosa
Hipromelosa (E 464)
Triacetina
Dimeticona 350
Acido esteárico
Lactosa
Estearato de aluminio
Sílice coloidal
Almidón de maíz
Celulosa microcristalina
Dióxido de titanio (E171)
Sacarosa.

Componentes de las cápsulas de gelatina:
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Oxidos de hierro rojo y amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar a una temperatura inferior a 25 ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Tubos de polipropileno blanco con tapones de polietileno de baja densidad que contienen agente
desecante.

Envases conteniendo 60 cápsulas.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Boehringer Ingelheim España, S.A.
Prat de la Riba s/n
Sector Turó de Can Matas
08190 Sant Cugat del Vallès (Barcelona)

8. NÚMERO DE REGISTRO: 63.802

9. FECHA DE AUTORIZACIÓN: NOVIEMBRE 2005