ASTUCOR 10 mg/10 mg Comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	CI-981
Código Nacional:	653929
Código Registro:	67593
Nombre de presentación:	ASTUCOR 10 mg/10 mg Comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos
Laboratorio:	LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.
Fecha de autorización:	2006-03-15
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2006-03-15

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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ASTUCOR® 10mg/10mg Comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Un comprimido recubierto con película contiene:
Amlodipino besilato …………equivalente a 10 mg de amlodipino
Atorvastatina cálcica trihidratada ……………….equivalente a 10 mg de atorvastatina

Lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película azules, ovales, marcados con CDT 101.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

ASTUCOR está indicado para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes
hipertensos, con tres factores de riesgo cardiovascular concomitantes, con niveles de
colesterol normales o ligeramente elevados, sin evidencia clínica de cardiopatía coronaria,
cuando el uso de amlodipino y una dosis baja de atorvastatina se considere adecuado de
acuerdo con las actuales guías terapéuticas (ver apartado 5.1).

ASTUCOR debe utilizarse cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no
farmacológicas sea inadecuada.

4.2 Posología y forma de administración

ASTUCOR se administra por vía oral.

La dosis inicial habitual es de 5 mg/10 mg una vez al día.

Si se identificara que el paciente precisa un mayor control de la presión arterial, puede
administrarse una dosis diaria de 10 mg/10 mg.

Las dosis pueden tomarse en cualquier momento del día con o sin comida.

ASTUCOR puede utilizarse solo o en combinación con otros antihipertensivos, pero no
debe tomarse en combinación con otros bloqueantes de los canales del calcio, o con otra
estatina.

Debe evitarse la combinación de ASTUCOR y fibratos (ver secciones 4.4 y 4.5).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con
alteración de la función renal (ver apartado 5.2).
Pacientes con insuficiencia hepática: ASTUCOR está contraindicado en pacientes con
enfermedad hepática activa (ver apartado 4.3).

Niños/adolescentes: La seguridad y eficacia de ASTUCOR no han sido establecidas en
niños y adolescentes. Por tanto, no está recomendado el uso de ASTUCOR en estas
poblaciones.

Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos (ver apartado 5.2).

4.3 Contraindicaciones

ASTUCOR está contraindicado en pacientes con:
– Hipersensibilidad a las dihidropiridinas, a los principios activos amlodipino y
atorvastatina o a cualquiera de los excipientes;
– Enfermedad hepática activa o elevaciones injustificadas y persistentes de las
transaminasas séricas que superen tres veces el valor máximo de normalidad;
– Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6);
– En combinación con itraconazol, ketoconazol, telitromicina (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos hepáticos: Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de
iniciar el tratamiento, posteriormente de forma periódica y en aquellos pacientes que
desarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión hepática. En caso de elevaciones
en los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta anomalía(s) quede(n)
resuelta(s).

En caso de un aumento persistente de la GOT o GPT 3 veces el valor máximo de
normalidad, el tratamiento debe interrumpirse.

Debido al compuesto atorvastatina, ASTUCOR debe utilizarse con precaución en pacientes
que consuman cantidades importantes de alcohol, en pacientes con daño hepático y/o con
antecedentes de enfermedad hepática.

Efectos en el músculo esquelético: Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA
reductasa, atorvastatina, puede afectar al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y
miopatía que en raras ocasiones pueden progresar a rabdomiolisis, caracterizada por
niveles elevados de creatinfosfokinasa (CPK) (más de 10 veces el valor máximo de
normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desembocar en insuficiencia renal
y que puede ser mortal en raras ocasiones.

No se recomienda un control regular de los niveles de CPK o de otras enzimas musculares
en pacientes tratados con una estatina que se encuentren asintomáticos. Sin embargo, se
recomienda la monitorización previa al inicio del tratamiento con una estatina en pacientes
con factores que predispongan la aparición de rabdomiolisis y en aquellos con síntomas
musculares que estén siendo tratados con una estatina (ver a continuación).

Previamente al tratamiento:

ASTUCOR debe prescribirse con precaución en aquellos pacientes con factores que
pueden predisponer a la aparición de rabdomiolisis. Se deben determinar los niveles de
creatinfosfokinasa (CPK) antes de comenzar el tratamiento con estatinas en las siguientes
situaciones:
– Ancianos (mayores de 70 años);
– Insuficiencia renal;
– Hipotiroidismo;
– Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;
– Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato;
– Abuso de alcohol.
En estas circunstancias, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente a su posible
beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente.

Si inicialmente los niveles de CPK se encuentran significativamente elevados (más de 5
veces el valor máximo de normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse.

Determinación de la creatinfosfokinasa

Los niveles de creatinfosfokinasa (CPK) no se deben determinar después de realizar un
ejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un
incremento de la CPK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si inicialmente
los valores de CPK están significativamente elevados (más de 5 veces el valor máximo de
normalidad), la determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmar
estos resultados. Si se confirman unos niveles de CPK 5 veces superiores al valor máximo
de normalidad, el tratamiento no debe iniciarse.

Durante el tratamiento:

– Debe indicarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular,
calambres o debilidad muscular no justificado, especialmente si viene acompañado de
fiebre y malestar.
– Si estos síntomas se presentan en pacientes que estén recibiendo tratamiento, se
deben determinar sus niveles de CPK. Si estos niveles resultan significativamente
elevados (más de 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se debe
interrumpir.
– Si los síntomas musculares son graves y suponen molestias diarias, debe considerarse
la interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de CPK estén elevados por
debajo de 5 veces el valor máximo de normalidad.
– Si los síntomas desaparecen y los niveles de CPK se normalizan, se puede considerar
la reintroducción de ASTUCOR bajo estrecha vigilancia del paciente.

Medicación concomitante:
No se recomienda la combinación de ASTUCOR con dantroleno (infusión), gemfibrozilo y
otros fibratos.
Como con con otros medicamentos de la clase de las estatinas, el riesgo de rabdomiolisis
aumenta cuando ASTUCOR se administra concomitantemente con ciertos medicamentos
como: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketaconazol, nefazodona,
niacina, gemfibrozilo, otros derivados del ácido fíbrico inhibidores de la proteasa del VIH
(ver apartado 4.5 y sección 4.8).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones relacionadas con la combinación de medicamentos

Los datos de un estudio de interacción utilizando 10 mg de amlodipino y 80 mg de
atorvastatina en voluntarios sanos indican que la farmacocinética de amlodipino no resulta
afectada cuando se administran estos dos medicamentos conjuntamente. No se
observaron efectos de amlodipino sobre la Cmax de atorvastatina, pero el ABC de
atorvastatina aumentó en un 18% (IC 90% [109-127%]) en presencia de amlodipino.

No se han realizado estudios de interacción de ASTUCOR con con otros medicamentos,
aunque se han llevado a cabo estudios de interacción con los componentes individuales,
amlodipino y atorvastatina, que se describen a continuación:
Interacciones relacionadas con amlodipino

Combinaciones desaconsejables:

Dantroleno (infusión): en animales, se han observado de forma sistemática fibrilaciones
ventriculares mortales cuando se administran verapamilo y dantroleno por vía IV.
Por extrapolación, debe evitarse la combinación de amlodipino y dantroleno (ver apartado 4.4).

Combinaciones que requieren precaución:

Baclofeno: aumento del efecto antihipertensivo. Debe monitorizarse la presión arterial y si fuera
necesario ajustar la dosis del antihipertensivo.

Inductores de la CYP3A4: (antiepilépticos como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,
fosfenitoína, primidona, rifampicina): riesgo de reducción de los niveles plasmáticos de los
antagonistas de los canales del calcio por un aumento del metabolismo hepático debido a estos
inductores. Durante el tratamiento con estos inductores debe realizarse una monitorización clínica
debiendo ajustarse la dosis de amlodipino y posteriormente retirarlo si fuera necesario.

Combinaciones que deben tenerse en cuenta:

Bloqueantes alfa-1 en urología (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina):
aumento del efecto hipotensor. Riesgo de hipotensión ortostática severa.

Amifostina: aumento del efecto hipotensor por la adición de reacciones adversas.

Antidepresivos imipramínicos, neurolépticos: efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de
hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol): riesgo de hipotensión
e insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca latente o incontrolada (el efecto
inotrópico negativo in vitro de las dihidropiridinas, que varía dependiendo del producto, puede
sumarse a los efectos inotrópicos negativos de los betabloqueantes). La existencia de un
tratamiento con un betabloqueante puede minimizar la reacción refleja simpática que se activa en
caso de una repercusión hemodinámica excesiva.

Corticoesteroides, tetracosactida: reducción del efecto antihipertensivo (efecto de retención de
agua y sodio de los corticoesteroides).

con otros medicamentos antihipertensivos: el uso concomitante de amlodipino con con otros medicamentos antihipertensivos (betabloqueantes, antagonistas de la angiotensina II, diuréticos,
inhibidores de la ECA) puede aumentar los efectos hipotensores de amlodipino. Debe valorarse
con precaución el tratamiento con trinitratos, nitratos o la necesidad de otros vasodilatadores.

Sildenafilo: una dosis única de 100 mg de sildenafilo en sujetos con hipertensión esencial no tuvo
efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando amlodipino y sildenafilo se
utilizaron en combinación, cada uno ejerció independientemente su propio efecto hipotensor.

En los estudios de interacción también se ha observado que la farmacocinética de amlodipino no
resulta afectada por cimetidina, atorvastatina y sales de aluminio/magnesio.
Interacciones relacionadas con atorvastatina

Combinaciones contraindicadas

Itraconazol, ketoconazol: aumento del riesgo de experimentar reacciones adversas (dependiente
de la dosis) tales como rabdomiolisis (reducción del metabolismo hepático de atorvastatina) (ver apartado 4.3).

Telitromicina: aumento del riesgo de experimentar reacciones adversas (dependiente de la dosis)
tales como rabdomiolisis (reducción del metabolismo hepático de atorvastatina) (ver apartado 4.3).

Combinaciones desaconsejables

Gemfibrozilo y otros fibratos: aumento del riesgo de experimentar reacciones adversas
(dependiente de la dosis) tales como rabdomiolisis (ver apartado 4.4).

Combinaciones que requieren precaución

Inhibidores del citocromo P450 3A4: atorvastatina se metaboliza a través del citocromo P450 3A4.
Pueden producirse interacciones cuando se administra atorvastatina con inhibidores del citocromo
P450 3A4 (por ejemplo, ciclosporina, antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina y
claritromicina), nefazodona, antifúngicos azólicos e inhibidores de la proteasa del VIH). La
administración concomitante puede producir un aumento en las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina. Por tanto, debe tenerse una precaución especial cuando se utiliza atorvastatina en
combinación con este tipo de medicamentos.

Inductores del citocromo P450 3A4: se desconoce el efecto de los inductores del citocromo P450
3A4 (por ejemplo, rifampicina o fenitoína) sobre atorvastatina. Se desconoce la posible interacción
con otros substratos de esta isoenzima pero debe tenerse en cuenta con medicamentos de
estrecho margen terapéutico, por ejemplo, antiarrítmicos de la Clase III incluyendo amiodarona.

Inhibidores de la proteasa: la administración concomitante de atorvastatina junto con inhibidores de
la proteasa, inhibidores conocidos del citocromo P450, se ha asociado con elevación de las
concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Warfarina: la administración concomitante de atorvastatina puede producir un aumento del efecto
del anticoagulante que conlleve un riesgo hemorrágico. Debe monitorizarse frecuentemente a los
pacientes ya que puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante oral.

Niacina: la administración concomitante de niacina durante el tratamiento con inhibidores de la
HMG-CoA reductasa aumenta el riesgo de miopatía y en raras ocasiones ha desencadenado una
rabdomiolisis con disfunción renal secundaria a la mioglobinuria. Por tanto, debe sopesarse con
cuidado el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante (ver apartado 4.4).

Combinaciones que deben considerarse

Antiácidos: la administración concomitante de atorvastatina con una suspensión oral de antiácidos
(hidróxidos de magnesio y aluminio) redujo las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y su
metabolito activo en aproximadamente un 35%. No obstante, no se modificó la reducción del
colesterol LDL.

Zumo de pomelo: aumento de las concentraciones plasmáticas del medicamento hipolipemiante
con riesgo de aparición de reacciones adversas, tales como efectos musculares.

Anticonceptivos orales: la administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales
produce un aumento en las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol. Debe
tenerse en cuenta el aumento de estas concentraciones cuando se escojan las dosis de
anticonceptivos orales.

Colestipol: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron más
bajas (aproximadamente un 25%) cuando se administró colestipol de forma concomitante con
atorvastatina. No obstante, los efectos lipídicos fueron mayores cuando se administraron
conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando cualquiera de ellos se administró por
separado.

Otras interacciones:
Fenazona: la administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró
un efecto muy pequeño o despreciable en el aclaramiento de fenazona.
No se ha observado interacción con otros AINEs, antibióticos, hipoglucemiantes, cimetidina y
digoxina.

4.6 Embarazo y lactancia

ASTUCOR está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia.

Embarazo:
Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas.

El colesterol y sus derivados son esenciales para el desarrollo del feto, por tanto el riesgo potencial
de inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio esperado del tratamiento con una
estatina durante el embarazo.
En caso de descubrir el embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse inmediatamente el
tratamiento con ASTUCOR.

Lactancia:
Como el componente atorvastatina de ASTUCOR pasa a la leche materna, ASTUCOR está
contraindicado durante la lactancia (ver apartado 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se han realizado estudios para establecer el efecto de ASTUCOR sobre la capacidad para
conducir o utilizar maquinaria. No obstante, en base a las propiedades farmacodinámicas del
componente amlodipino de ASTUCOR, debe tenerse en cuenta la posible aparición de mareo
cuando se conduce o maneja maquinaria (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas
Se ha evaluado la seguridad de ASTUCOR en 1092 pacientes en estudios doble ciego controlados
con placebo que fueron tratados por hipertensión y dislipemia concomitantes. En los estudios
clínicos con ASTUCOR, no se observaron reacciones adversas especiales de esta combinación.
Las reacciones adversas se han limitado a las ya comunicadas anteriormente con amlodipino y/o
atorvastatina (ver más abajo las respectivas tablas de reacciones adversas).

En los estudios clínicos controlados, sólo fue necesaria la interrupción del tratamiento debida a
reacciones adversas clínicas o anomalías de laboratorio en un 5,1% de los pacientes tratados con
amlodipino y atorvastatina, en comparación al 4,0% de los pacientes tratados con placebo.
Las reacciones adversas siguientes se relacionan de acuerdo con la clasificación por órganos del
sistema MedDRA y por frecuencias, y corresponden a amlodipino y atorvastatina de forma
individual.

Muy frecuente: 1/10; Frecuente: 1/100 y <1/10; Poco frecuente: 1/1.000 y <1/100); Raro: 1/10.000 y <1/1.000); Muy raro: <1/10.000. Sistema MedDRA de clasificación por órganos Amlodipino Atorvastatina

Leucopenia Muy raro –
Trastornos de la sangre y del
sistema linfático
Trastornos del sistema
inmunológico
Trastornos del metabolismo y
de la nutrición
Trastornos psiquiátricos
Trastornos del sistema
nervioso
Trastornos oculares
Trastornos del oído y del
laberinto
Trastornos cardiacos
Trastornos vasculares
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
Trastornos gastrointestinales
Sistema MedDRA de
clasificación por órganos Amlodipino Atorvastatina

Dolor abdominal, náuseas Frecuente Frecuente
Trastornos hepatobiliares
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo
Trastornos
musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Trastornos renales y urinarios
Trastornos del aparato
reproductor y de la mama
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Sistema MedDRA de
clasificación por órganos Amlodipino Atorvastatina

Elevaciones de enzimas hepáticas GPT, Muy raro Frecuente
Exploraciones
complementarias

4.9 Sobredosis

No se dispone de información acerca de sobredosis con ASTUCOR en seres humanos.
La experiencia de sobredosis intencionada en humanos con amlodipino es limitada. Una
sobredosis masiva podría producir una excesiva vasodilatación periférica con la subsiguiente
hipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada. Cualquier hipotensión debida a
sobredosis de amlodipino requiere una monitorización en una unidad de cuidados intensivos
cardiológica. El tratamiento con vasoconstrictores puede ayudar a restaurar el tono de la
musculatura vascular y la presión arterial. Amlodipino no es dializable.
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si se produce una
sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instituir medidas de soporte, según sea
necesario. Deben realizarse pruebas de función hepática y monitorizarse los niveles séricos de
CPK. Debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas no se espera que la hemodiálisis
aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: C10BX03

ASTUCOR tiene un mecanismo de acción dual; la acción del antagonista del calcio dihidropiridina
(antagonista de los iones calcio o bloqueante de los canales lentos), amlodipino y del inhibidor de
la HMG-CoA reductasa, atorvastatina. El componente amlodipino de ASTUCOR inhibe la entrada a
través de la membrana de los iones calcio dentro del músculo liso vascular y del músculo cardíaco.
El componente atorvastatina de ASTUCOR es un inhibidor selectivo, competitivo de la HMG-CoA
reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima
A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol.

No se ha observado modificación del efecto de amlodipino sobre la presión arterial sistólica con
ASTUCOR en comparación con amlodipino solo.

De la misma manera, no se ha observado modificación del efecto de atorvastatina sobre el
colesterol-LDL con ASTUCOR en comparación con atorvastatina sola.

Rama lipídica del estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA):
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se evaluó el efecto de
atorvastatina sobre los acontecimientos coronarios fatales y no fatales en 10.305 pacientes
hipertensos con edades comprendidas entre 40 y 79 años (5168 en el grupo de atorvastatina; 5137
en el grupo placebo), que no habían sufrido ningún infarto de miocardio previo ni estaban siendo
tratados debido a una angina de pecho y con niveles de C-total 6,5mmol/l (251mg/dL). Todos los
pacientes presentaban al menos 3 de entre los siguientes factores de riesgo cardiovascular
predefinidos: sexo masculino, edad (55 años y 65 en mujeres), tabaquismo, diabetes,
antecedentes de cardiopatía coronaria prematura (CC) en un familiar de primer grado, índice de
colesterol total (CT): colesterol-HDL6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular
izquierda, acontecimiento cerebrovascular previo, anormalidad específica en el ECG,
proteinuria/albuminuria.

Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (TA objetivo <140/90 mmHg en pacientes no diabéticos, <130/80 mmHg en pacientes diabéticos) y con 10 mg/día de atorvastatina (n=5168) o con placebo (n=5137). Como el efecto del tratamiento con atorvastatina fue significativo comparado con placebo, la rama lipídica (LLA) del estudio ASCOT se interrumpió prematuramente a los 3,3 años en lugar de a los 5 años. Atorvastatina redujo de forma significativa: - la frecuencia de la CC mortal y del IM no mortal en un 36% (p=0,0005), (placebo=3,0%, atorvastatina=1,9%; reducción del riesgo absoluto=1,1%) - la frecuencia de los eventos cardiovasculares totales o procedimientos de revascularización en un 20% (p=0,0008) (placebo=9,5%, atorvastatina=7,6%; reducción del riesgo absoluto=1,9%) - la frecuencia de eventos coronarios totales en un 29% (p=0,0006) (placebo=4,8%, atorvastatina=3,5%; reducción del riesgo absoluto=1,4%).

Aunque la reducción del ictus mortal y no mortal no alcanzó la significación estadística
preespecificada, se observó una tendencia favorable con un 26% de reducción de riesgo relativo
en eventos (89 versus 119 eventos, p=0,0332). En los análisis de subgrupos por sexo (81%
hombres, 19% mujeres), se observó un efecto beneficioso de atorvastatina en los hombres que no
pudo establecerse en mujeres.

Estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial):
Se realizó un estudio doble-ciego aleatorizado llamado ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) para comparar los efectos de amlodipino o
lisinopril frente a clortalidona como tratamientos de primera línea en pacientes con hipertensión de
leve a moderada.

Se aleatorizaron un total de 33.357 pacientes de 55 o más años que se siguieron durante una
media de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo coronario, incluyendo: infarto
de miocardio o ictus previos (>6 meses antes de la entrada) u otra enfermedad cardiovascular
aterosclerótica documentada (en general un 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol-HDL
<35mg/dL (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%), tabaquismo en ese momento (21,9%).

La variable principal de eficacia fue una variable compuesta por enfermedad coronaria mortal o
infarto de miocardio no mortal. Un 11,3% de los pacientes del grupo de amlodipino alcanzaron la
variable primaria frente a un 11,5% en el grupo de clortalidona (RR 0,98 95% CI [0,90-1,07]
p=0,65).

Entre las variables secundarias:
· Las tasas de mortalidad por todas las causas, fueron de 17,3% en el grupo de clortalidona y de
16,8% en el grupo de amlodipino (amlodipino versus clortalidona RR 0,96 95% CI [0,89-1,02]
p=0,20)
· La incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de una variable cardiovascular combinada
compuesta) era significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el
grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7% RR 1,38 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

El estudio no mostró superioridad de ninguno de los medicamentos respecto a la variable primaria;
un análisis de los resultados realizado a posteriori ha mostrado que amlodipino reduce la variable
primaria combinada de enfermedad coronaria mortal e infarto de miocardio no mortal y la variable
secundaria mortalidad por cualquier causa hasta unos niveles similares a clortalidona.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Datos de ASTUCOR

Tras la administración oral, se observaron dos picos máximos distintos en las concentraciones
plasmáticas. El primero dentro de la 1 a 2 horas después de la administración es atribuible a
atorvastatina, el segundo entre las 6 a 12 horas posteriores a la administración es atribuible a
amlodipino. La velocidad y grado de absorción (biodisponibilidad) de amlodipino y atorvastatina en
ASTUCOR no es significativamente diferente de la biodisponibilidad de amlodipino y atorvastatina
cuando se administran conjuntamente comprimidos de amlodipino y atorvastatina.

La biodisponibilidad de amlodipino en ASTUCOR no se vio afectada por los alimentos. Aunque la
comida reduce la velocidad y grado de absorción de atorvastatina en ASTUCOR en
aproximadamente un 32% y un 11%, respectivamente, se han observado reducciones similares de
las concentraciones plasmáticas de atorvastatina por la ingesta de alimentos que han sido
evaluadas por la Cmax y ABC (área bajo la curva), sin reducción del efecto de la misma sobre el
colesterol-LDL (ver a continuación).

Datos de amlodipino

Absorción: Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, la absorción
produce concentraciones máximas plasmáticas entre las 6-12 horas posteriores a la
administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de
distribución es aproximadamente de 21L/Kg. La biodisponibilidad de amlodipino no se modifica con
la ingesta de alimentos.

Distribución: Los estudios in vitro con amlodipino han mostrado que aproximadamente un 97,5%
de medicamento circulante está ligado a proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos.

Biotransformación: Amlodipino se metaboliza ampliamente (aproximadamente un 90%) en el
hígado a metabolitos inactivos.

Excreción: La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica con una semivida de eliminación
terminal de aproximadamente unas 30-50 horas. Los niveles plasmáticos en equilibrio se alcanzan
a los 7-8 días de la administración continuada. El 10% de amlodipino original y un 60% de los
metabolitos de amlodipino se excretan en orina.

Datos de atorvastatina

Absorción: Atorvastatina se absorbe rápidamente, las concentraciones plasmáticas máximas se
alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción con la dosis de
atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (compuesto original) es de
aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA
reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un
aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un efecto de primer paso hepático.
Aunque los alimentos reducen la velocidad y grado de absorción del medicamento en
aproximadamente un 25% y 9% respectivamente, evaluados por la Cmax y ABC, la reducción del
colesterol-LDL es similar cuando atorvastatina se toma con o sin alimentos. Las concentraciones
plasmáticas de atorvastatina son más bajas (aproximadamente un 30% de la Cmax y ABC) tras la
administración por la noche en comparación con la administración por la mañana. No obstante, la
reducción del colesterol-LDL es la misma independientemente del momento del día de la
administración.
Distribución: El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381litros.
Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en un 95% o más.

Metabolismo: Atorvastatina se metaboliza ampliamente a sus derivados orto- y parahidroxilados y
a distintos productos de la beta-oxidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los
metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70%
de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos
activos.

Excreción: Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis tras el
metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, el fármaco no parece experimentar una
significativa recirculación enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de atorvastatina
en el hombre es de aproximadamente 14 horas, pero la semivida de la actividad inhibitoria para la
HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido a la contribución de los
metabolitos activos. Tras la administración oral, menos de un 2% de la dosis de atorvastatina se
recupera en orina.

Datos de amlodipino y atorvastatina en poblaciones especiales

Ancianos: El tiempo en alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es
similar en jóvenes y ancianos. En pacientes ancianos, el aclaramiento de amlodipino tiende a
disminuir, lo que origina incrementos del ABC y semivida de eliminación. Los incrementos del ABC
y de la semivida de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron los
esperados para el grupo de edad de los pacientes estudiados.

Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son mayores (aproximadamente un 40% la
Cmax y un 30% la ABC) en los ancianos sanos (edad 65 años) que en los adultos jóvenes. Los
datos clínicos sugieren un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis de atorvastatina
en poblaciones de ancianos en comparación con poblaciones de adultos jóvenes (ver apartado 4.4).

Pediatría: No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica.

Sexo: Las concentraciones de atorvastatina en mujeres difieren de las de los hombres
(aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y el ABC un 10% inferior). Estas diferencias no
fueron clínicamente significativas, ni produjeron diferencias clínicamente significativas en los
efectos sobre los lípidos entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afectó de forma significativa la farmacocinética de
amlodipino. Amlodipino no es dializable. Por tanto, los pacientes con insuficiencia renal pueden
recibir las dosis habituales iniciales de amlodipino.

En los estudios con atorvastatina, la enfermedad renal no tuvo efecto sobre las concentraciones
plasmáticas o sobre la reducción de colesterol-LDL de atorvastatina por lo que, no es necesario un
ajuste de la dosis de atorvastatina en pacientes con disfunción renal.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática tienen reducido el aclaramiento
de amlodipino lo que conlleva un aumento del ABC de aproximadamente un 40-60%. La respuesta
terapéutica a atorvastatina no resulta afectada en pacientes con disfunción hepática de moderada
a grave, pero la exposición al medicamento aumenta notablemente. Las concentraciones
plasmáticas de atorvastatina aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmax y
aproximadamente 11 veces el ABC) en pacientes con hepatopatía alcohólica crónica (Childs-Pugh
B).

5.3 Datos preclínicos de seguridad

No se han realizado estudios preclínicos con el medicamento de combinación a dosis fija
de amlodipino y atorvastatina. Los datos preclínicos de amlodipino no revelaron un riesgo
especial para humanos en base a los estudios convencionales de seguridad, farmacología,
toxicidad a dosis múltiples, genotoxicidad o potencial carcinogénico. En los estudios de
toxicología sobre la reproducción con amlodipino, se observó en ratas un aumento de la
duración del parto y una mayor mortalidad perinatal.

Atorvastatina no fue genotóxica (in vitro e in vivo), ni carcinogénica en ratas. En un estudio
de 2 años de duración en ratones, la incidencia de adenoma hepatocelular en los machos y
de carcinoma hepatocelular en las hembras aumentó con la dosis máxima utilizada, en los
que la exposición sistémica fue de 6 a 11 veces mayor que la dosis máxima en humanos
en base al ABC(0-24). En los estudios en animales con inhibidores de la HMG-CoA
reductasa se ha evidenciado que estos pueden influir en el desarrollo del embrión o feto.
Durante la exposición de las hembras a dosis superiores a 20 mg/kg/día de atorvastatina
(exposición clínica sistémica), se retrasó el desarrollo de las camadas de rata y se redujo la
supervivencia post-natal. Las concentraciones de atorvastatina y de sus metabolitos
activos en la leche de rata fueron aproximadamente iguales a las concentraciones
plasmáticas presentes en las hembras. Atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad en
los machos y hembras a dosis de hasta 175 y 225 mg/kg/día, respectivamente, y no fue
teratogénica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

ASTUCOR contiene los siguientes excipientes:
Núcleo:
Carbonato de calcio
Croscarmelosa de sodio
Celulosa microcristalina
Almidón pregelatinizado de maíz sin gluten
Polisorbato 80
Hiprolosa
Silice coloidal anhidra
Estearato de magnesio

Recubrimiento: Opadry II Azul 85F10919
Alcohol polivinílico
Dióxido de titanio (E171)
Laca alumínica de carmín de índigo (E132)
Macrogol 3000
Talco

6.2 Incompatibilidades
No aplicable.

6.3 Período de validez
2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres (poliamida/aluminio/PVC) con 28 ó 200 comprimidos recubiertos con película.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación
No hay ningún requisito especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.
General Mitre, 151
08022 Barcelona

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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67593

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Marzo de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Mod. F.T. 00.3 (23/02/06)
Licencia de Pfizer, S.A.