ASTUCOR 5 mg/10mg Comprimidos recubiertos con pelicula, 200 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	CI-981
Código Nacional:	600513
Código Registro:	67594
Nombre de presentación:	ASTUCOR 5 mg/10mg Comprimidos recubiertos con pelicula, 200 comprimidos
Laboratorio:	LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.
Fecha de autorización:	2006-03-15
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2006-03-15

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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ASTUCOR® 5mg/10mg Comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Un comprimido recubierto con película contiene:
Amlodipino besilato …………equivalente a 5 mg de amlodipino
Atorvastatina cálcica trihidratada ……………….equivalente a 10 mg de atorvastatina

Lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película blancos, ovales, marcados con CDT 051.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

ASTUCOR está indicado para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes
hipertensos, con tres factores de riesgo cardiovascular concomitantes, con niveles de
colesterol normales o ligeramente elevados, sin evidencia clínica de cardiopatía coronaria,
cuando el uso de amlodipino y una dosis baja de atorvastatina se considere adecuado de
acuerdo con las actuales guías terapéuticas (ver apartado 5.1).

ASTUCOR debe utilizarse cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no
farmacológicas sea inadecuada.

4.2 Posología y forma de administración

ASTUCOR se administra por vía oral.

La dosis inicial habitual es de 5 mg/10 mg una vez al día.

Si se identificara que el paciente precisa un mayor control de la presión arterial, puede
administrarse una dosis diaria de 10 mg/10 mg.

Las dosis pueden tomarse en cualquier momento del día con o sin comida.

ASTUCOR puede utilizarse solo o en combinación con otros antihipertensivos, pero no
debe tomarse en combinación con otros bloqueantes de los canales del calcio, o con otra
estatina.

Debe evitarse la combinación de ASTUCOR y fibratos (ver secciones 4.4 y 4.5).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con
alteración de la función renal (ver apartado 5.2).
Pacientes con insuficiencia hepática: ASTUCOR está contraindicado en pacientes con
enfermedad hepática activa (ver apartado 4.3).

Niños/adolescentes: La seguridad y eficacia de ASTUCOR no han sido establecidas en
niños y adolescentes. Por tanto, no está recomendado el uso de ASTUCOR en estas
poblaciones.

Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos (ver apartado 5.2).

4.3 Contraindicaciones

ASTUCOR está contraindicado en pacientes con:
– Hipersensibilidad a las dihidropiridinas, a los principios activos amlodipino y
atorvastatina o a cualquiera de los excipientes;
– Enfermedad hepática activa o elevaciones injustificadas y persistentes de las
transaminasas séricas que superen tres veces el valor máximo de normalidad;
– Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6);
– En combinación con itraconazol, ketoconazol, telitromicina (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos hepáticos: Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de
iniciar el tratamiento, posteriormente de forma periódica y en aquellos pacientes que
desarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión hepática. En caso de elevaciones
en los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta anomalía(s) quede(n)
resuelta(s).

En caso de un aumento persistente de la GOT o GPT 3 veces el valor máximo de
normalidad, el tratamiento debe interrumpirse.

Debido al compuesto atorvastatina, ASTUCOR debe utilizarse con precaución en pacientes
que consuman cantidades importantes de alcohol, en pacientes con daño hepático y/o con
antecedentes de enfermedad hepática.

Efectos en el músculo esquelético: Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA
reductasa, atorvastatina, puede afectar al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y
miopatía que en raras ocasiones pueden progresar a rabdomiolisis, caracterizada por
niveles elevados de creatinfosfokinasa (CPK) (más de 10 veces el valor máximo de
normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desembocar en insuficiencia renal
y que puede ser mortal en raras ocasiones.

No se recomienda un control regular de los niveles de CPK o de otras enzimas musculares
en pacientes tratados con una estatina que se encuentren asintomáticos. Sin embargo, se
recomienda la monitorización previa al inicio del tratamiento con una estatina en pacientes
con factores que predispongan la aparición de rabdomiolisis y en aquellos con síntomas
musculares que estén siendo tratados con una estatina (ver a continuación).

Previamente al tratamiento:

ASTUCOR debe prescribirse con precaución en aquellos pacientes con factores que
pueden predisponer a la aparición de rabdomiolisis. Se deben determinar los niveles de
creatinfosfokinasa (CPK) antes de comenzar el tratamiento con estatinas en las siguientes
situaciones:
– Ancianos (mayores de 70 años);
– Insuficiencia renal;
– Hipotiroidismo;
– Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;
– Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato;
– Abuso de alcohol.
En estas circunstancias, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente a su posible
beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente.

Si inicialmente los niveles de CPK se encuentran significativamente elevados (más de 5
veces el valor máximo de normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse.

Determinación de la creatinfosfokinasa

Los niveles de creatinfosfokinasa (CPK) no se deben determinar después de realizar un
ejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un
incremento de la CPK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si inicialmente
los valores de CPK están significativamente elevados (más de 5 veces el valor máximo de
normalidad), la determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmar
estos resultados. Si se confirman unos niveles de CPK 5 veces superiores al valor máximo
de normalidad, el tratamiento no debe iniciarse.

Durante el tratamiento:

– Debe indicarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular,
calambres o debilidad muscular no justificado, especialmente si viene acompañado de
fiebre y malestar.
– Si estos síntomas se presentan en pacientes que estén recibiendo tratamiento, se
deben determinar sus niveles de CPK. Si estos niveles resultan significativamente
elevados (más de 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se debe
interrumpir.
– Si los síntomas musculares son graves y suponen molestias diarias, debe considerarse
la interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de CPK estén elevados por
debajo de 5 veces el valor máximo de normalidad.
– Si los síntomas desaparecen y los niveles de CPK se normalizan, se puede considerar
la reintroducción de ASTUCOR bajo estrecha vigilancia del paciente.

Medicación concomitante:
No se recomienda la combinación de ASTUCOR con dantroleno (infusión), gemfibrozilo y
otros fibratos.
Como con con otros medicamentos de la clase de las estatinas, el riesgo de rabdomiolisis
aumenta cuando ASTUCOR se administra concomitantemente con ciertos medicamentos
como: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketaconazol, nefazodona,
niacina, gemfibrozilo, otros derivados del ácido fíbrico inhibidores de la proteasa del VIH
(ver apartado 4.5 y sección 4.8).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones relacionadas con la combinación de medicamentos

Los datos de un estudio de interacción utilizando 10 mg de amlodipino y 80 mg de
atorvastatina en voluntarios sanos indican que la farmacocinética de amlodipino no resulta
afectada cuando se administran estos dos medicamentos conjuntamente. No se
observaron efectos de amlodipino sobre la Cmax de atorvastatina, pero el ABC de
atorvastatina aumentó en un 18% (IC 90% [109-127%]) en presencia de amlodipino.

No se han realizado estudios de interacción de ASTUCOR con con otros medicamentos,
aunque se han llevado a cabo estudios de interacción con los componentes individuales,
amlodipino y atorvastatina, que se describen a continuación:

Interacciones relacionadas con amlodipino

Combinaciones desaconsejables:

Dantroleno (infusión): en animales, se han observado de forma sistemática fibrilaciones
ventriculares mortales cuando se administran verapamilo y dantroleno por vía IV.
Por extrapolación, debe evitarse la combinación de amlodipino y dantroleno (ver apartado
4.4).

Combinaciones que requieren precaución:

Baclofeno: aumento del efecto antihipertensivo. Debe monitorizarse la presión arterial y si
fuera necesario ajustar la dosis del antihipertensivo.

Inductores de la CYP3A4: (antiepilépticos como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,
fosfenitoína, primidona, rifampicina): riesgo de reducción de los niveles plasmáticos de los
antagonistas de los canales del calcio por un aumento del metabolismo hepático debido a
estos inductores. Durante el tratamiento con estos inductores debe realizarse una
monitorización clínica debiendo ajustarse la dosis de amlodipino y posteriormente retirarlo
si fuera necesario.

Combinaciones que deben tenerse en cuenta:

Bloqueantes alfa-1 en urología (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina,
terazosina): aumento del efecto hipotensor. Riesgo de hipotensión ortostática severa.

Amifostina: aumento del efecto hipotensor por la adición de reacciones adversas.

Antidepresivos imipramínicos, neurolépticos: efecto antihipertensivo y aumento del riesgo
de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol): riesgo de
hipotensión e insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca latente o
incontrolada (el efecto inotrópico negativo in vitro de las dihidropiridinas, que varía
dependiendo del producto, puede sumarse a los efectos inotrópicos negativos de los
betabloqueantes). La existencia de un tratamiento con un betabloqueante puede minimizar
la reacción refleja simpática que se activa en caso de una repercusión hemodinámica
excesiva.

Corticoesteroides, tetracosactida: reducción del efecto antihipertensivo (efecto de retención
de agua y sodio de los corticoesteroides).

con otros medicamentos antihipertensivos: el uso concomitante de amlodipino con con otros medicamentos antihipertensivos (betabloqueantes, antagonistas de la angiotensina II,
diuréticos, inhibidores de la ECA) puede aumentar los efectos hipotensores de amlodipino.
Debe valorarse con precaución el tratamiento con trinitratos, nitratos o la necesidad de
otros vasodilatadores.

Sildenafilo: una dosis única de 100 mg de sildenafilo en sujetos con hipertensión esencial
no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando amlodipino y
sildenafilo se utilizaron en combinación, cada uno ejerció independientemente su propio
efecto hipotensor.

En los estudios de interacción también se ha observado que la farmacocinética de
amlodipino no resulta afectada por cimetidina, atorvastatina y sales de aluminio/magnesio.
Interacciones relacionadas con atorvastatina

Combinaciones contraindicadas

Itraconazol, ketoconazol: aumento del riesgo de experimentar reacciones adversas
(dependiente de la dosis) tales como rabdomiolisis (reducción del metabolismo hepático de
atorvastatina) (ver apartado 4.3).

Telitromicina: aumento del riesgo de experimentar reacciones adversas (dependiente de la
dosis) tales como rabdomiolisis (reducción del metabolismo hepático de atorvastatina) (ver apartado 4.3).

Combinaciones desaconsejables

Gemfibrozilo y otros fibratos: aumento del riesgo de experimentar reacciones adversas
(dependiente de la dosis) tales como rabdomiolisis (ver apartado 4.4).

Combinaciones que requieren precaución

Inhibidores del citocromo P450 3A4: atorvastatina se metaboliza a través del citocromo
P450 3A4. Pueden producirse interacciones cuando se administra atorvastatina con
inhibidores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, ciclosporina, antibióticos macrólidos (por
ejemplo, eritromicina y claritromicina), nefazodona, antifúngicos azólicos e inhibidores de la
proteasa del VIH). La administración concomitante puede producir un aumento en las
concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Por tanto, debe tenerse una precaución
especial cuando se utiliza atorvastatina en combinación con este tipo de medicamentos.

Inductores del citocromo P450 3A4: se desconoce el efecto de los inductores del citocromo
P450 3A4 (por ejemplo, rifampicina o fenitoína) sobre atorvastatina. Se desconoce la
posible interacción con otros substratos de esta isoenzima pero debe tenerse en cuenta
con medicamentos de estrecho margen terapéutico, por ejemplo, antiarrítmicos de la Clase
III incluyendo amiodarona.

Inhibidores de la proteasa: la administración concomitante de atorvastatina junto con
inhibidores de la proteasa, inhibidores conocidos del citocromo P450, se ha asociado con
elevación de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Warfarina: la administración concomitante de atorvastatina puede producir un aumento del
efecto del anticoagulante que conlleve un riesgo hemorrágico. Debe monitorizarse
frecuentemente a los pacientes ya que puede ser necesario ajustar la dosis del
anticoagulante oral.

Niacina: la administración concomitante de niacina durante el tratamiento con inhibidores
de la HMG-CoA reductasa aumenta el riesgo de miopatía y en raras ocasiones ha
desencadenado una rabdomiolisis con disfunción renal secundaria a la mioglobinuria. Por
tanto, debe sopesarse con cuidado el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante
(ver apartado 4.4).

Combinaciones que deben considerarse

Antiácidos: la administración concomitante de atorvastatina con una suspensión oral de
antiácidos (hidróxidos de magnesio y aluminio) redujo las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina y su metabolito activo en aproximadamente un 35%. No obstante, no se
modificó la reducción del colesterol LDL.

Zumo de pomelo: aumento de las concentraciones plasmáticas del medicamento
hipolipemiante con riesgo de aparición de reacciones adversas, tales como efectos
musculares.
Anticonceptivos orales: la administración concomitante de atorvastatina con
anticonceptivos orales produce un aumento en las concentraciones plasmáticas de
noretindrona y etinil estradiol. Debe tenerse en cuenta el aumento de estas
concentraciones cuando se escojan las dosis de anticonceptivos orales.

Colestipol: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos
fueron más bajas (aproximadamente un 25%) cuando se administró colestipol de forma
concomitante con atorvastatina. No obstante, los efectos lipídicos fueron mayores cuando
se administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando cualquiera de ellos
se administró por separado.

Otras interacciones:
Fenazona: la administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona
mostró un efecto muy pequeño o despreciable en el aclaramiento de fenazona.
No se ha observado interacción con otros AINEs, antibióticos, hipoglucemiantes, cimetidina
y digoxina.

4.6 Embarazo y lactancia

ASTUCOR está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia.

Embarazo:
Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas.

El colesterol y sus derivados son esenciales para el desarrollo del feto, por tanto el riesgo
potencial de inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio esperado del
tratamiento con una estatina durante el embarazo.

En caso de descubrir el embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse
inmediatamente el tratamiento con ASTUCOR.

Lactancia:
Como el componente atorvastatina de ASTUCOR pasa a la leche materna, ASTUCOR está
contraindicado durante la lactancia (ver apartado 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se han realizado estudios para establecer el efecto de ASTUCOR sobre la capacidad
para conducir o utilizar maquinaria. No obstante, en base a las propiedades
farmacodinámicas del componente amlodipino de ASTUCOR, debe tenerse en cuenta la
posible aparición de mareo cuando se conduce o maneja maquinaria (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas
Se ha evaluado la seguridad de ASTUCOR en 1092 pacientes en estudios doble ciego
controlados con placebo que fueron tratados por hipertensión y dislipemia concomitantes.
En los estudios clínicos con ASTUCOR, no se observaron reacciones adversas especiales
de esta combinación. Las reacciones adversas se han limitado a las ya comunicadas
anteriormente con amlodipino y/o atorvastatina (ver más abajo las respectivas tablas de
reacciones adversas).

En los estudios clínicos controlados, sólo fue necesaria la interrupción del tratamiento
debida a reacciones adversas clínicas o anomalías de laboratorio en un 5,1% de los
pacientes tratados con amlodipino y atorvastatina, en comparación al 4,0% de los
pacientes tratados con placebo.
Las reacciones adversas siguientes se relacionan de acuerdo con la clasificación por
órganos del sistema MedDRA y por frecuencias, y corresponden a amlodipino y
atorvastatina de forma individual.

Muy frecuente: 1/10; Frecuente: 1/100 y <1/10; Poco frecuente: 1/1.000 y <1/100); Raro: 1/10.000 y <1/1.000); Muy raro: <1/10.000. Sistema MedDRA de clasificación por órganos Amlodipino Atorvastatina

Leucopenia Muy raro –
Trastornos de la sangre y del
sistema linfático
Trastornos del sistema
inmunológico
Trastornos del metabolismo y de la
nutrición
Trastornos psiquiátricos
Trastornos del sistema nervioso
Trastornos oculares
Trastornos del oído y del laberinto
Trastornos cardiacos
Trastornos vasculares
Trastornos respiratorios, torácicos
y mediastínicos
Trastornos gastrointestinales
Sistema MedDRA de
clasificación por órganos Amlodipino Atorvastatina

Sequedad de boca Poco frecuente –
Trastornos hepatobiliares
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Trastornos musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Trastornos renales y urinarios
Trastornos del aparato reproductor
y de la mama
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Exploraciones complementarias

4.9 Sobredosis

No se dispone de información acerca de sobredosis con ASTUCOR en seres humanos.
La experiencia de sobredosis intencionada en humanos con amlodipino es limitada. Una
sobredosis masiva podría producir una excesiva vasodilatación periférica con la
subsiguiente hipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada. Cualquier
hipotensión debida a sobredosis de amlodipino requiere una monitorización en una unidad
de cuidados intensivos cardiológica. El tratamiento con vasoconstrictores puede ayudar a
restaurar el tono de la musculatura vascular y la presión arterial. Amlodipino no es
dializable.
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si se produce una
sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instituir medidas de soporte,
según sea necesario. Deben realizarse pruebas de función hepática y monitorizarse los
niveles séricos de CPK. Debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas no se espera
que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: C10BX03

ASTUCOR tiene un mecanismo de acción dual; la acción del antagonista del calcio
dihidropiridina (antagonista de los iones calcio o bloqueante de los canales lentos),
amlodipino y del inhibidor de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina. El componente
amlodipino de ASTUCOR inhibe la entrada a través de la membrana de los iones calcio
dentro del músculo liso vascular y del músculo cardíaco. El componente atorvastatina de
ASTUCOR es un inhibidor selectivo, competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima
limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a
mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol.

No se ha observado modificación del efecto de amlodipino sobre la presión arterial sistólica
con ASTUCOR en comparación con amlodipino solo.

De la misma manera, no se ha observado modificación del efecto de atorvastatina sobre el
colesterol-LDL con ASTUCOR en comparación con atorvastatina sola.

Rama lipídica del estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA):
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se evaluó el efecto de
atorvastatina sobre los acontecimientos coronarios fatales y no fatales en 10.305 pacientes
hipertensos con edades comprendidas entre 40 y 79 años (5168 en el grupo de
atorvastatina; 5137 en el grupo placebo), que no habían sufrido ningún infarto de miocardio
previo ni estaban siendo tratados debido a una angina de pecho y con niveles de C-total
6,5mmol/l (251mg/dL). Todos los pacientes presentaban al menos 3 de entre los
siguientes factores de riesgo cardiovascular predefinidos: sexo masculino, edad (55 años
y 65 en mujeres), tabaquismo, diabetes, antecedentes de cardiopatía coronaria prematura
(CC) en un familiar de primer grado, índice de colesterol total (CT): colesterol-HDL6,
enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, acontecimiento
cerebrovascular previo, anormalidad específica en el ECG, proteinuria/albuminuria.

Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (TA objetivo <140/90 mmHg en pacientes no diabéticos, <130/80 mmHg en pacientes diabéticos) y con 10 mg/día de atorvastatina (n=5168) o con placebo (n=5137). Como el efecto del tratamiento con atorvastatina fue significativo comparado con placebo, la rama lipídica (LLA) del estudio ASCOT se interrumpió prematuramente a los 3,3 años en lugar de a los 5 años. Atorvastatina redujo de forma significativa: - la frecuencia de la CC mortal y del IM no mortal en un 36% (p=0,0005), (placebo=3,0%, atorvastatina=1,9%; reducción del riesgo absoluto=1,1%) - la frecuencia de los eventos cardiovasculares totales o procedimientos de revascularización en un 20% (p=0,0008) (placebo=9,5%, atorvastatina=7,6%; reducción del riesgo absoluto=1,9%) - la frecuencia de eventos coronarios totales en un 29% (p=0,0006) (placebo=4,8%, atorvastatina=3,5%; reducción del riesgo absoluto=1,4%).

Aunque la reducción del ictus mortal y no mortal no alcanzó la significación estadística
preespecificada, se observó una tendencia favorable con un 26% de reducción de riesgo
relativo en eventos (89 versus 119 eventos, p=0,0332). En los análisis de subgrupos por
sexo (81% hombres, 19% mujeres), se observó un efecto beneficioso de atorvastatina en
los hombres que no pudo establecerse en mujeres.

Estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial):
Se realizó un estudio doble-ciego aleatorizado llamado ALLHAT (Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) para comparar los efectos de
amlodipino o lisinopril frente a clortalidona como tratamientos de primera línea en pacientes
con hipertensión de leve a moderada.

Se aleatorizaron un total de 33.357 pacientes de 55 o más años que se siguieron durante
una media de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo coronario,
incluyendo: infarto de miocardio o ictus previos (>6 meses antes de la entrada) u otra
enfermedad cardiovascular aterosclerótica documentada (en general un 51,5%), diabetes
tipo 2 (36,1%), colesterol-HDL <35mg/dL (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%), tabaquismo en ese momento (21,9%).

La variable principal de eficacia fue una variable compuesta por enfermedad coronaria
mortal o infarto de miocardio no mortal. Un 11,3% de los pacientes del grupo de amlodipino
alcanzaron la variable primaria frente a un 11,5% en el grupo de clortalidona (RR 0,98 95%
CI [0,90-1,07] p=0,65).

Entre las variables secundarias:
· Las tasas de mortalidad por todas las causas, fueron de 17,3% en el grupo de
clortalidona y de 16,8% en el grupo de amlodipino (amlodipino versus clortalidona RR
0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20)
· La incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de una variable cardiovascular
combinada compuesta) era significativamente mayor en el grupo de amlodipino en
comparación con el grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7% RR 1,38 95% CI [1,25-1,52]
p<0,001).

El estudio no mostró superioridad de ninguno de los medicamentos respecto a la variable
primaria; un análisis de los resultados realizado a posteriori ha mostrado que amlodipino
reduce la variable primaria combinada de enfermedad coronaria mortal e infarto de
miocardio no mortal y la variable secundaria mortalidad por cualquier causa hasta unos
niveles similares a clortalidona.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Datos de ASTUCOR

Tras la administración oral, se observaron dos picos máximos distintos en las
concentraciones plasmáticas. El primero dentro de la 1 a 2 horas después de la
administración es atribuible a atorvastatina, el segundo entre las 6 a 12 horas posteriores a
la administración es atribuible a amlodipino. La velocidad y grado de absorción
(biodisponibilidad) de amlodipino y atorvastatina en ASTUCOR no es significativamente
diferente de la biodisponibilidad de amlodipino y atorvastatina cuando se administran
conjuntamente comprimidos de amlodipino y atorvastatina.

La biodisponibilidad de amlodipino en ASTUCOR no se vio afectada por los alimentos.
Aunque la comida reduce la velocidad y grado de absorción de atorvastatina en ASTUCOR
en aproximadamente un 32% y un 11%, respectivamente, se han observado reducciones
similares de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina por la ingesta de alimentos
que han sido evaluadas por la Cmax y ABC (área bajo la curva), sin reducción del efecto
de la misma sobre el colesterol-LDL (ver a continuación).

Datos de amlodipino

Absorción: Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, la
absorción produce concentraciones máximas plasmáticas entre las 6-12 horas posteriores
a la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El
volumen de distribución es aproximadamente de 21L/Kg. La biodisponibilidad de
amlodipino no se modifica con la ingesta de alimentos.

Distribución: Los estudios in vitro con amlodipino han mostrado que aproximadamente un
97,5% de medicamento circulante está ligado a proteínas plasmáticas en pacientes
hipertensos.

Biotransformación: Amlodipino se metaboliza ampliamente (aproximadamente un 90%)
en el hígado a metabolitos inactivos.

Excreción: La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica con una semivida de
eliminación terminal de aproximadamente unas 30-50 horas. Los niveles plasmáticos en
equilibrio se alcanzan a los 7-8 días de la administración continuada. El 10% de amlodipino
original y un 60% de los metabolitos de amlodipino se excretan en orina.

Datos de atorvastatina

Absorción: Atorvastatina se absorbe rápidamente, las concentraciones plasmáticas
máximas se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción
con la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (compuesto
original) es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad
inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja
disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa
gastrointestinal y/o a un efecto de primer paso hepático. Aunque los alimentos reducen la
velocidad y grado de absorción del medicamento en aproximadamente un 25% y 9%
respectivamente, evaluados por la Cmax y ABC, la reducción del colesterol-LDL es similar
cuando atorvastatina se toma con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina son más bajas (aproximadamente un 30% de la Cmax y ABC) tras la
administración por la noche en comparación con la administración por la mañana. No
obstante, la reducción del colesterol-LDL es la misma independientemente del momento
del día de la administración.
Distribución: El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente
381litros. Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en un 95% o más.

Metabolismo: Atorvastatina se metaboliza ampliamente a sus derivados orto- y
parahidroxilados y a distintos productos de la beta-oxidación. In vitro, la inhibición de la
HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de
atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA
reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos.

Excreción: Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis tras el
metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, el fármaco no parece experimentar
una significativa recirculación enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de
atorvastatina en el hombre es de aproximadamente 14 horas, pero la semivida de la
actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas
debido a la contribución de los metabolitos activos. Tras la administración oral, menos de
un 2% de la dosis de atorvastatina se recupera en orina.

Datos de amlodipino y atorvastatina en poblaciones especiales
Ancianos: El tiempo en alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino
es similar en jóvenes y ancianos. En pacientes ancianos, el aclaramiento de amlodipino
tiende a disminuir, lo que origina incrementos del ABC y semivida de eliminación. Los
incrementos del ABC y de la semivida de eliminación en pacientes con insuficiencia
cardiaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad de los pacientes
estudiados.

Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son mayores (aproximadamente un 40%
la Cmax y un 30% la ABC) en los ancianos sanos (edad 65 años) que en los adultos
jóvenes. Los datos clínicos sugieren un mayor grado de reducción de LDL con cualquier
dosis de atorvastatina en poblaciones de ancianos en comparación con poblaciones de
adultos jóvenes (ver apartado 4.4).

Pediatría: No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica.

Sexo: Las concentraciones de atorvastatina en mujeres difieren de las de los hombres
(aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y el ABC un 10% inferior). Estas diferencias
no fueron clínicamente significativas, ni produjeron diferencias clínicamente significativas
en los efectos sobre los lípidos entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afectó de forma significativa la
farmacocinética de amlodipino. Amlodipino no es dializable. Por tanto, los pacientes con
insuficiencia renal pueden recibir las dosis habituales iniciales de amlodipino.

En los estudios con atorvastatina, la enfermedad renal no tuvo efecto sobre las
concentraciones plasmáticas o sobre la reducción de colesterol-LDL de atorvastatina por lo
que, no es necesario un ajuste de la dosis de atorvastatina en pacientes con disfunción
renal.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática tienen reducido el
aclaramiento de amlodipino lo que conlleva un aumento del ABC de aproximadamente un
40-60%. La respuesta terapéutica a atorvastatina no resulta afectada en pacientes con
disfunción hepática de moderada a grave, pero la exposición al medicamento aumenta
notablemente. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan notablemente
(aproximadamente 16 veces la Cmax y aproximadamente 11 veces el ABC) en pacientes
con hepatopatía alcohólica crónica (Childs-Pugh B).

5.3 Datos preclínicos de seguridad

No se han realizado estudios preclínicos con el medicamento de combinación a dosis fija
de amlodipino y atorvastatina. Los datos preclínicos de amlodipino no revelaron un riesgo
especial para humanos en base a los estudios convencionales de seguridad, farmacología,
toxicidad a dosis múltiples, genotoxicidad o potencial carcinogénico. En los estudios de
toxicología sobre la reproducción con amlodipino, se observó en ratas un aumento de la
duración del parto y una mayor mortalidad perinatal.

Atorvastatina no fue genotóxica (in vitro e in vivo), ni carcinogénica en ratas. En un estudio
de 2 años de duración en ratones, la incidencia de adenoma hepatocelular en los machos y
de carcinoma hepatocelular en las hembras aumentó con la dosis máxima utilizada, en los
que la exposición sistémica fue de 6 a 11 veces mayor que la dosis máxima en humanos
en base al ABC(0-24). En los estudios en animales con inhibidores de la HMG-CoA
reductasa se ha evidenciado que estos pueden influir en el desarrollo del embrión o feto.
Durante la exposición de las hembras a dosis superiores a 20 mg/kg/día de atorvastatina
(exposición clínica sistémica), se retrasó el desarrollo de las camadas de rata y se redujo la
supervivencia post-natal. Las concentraciones de atorvastatina y de sus metabolitos
activos en la leche de rata fueron aproximadamente iguales a las concentraciones
plasmáticas presentes en las hembras. Atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad en
los machos y hembras a dosis de hasta 175 y 225 mg/kg/día, respectivamente, y no fue
teratogénica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

ASTUCOR contiene los siguientes excipientes:
Núcleo:
Carbonato de calcio
Croscarmelosa de sodio
Celulosa microcristalina
Almidón pregelatinizado de maíz sin gluten
Polisorbato 80
Hiprolosa
Silice coloidal anhidra
Estearato de magnesio

Recubrimiento: Opadry II Blanco 85F28751
Alcohol polivinílico
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 3000
Talco

6.2 Incompatibilidades
No aplicable.

6.3 Período de validez
2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres (poliamida/aluminio/PVC) con 28 ó 200 comprimidos recubiertos con película.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación
No hay ningún requisito especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.
General Mitre, 151
08022 Barcelona

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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67594

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Marzo de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Mod. F.T. 00.3 (23/02/06)
Licencia de Pfizer, S.A.