ATACAND PLUS 8/12,5MG 28 COMPRIMIDOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	HIDROCLOROTIAZIDA
Código Nacional:	676379
Código Registro:	63610
Nombre de presentación:	ATACAND PLUS 8/12,5MG 28 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	ASTRAZENECA FARMACEUTICA SPAIN, S.A.
Fecha de autorización:	2001-01-24
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2006-04-17

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Atacand Plus 8/12,5 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido de Atacand Plus 8/12,5 mg contiene 8 mg de candesartán cilexetilo y 12,5 mg
de hidroclorotiazida.

Lista de excipientes, ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

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Comprimidos.
Atacand Plus 8/12,5 mg se presenta en forma de comprimidos de color blanco, ovalados,
biconvexos con una ranura en ambos lados y con el grabado en un lado.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

Hipertensión esencial cuando el tratamiento con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida no es
suficiente.

4.2. Posología y forma de administración

Dosis
La dosis recomendada de Atacand Plus 8/12,5 mg es de un comprimido de 8/12,5 mg una vez al
día.
Cuando sea clínicamente conveniente, podrá considerarse la posibilidad de sustituir la
monoterapia por Atacand Plus 8/12,5 mg.

El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente a las cuatro semanas desde el inicio
del tratamiento.

Forma de administración
Atacand Plus 8/12,5 mg se tomará una vez al día con o sin comida.

Uso en ancianos
No es necesario un ajuste de la dosis inicial en pacientes ancianos.

Uso en pacientes con reducción del volumen intravascular
Se recomienda titular las dosis en pacientes con riesgo de hipotensión, tales como pacientes con
una posible reducción del volumen intravascular (se puede considerar una dosis inicial de
candesartán cilexetilo de 4 mg en estos pacientes).

Uso en pacientes con la función renal alterada
En este tipo de pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al de tiazidas. Se recomienda
titular las dosis de candesartán cilexetilo en caso de pacientes con insuficiencia renal con un
aclaramiento de creatinina 30 ml/min/1,73 m2 ASC antes de pasar al tratamiento con Atacand
Plus 8/12,5 mg (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en pacientes
con insuficiencia renal leve a moderada).

Atacand Plus 8/12,5 mg no debe ser administrado en pacientes con insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC).

Uso en pacientes con la función hepática alterada
Se recomienda titular las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática de
leve a moderada antes de pasar al tratamiento con Atacand Plus 8/12,5 mg (la dosis inicial
recomendada de candesartán cilexetilo es de 2 mg en estos pacientes). Atacand Plus 8/12,5 mg no
debe ser administrado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

Uso en niños
La seguridad y eficacia de Atacand Plus 8/12,5 mg no han sido establecidas en niños.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes o a fármacos derivados
de la sulfonamida. Hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la sulfonamida.
– Embarazo y lactancia (Ver apartado 4.6. Embarazo y lactancia).
– Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC). - Hipopotasiemia e hipercalciemia refractarias. - Insuficiencia hepática grave y/o colestasis. - Gota.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renal/Trasplante renal
En estos pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al uso de tiazidas. Cuando se emplea
Atacand Plus 8/12,5 mg en pacientes con la función renal deteriorada, se recomienda una
monitorización periódica de las concentraciones de potasio, creatinina y ácido úrico.

No se tiene experiencia sobre la administración de Atacand Plus 8/12,5 mg en pacientes
sometidos recientemente a trasplante renal.

Estenosis de la arteria renal
Otros fármacos que afecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo, los
inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), pueden aumentar la urea y
creatinina séricas en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral, o estenosis de la arteria de
un riñón único. Un efecto similar podría producirse con los antagonistas de los receptores de la
angiotensina II.

Reducción del volumen intravascular
En pacientes con reducción del volumen intravascular y/o reducción de sodio puede producirse
hipotensión sintomática, tal como se ha descrito para otros fármacos que actúan sobre el sistema
renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Atacand Plus 8/12,5 mg
hasta que esta situación haya sido corregida.

MINISTERIO
Anestesia y cirugía
En los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecer hipotensión
durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy
raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos
intravenosos y/o vasopresores.

Insuficiencia hepática
Los diuréticos tiazídicos deberán emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia
hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pueden producirse alteraciones menores del
fluido y del balance electrolítico que pueden desencadenar un coma hepático. No se tiene
experiencia sobre la administración de Atacand Plus 8/12,5 mg en pacientes con insuficiencia
hepática.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral (cardiomiopatía obstructiva hipertrófica)
Al igual que sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes
que sufren alteraciones hemodinámicas relacionadas con estenosis de las válvulas aórtica o mitral,
o cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.

Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con aldosteronismo primario no responden generalmente al tratamiento con
fármacos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por ello, no
se recomienda el uso de Atacand Plus 8/12,5 mg.

Desequilibrio electrolítico
Al igual que en todos los casos en que se recibe terapia diurética, deberán efectuarse
determinaciones periódicas de los electrolitos en suero a intervalos adecuados.

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, puede causar un desequilibrio en el fluido o en los
electrolitos (hipercalciemia, hipopotasiemia, hiponatriemia, hipomagnesiemia y alcalosis
hipoclorémica).

Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción de calcio en orina y pueden causar un
aumento ligero y transitorio de las concentraciones séricas de calcio.

Una hipercalciemia acusada puede ser un signo de un hiperparatiroidismo no manifiesto. Antes de
efectuar las pruebas para evaluar la función paratiroidea, deberá discontinuarse el tratamiento con
fármacos tiazídicos.

Hidroclorotiazida incrementa de forma dosis-dependiente la excreción urinaria de potasio, lo cual
puede resultar en hipopotasiemia. Este efecto de hidroclorotiazida parece menos evidente cuando
se administra en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipopotasiemia puede
aumentar en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan una diurésis excesiva,
en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben terapia
concomitante de corticoesteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-
aldosterona, el uso concomitante de Atacand Plus 8/12,5 mg y diuréticos ahorradores de potasio,
suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que pueden incrementar las
concentraciones séricas de potasio (por ej. heparina sódica), puede producir un incremento de los
niveles séricos de potasio.

MINISTERIO
Aunque no se posee experiencia con el uso de Atacand Plus 8/12,5 mg con inhibidores de la
enzima conversora de la angiotensina o inhibidores de los receptores a la angiotensina II, podría
producirse hipercaliemia, especialmente en presencia de una insuficiencia cardíaca y/o renal.

Con el uso de fármacos tiazídicos se ha observado un aumento de la excreción en orina de
magnesio, que puede dar lugar a una hipomagnesiemia.

Efectos metabólicos y endocrinos
El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Podría ser
necesario el ajuste de la dosis de fármacos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Durante el
tratamiento con fármacos tiazídicos puede manifestarse una diabetes mellitus latente. La terapia
con diuréticos tiazídicos se ha asociado a concentraciones incrementadas de colesterol y
triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg en Atacand Plus 8/12,5 mg no se han
comunicado efectos o se han comunicado efectos mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan las
concentraciones séricas de ácido úrico y pueden precipitar ataques de gota en pacientes
susceptibles.

Efectos generales
En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de la
actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insufiencia
cardíaca congestiva grave o enfermedades renales subyacentes, incluyendo la estenosis de la
arteria renal), el tratamiento con otros fármacos que afectan dicho sistema se ha asociado con
hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. No puede excluirse
la posibilidad de que se produzcan efectos similares con los antagonistas de los receptores de la
angiotensina II. Al igual que con cualquier agente antihipertensivo, una disminución excesiva de
la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o aterosclerosis cerebrovascular puede
conducir a infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin una
historia de alergia o asma bronquial, aunque es más probable en este tipo de pacientes.

Con el uso de fármacos tiazídicos se ha observado una exacerbación o activación del lupus
eritematoso sistémico.

Este medicamento contiene lactosa como excipiente y, por lo tanto, no se debe administrar a
pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o
malabsorción de glucosa-galactosa.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han identificado para candesartán cilexetilo interacciones medicamentosas clínicamente
significativas. Los compuestos que han sido investigados en los estudios farmacocinéticos
incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales
(etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino.

La biodisponibilidad de candesartán no está afectada por la comida.

El efecto antihipertensivo de Atacand Plus 8/12,5 mg puede ser potenciado por otros
antihipertensivos.

El efecto reductor de potasio de hidroclorotiazida puede ser potenciado por otros fármacos
asociados con pérdida de potasio e hipopotasiemia (por ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes,
amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico).

En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-
aldosterona, el uso concomitante de Atacand Plus 8/12,5 mg y diuréticos ahorradores de potasio,
suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que pueden aumentar las
concentraciones séricas de potasio (por ej. heparina sódica), pueden producir incrementos del
potasio sérico.

La hipopotasiemia e hipomagnesiemia inducida por los diuréticos predispone a los potenciales
efectos cardiotóxicos de los glucósidos digitálicos y antiarritmicos. Se recomienda una
monitorización periódica del potasio sérico cuando se administra Atacand Plus 8/12,5 mg con este
tipo de fármacos.

Se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante
la administración concomitante de litio e inhibidores de ECA o hidroclorotiazida. Puede tener
lugar un efecto similar con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, por tanto, se
recomienda una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio, cuando se utilizan ambos
fármacos concomitantemente.

El efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de hidroclorotiazida es amortiguado por los
AINEs.

La absorción de hidroclorotiazida está reducida por colestipol o colestiramina.

El efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (por. ej. tubocurarina)
puede ser potenciado por hidroclorotiazida.

Los diuréticos pueden aumentar las concentraciones séricas de calcio debido a una excreción
disminuida. Si es necesario prescribir suplementos de calcio o Vitamina D, deberán monitorizarse
las concentraciones de calcio séricas y ajustarse la dosis de acuerdo a esta monitorización.

El efecto hiperglicémico de los bloqueadores beta y del diazóxido puede ser ensalzado por los
fármacos tiazídicos.

Los agentes anticolinérgicos (por ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad
de los diuréticos tipo tiazida al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado
gástrico.

La tiazida puede incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por la amantadina.

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos (por. ej. ciclofosfamida,
metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

El riesgo de hipopotasiemia puede aumentar durante el uso concomitante de esteroides y de
hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol, barbitúricos o
anestésicos.

El tratamiento con un diurético tiazídico puede empeorar la tolerancia a la glucosa. Puede ser
necesario el ajuste de la dosis de fármacos antidiabéticos, incluyendo la insulina.

Hidroclorotiazida puede causar un descenso de la respuesta arterial a las aminas presoras (por. ej.
adrenalina), pero no suficientemente para eliminar el efecto presor.

Hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda especialmente con dosis
altas de medios de contraste yodados.

No existe interacción clínicamente significativa entre hidroclorotiazida y la comida.

4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo
Se dispone de información muy limitada acerca del uso de Atacand Plus en mujeres embarazadas.
Estos datos son insuficientes para permitir establecer conclusiones sobre el riesgo potencial para
el feto cuando se emplea durante el primer trimestre. En los seres humanos, la perfusión renal
fetal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se inicia durante el
segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto se ve incrementado si se administra Atacand
Plus durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Los fármacos que actúan directamente
sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños fetales y neonatales (hipotensión,
insuficiencia renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso en el
crecimiento intrauterino) y muerte cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre del
embarazo. Se han descrito también casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y
contracturas de las extremidades.

En los estudios en animales con candesartán cilexetilo se ha demostrado daño renal en la última
fase del desarrollo fetal y neonatal. El mecanismo parece ser mediado farmacológicamente a
través de los efectos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático así como el flujo sanguíneo
uteroplacentario. Puede causar también trombocitopenia neonatal.

En base a la información mencionada, Atacand Plus 8/12,5 mg está contraindicado durante el
embarazo. Si el embarazo es detectado durante el tratamiento con Atacand Plus 8/12,5 mg, deberá
interrumpirse el tratamiento (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).

Uso durante la lactancia
Se desconoce si candesartán se excreta en la leche materna. No obstante, sí es excretado en la
leche de ratas en periodo de lactancia. Hidroclorotiazida pasa a la leche materna. Debido a los
potenciales efectos adversos sobre el lactante, Atacand Plus 8/12,5 mg está contraindicado
durante la lactancia materna (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas

El efecto de Atacand Plus 8/12,5 mg sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria no ha
sido estudiado, pero en base a las propiedades farmacodinámicas de Atacand Plus 8/12,5 mg
parece improbable que dicha capacidad resulte afectada. Cuando se conduzcan vehículos o se
utilice maquinaria, deberá considerarse que, ocasionalmente, puede producirse sensación de
vértigo y cansancio durante el tratamiento de la hipertensión.

4.8. Reacciones adversas
En estudios clínicos controlados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida los efectos
secundarios fueron leves y transitorios. Los casos de abandono del tratamiento debido a efectos
adversos fueron similares para candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (3,3%) y placebo (2,7%).

En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos, se observaron las siguientes
reacciones adversas frecuentes (>1/100) con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en base a una
incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida al menos 1% mayor
que la incidencia observada con placebo:

Alteraciones del sistema nervioso:
Mareo/vértigo

Candesartán cilexetilo

En la experiencia post-comercialización con candesartán cilexetilo se han registrado las siguientes
reacciones adversas muy raramente (<1/10000):

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático:
Leucopenia, neutropenia, y agranulocitosis.

Alteraciones metabólicas y nutricionales:
Hiperpotasiemia, hiponatriemia.

Alteraciones del sistema nervioso:
Mareo, cefalea.

Alteraciones gastrointestinales:
Náuseas.

Alteraciones hepato-biliares:
Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:
Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito.

Alteraciones musculoesqueléticas, del tejido conjuntivo y óseas:
Dolor de espalda, artralgia, mialgia.

Alteraciones renales y urinarias:
Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes sensibles (ver apartado 4.4).

Hidroclorotiazida

Se han registrado las siguientes reacciones adversas durante la monoterapia con hidroclorotiazida,
generalmente con dosis de 25 mg o superiores. Las frecuencias empleadas son: frecuentes
(>1/100), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100) y raras (<1/1000).

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático:
Raras: Leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, depresión de
la médula ósea, anemia hemolítica.

MINISTERIO
Alteraciones del sistema inmunitario:
Raras: Reacciones anafilácticas.

Alteraciones metabólicas y nutricionales:
Frecuentes: Hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatriemia e
hipopotasiemia).

Alteraciones psiquiátricas:
Raras: Alteraciones del sueño, depresión, inquietud.

Alteraciones del sistema nervioso:
Frecuentes: mareo, vértigo.
Raras: Parestesia.

Alteraciones de la visión:
Raras: Visión borrosa transitoria.

Alteraciones cardíacas:
Raras: Arritmias cardíacas.

Alteraciones vasculares:
Poco frecuentes: Hipotensión postural.
Raras: Vasculitis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea).

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas:
Raras: Disnea (incluyendo neumonitis y edema pulmonar)

Alteraciones gastrointestinales:
Poco frecuentes: Anorexia, pérdida de apetito, irritación gástrica, diarrea, estreñimiento.
Raras: Pancreatitis.

Alteraciones hepato-biliares:
Raras: Ictericia (ictericia colestásica intrahepática).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:
Poco frecuentes: Erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad.
Raras: Necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas tipo lupus eritematoso, reactivación del
lupus eritematoso cutáneo.

Alteraciones musculoesqueléticas, del tejido conjuntivo:
Raras: Espasmo muscular.

Alteraciones renales y urinarias:
Frecuentes: Glucosuria.
Raras: Disfunción renal y nefritis intersticial.

Alteraciones generales y condiciones del lugar de administración:
Frecuentes: Debilidad.
Raras: Fiebre.

Analítica:
Frecuentes: Incrementos del colesterol y los triglicéridos.
Raras: Incrementos en el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina sérica.

Resultados analíticos
Se detectaron incrementos de la uricemia, glucemia, y sALAT (sGPT), como efectos adversos
ligeramente más frecuentes con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (1,1%, 1,0% y 0,9%,
respectivamente) que con placebo (0,4%, 0,2% y 0%, respectivamente). Se han observado
pequeñas disminuciones en la hemoglobina e incrementos en la sASAT (SGOT) en pacientes
tratados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Se han observado aumentos de creatinina,
urea o potasio y descensos de sodio.

4.9. Sobredosis

Síntomas
En base a consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de sobredosis de
candesartán cilexetilo podría ser hipotensión sintomática y vértigo. En casos individuales de
sobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo) los pacientes se recuperaron sin ningún
problema.

La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es una pérdida aguda de
líquidos y electrolitos. Pueden observarse síntomas tales como vértigo, hipotensión, sed,
taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de la consciencia y calambres musculares.

Tratamiento
No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con Atacand Plus 8/12,5
mg. No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosis:

Cuando esté indicado, debe considerarse la posibilidad de inducir el vómito o proceder a un
lavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento
sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente debe colocarse en posición supina
con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, el volumen plasmático deberá aumentarse
mediante la perfusión de solución salina isotónica. Debe valorarse el equilibrio ácido y
electrolítico sérico, y corregirlo en caso necesario. Si las medidas mencionadas no son suficientes,
deberán administrarse fármacos simpaticomiméticos.

Candesartán no puede ser eliminado por hemodiálisis. Se desconoce en qué medida
hidroclorotiazida puede ser eliminada por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II asociados a diuréticos, código ATC
C09D A.

La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona
y juega un papel en la fisiopatología de la hipertensión y de otras alteraciones cardiovasculares.
También tiene un papel en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos
fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la
aldosterona, regulación de la homeostasis de sales y agua, y la estimulación del crecimiento
celular, son mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).

MINISTERIO
Candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el fármaco activo
candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Candesartán
es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, selectivo para los receptores de tipo AT1,
con una fuerte unión y una lenta disociación de los mismos. No posee actividad agonista.

Candesartán no afecta a la ECA o a otros sistemas enzimáticos normalmente asociados con el uso
de los inhibidores de la ECA. Puesto que no tiene efecto sobre la degradación de cininas, o sobre
el metabolismo de otras sustancias, como la sustancia P, parece poco probable que los
antagonistas de los receptores de la angiotensina II, puedan asociarse a incidencia de tos. En
estudios clínicos controlados en los que se comparó candesartán cilexetilo con inibidores de la
ECA, la incidencia de tos fue inferior en los pacientes tratados con candesartán cilexetilo.
Candesartán no se fija ni bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos de conocida
importancia en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la AT1 da lugar
a incrementos dosis-dependientes de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I y
angiotensina II, y a una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.

Los efectos de candesartán cilexetilo de 8 a 16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre
la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937
pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70-89 años de edad; 21% de 80 años de edad
en adelante) con hipertensión leve a moderada a los que se les realizó un seguimiento durante una
media de 3,7 años («Study on COgnition and Prognosis in the Elderly») Los pacientes fueron
tratados con candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso
necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán,
y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente
significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad
cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se
registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en
el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).

Hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos distales
renales, y aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio y
magnesio aumenta de forma dosis-dependiente, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor
grado. Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el líquido extracelular, y reduce el
gasto cardíaco y la presión arterial. Durante un tratamiento prolongado, la reducción de la
resistencia periférica contribuye a la disminución de la presión arterial.

Amplios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida
reduce el riesgo de morbi/mortalidad cardiovascular.

Candesartán e hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos. En pacientes
hipertensos, Atacand Plus 8/12,5 mg causa una reducción de la presión arterial efectiva y de larga
duración, sin que se produzca un incremento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay indicios de
hipotensión grave o exagerada causada por la primera dosis, ni efectos de rebote tras el cese del
tratamiento. Después de la administración de una dosis única de Atacand Plus 8/12,5 mg, el inicio
del efecto antihipertensivo tiene lugar en 2 horas. Con un tratamiento continuado, la máxima
reducción de la presión arterial se alcanza a las cuatro semanas y se mantiene durante todo el
tratamiento. Una administración diaria de Atacand Plus 8/12,5 mg (candesartán
cilexetilo/hidroclorotiazida) produce una reducción efectiva y suave de la presión arterial durante
24 horas, con pequeñas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de
dosificación. En estudios aleatorizados, a doble ciego, la incidencia de efectos adversos,
especialmente tos, fue inferior durante el tratamiento con Atacand Plus 8/12,5 mg que durante el
tratamiento con combinaciones de otros inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida.
Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida tiene una eficacia similar en todos los pacientes,
independientemente de su edad o sexo.

Actualmente, no se dispone de datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en
pacientes con enfermedades renales o nefropatías, disminución de la función ventricular
izquierda/insuficiencia cardíaca congestiva y post- infarto de miocardio.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

Candesartán cilexetilo
Después de su administración oral, candesartán cilexetilo es convertido en el fármaco activo
candesartán. La biodisponibilidad absoluta de candesartán es aproximadamente del 40% después
de la administración oral de una solución de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa
de una formulación de candesartán cilexetilo en comprimidos en comparación con la misma
solución oral es aproximadamente del 34 % con muy poca variabilidad. La concentración sérica
máxima media (Cmax) se alcanza 3-4 horas después de la ingesta del comprimido. Las
concentraciones séricas de candesartán aumentan de forma lineal al incrementar las dosis dentro
del intervalo terapéutico de dosificación. No se han observado diferencias de la farmacocinética
de candesartán relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de las concentraciones séricas de
candesartán respecto al tiempo (AUC) no es afectada por la comida.

Candesartán se une en gran medida a proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen de
distribución aparente de candesartán es de 0,1 l/kg.

Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida es rápidamente absorbida a partir del tracto gastrointestinal con una
biodisponibilidad absoluta del 70% aproximadamente. La ingesta concomitante de alimentos
aumenta la absorción en, aproximadamente, un 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en
pacientes con insuficiencia cardíaca y edema pronunciado.

La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de un 60% aproximadamente. El
volumen de distribución aparente es aproximadamente de 0,8 l/kg.

Metabolismo y eliminación

Candesartán cilexetilo
Candesartán es principalmente eliminado inalterado en orina y bilis, sólo una pequeña proporción
es eliminado por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no
indican ningún efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. En base a los datos in vitro, no es de esperar
que se produzca ninguna interacción in vivo con fármacos cuyo metabolismo dependa de los
isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o
CYP3A4. La vida media de eliminación (t1/2) de candesartán es aproximadamente de 9 horas. No
se produce acumulación tras su administración repetida. La vida media de candesartán cilexetilo
no varía (aproximadamente 9 h) después de la administración de candesartán cilexetilo en
combinación con hidroclorotiazida. Se produce un aumento en la AUC (15%-18%) y en la Cmax
(23%-24%) cuando se administra junto con hidroclorotiazida. Esto no se considera de importancia
clínica. Además, se recomienda ajustar la dosis de cada uno de los fármacos antes de pasar a la
terapia con Atacand Plus 8/12,5 mg (ver apartado 4.2). No se produce acumulación de
candesartán tras la administración repetida de la combinación al igual que tras la monoterapia con
candesartán cilexetilo.

El aclaramiento plasmático total de candesartán es cercano a 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento
renal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán tiene lugar por filtración glomerular
y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con
C14, un 26% de la dosis aproximadamente fue excretada en orina como candesartán, y un 7%
como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recuperó en heces
como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.

Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida no es metabolizada, y se excreta casi totalmente en forma inalterada por
filtración glomerular y por secreción tubular activa. La vida media de eliminación (t1/2) de
hidroclorotiazida es aproximadamente de 8 horas. Aproximadamente, el 70% de una dosis oral es
eliminada en orina en 48 horas. La vida media de hidroclorotiazida no varía (aproximadamente 8
h) después de la administración de hidroclorotiazida en combinación con candesartán cilexetilo.
No se produce acumulación de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación
en comparación con la monoterapia.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Candesartán cilexetilo
En individuos mayores (más de 65 años), la Cmax y la AUC de candesartán están aumentadas
aproximadamente un 50% y 80%, respectivamente en comparación con individuos jóvenes. No
obstante, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de efectos adversos son similares
después de la administración de una dosis de Atacand Plus 8/12,5 mg en individuos jóvenes o
ancianos (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

En pacientes con insuficiencia renal ligera o moderada, la Cmax y la AUC de candesartán
aumentaron durante la administración repetida aproximadamente en un 50% y 70%,
respectivamente, pero la t1/2 terminal no fue modificada, en comparación con pacientes con la
función renal normal. Las correspondientes variaciones en pacientes con insuficiencia renal grave
fueron aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t1/2 terminal de candesartán fue
aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en
pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave.

En pacientes con alteraciones hepáticas ligeras o moderadas se produjo un incremento del 23%
del AUC de candesartán.

Hidroclorotiazida
La t1/2 terminal de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se produjeron efectos tóxicos cualitativos nuevos con la combinación, en comparación con los
observados para cada componente. En estudios preclínicos de seguridad, candesartán a dosis
elevadas tuvo efectos sobre los riñones y sobre los parámetros relacionados con los eritrocitos, en
ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros relacionados
con los eritrocitos (nº de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito). Los efectos sobre los riñones
(tales como regeneración, dilatación y basofilia tubular; incremento de las concentraciones
plasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartán podrían ser secundarios al efecto
hipotensor conduciendo a alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazida
potencia la nefrotoxicidad de candesartán.

Además, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Se consideró
que estos cambios eran causados por la acción farmacológica de candesartán, y que tenían poca
relevancia clínica.

Se ha observado fetotoxicidad de candesartán en las últimas etapas del embarazo. La adición de
hidroclorotiazida no afectó de forma significativa el desarrollo fetal en los estudios realizados en
ratas, ratones o conejos (ver apartado 4.6. Embarazo y lactancia).

Tanto candesartán como hidroclorotiazida muestran actividad genotóxica a concentraciones/dosis
muy elevadas. Los datos obtenidos en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo indican que
es improbable que candesartán e hidroclorotiazida ejerzan actividad mutagénica o clastogénica en
las condiciones de uso clínico.

No se produjo evidencia de que ninguno de los dos compuestos sea carcinogénico.

6. DATOS FARMACEUTICOS

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6.1. Lista de excipientes

Carmelosa de calcio, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz,
macrogol.

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.
6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Comprimidos de 8/12,5 mg: Blisters de PVC/PVDC con 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 98, 98×1 (dosis
unitaria), 100 y 300 comprimidos.

Comprimidos de 8/12,5 mg: Frascos de HDPE de 100 comprimidos.

No se comercializan todos estos formatos.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación

No aplicable Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN

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AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
C/ Serrano Galvache, 56 – Edificio Roble
28033 Madrid

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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63.610

9. FECHA DE LA PRIMERA autorización/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2001.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Atacand es una Marca registrada
(Fabricado bajo licencia de Takeda Chemicals Industries, Ltd)