ATORVASTATINA ALTER GENERICOS 10 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	CI-981
Código Nacional:	660307
Código Registro:	69497
Nombre de presentación:	ATORVASTATINA ALTER GENERICOS 10 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos
Laboratorio:	ALTER GENERICOS, S.A.
Fecha de autorización:	2008-01-22
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2008-01-22

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Atorvastatina ALTER FARMACIA 10 mg, comprimidos recubiertos con película EFG
Atorvastatina ALTER FARMACIA 20 mg, comprimidos recubiertos con película EFG
Atorvastatina ALTER FARMACIA 40 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido de Atorvastatina ALTER FARMACIA 10mg contiene 10mg de
atorvastatina (presente en forma de 10,36mg de atorvastatina cálcica)
Excipiente:
Lactosa monohidrato 61,29mg
Cada comprimido de Atorvastatina ALTER FARMACIA 20mg contiene 20mg de
atorvastatina (presente en forma de 20,72mg de atorvastatina cálcica)
Excipiente:
Lactosa monohidrato 122,58mg
Cada comprimido de Atorvastatina ALTER FARMACIA 40mg contiene 40mg de
atorvastatina (presente en forma de 41,44mg de atorvastatina cálcica)
Excipiente:
Lactosa monohidrato 245,16mg
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película.
Comprimidos recubiertos, blancos, redondos biconvexos.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas
Hipercolesterolemia
Atorvastatina ALTER FARMACIA está indicado como tratamiento adicional a la dieta en
la reducción del colesterol total elevado, el colesterol LDL, la apoproteina B y los
triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria incluyendo la
hipercolesterolemia familiar (variante heterozigótica) o hiperlipidemia combinada (mixta)
(Correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson) cuando la
respuesta obtenida con la dieta u otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada.

Atorvastatina ALTER FARMACIA está también indicado, para reducir el colesterol total
y colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, en terapia
combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aferesis de las LDL) o si
no se dispone de estos tratamientos.

Prevención de la enfermedad cardiovascular

Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir
un primer evento cardiovascular (ver apartado 5.1), como tratamiento adyuvante a la
corrección de otros factores de riesgo.

4.2 Posología y forma de administración
Antes de tomar atorvastatina ALTER FARMACIA, el paciente debe haber llevado a cabo
una dieta estándar para reducir los niveles de colesterol y debe continuar con ella durante
el tratamiento.

Las dosis deben individualizarse de acuerdo con los niveles basales del colesterol LDL, el
objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente.

La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se debe hacer a
intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día.

Atorvastatina se administra en una dosis única diaria. Las dosis se pueden administrar en
cualquier momento del día con o sin alimentos.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta)
La mayoría de los pacientes se controlan con Atorvastatina ALTER FARMACIA 10 mg
administrado una vez al día. La respuesta terapéutica se observa al cabo de 2 semanas y
habitualmente se alcanza la máxima respuesta terapéutica a las 4 semanas. La respuesta se
mantiene durante el tratamiento crónico.

Hipercolesterolemia familiar heterozigótica
Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 mg de Atorvastatina ALTER
FARMACIA al día. Las dosis deben individualizarse y ajustarse cada 4 semanas hasta
los 40 mg al día. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 80 mg al
día o se puede combinar 40 mg de atorvastatina una vez al día con un secuestrante de
ácidos biliares.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica
En un estudio de uso compasivo en 64 pacientes, para 46 pacientes se disponía de
información confirmada sobre el receptor LDL. En estos 46 pacientes, el porcentaje
medio de reducción del colesterol LDL fue de aproximadamente el 21%. Se
administraron dosis de atorvastatina de hasta 80 mg/día.

La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica es
de 10 a 80 mg al día. Atorvastatina debe utilizarse en terapia combinada con otros
tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) en estos pacientes o si no
se dispone de estos tratamientos.

Prevención de la enfermedad cardiovascular

En los estudios en prevención primaria la dosis fue 10 mg/día. Pueden ser necesarias
dosis mayores a fin de alcanzar los niveles de colesterol LDL de acuerdo con las guías
actuales.

Dosis en pacientes con insuficiencia renal
La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina
ALTER FARMACIA ni a sus efectos sobre los lípidos; por lo tanto, no es necesario un
ajuste de la dosis.

Uso en geriatría
La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis
recomendadas, es similar a la observada en la población general.

Uso en pediatría
Solo debe ser utilizado en pediatría por especialistas.
La experiencia en pediatría se reduce a un pequeño número de pacientes (de 4-17 años)
con dislipidemias graves, como la hiperlipidemia familiar homozigótica. En esta
población la dosis inicial recomendada es de 10 mg de atorvastatina al día. Según la
respuesta y la tolerancia, esta dosis puede aumentarse hasta 80 mg al día. No se han
evaluado datos de seguridad en el desarrollo de la población pediátrica.

4.3 Contraindicaciones
Atorvastatina ALTER FARMACIA está contraindicado en pacientes:
– con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes de este
medicamento.
– con enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de las
transaminasas séricas que superen el triple del valor máximo de normalidad
– con miopatía
– durante el embarazo,
– durante la lactancia y
– en mujeres en edad fértil que no empleen las adecuadas medidas anticonceptivas (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Efectos hepáticos
Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el
tratamiento y posteriormente de forma periódica. Se deberán realizar pruebas de función
hepática a los pacientes que desarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión
hepática. Los pacientes que presenten un aumento en los niveles de transaminasas se
deben controlar hasta que esta anomalía(s) quede(n) resuelta(s). En caso de un aumento
persistente de las transaminasas 3 veces el valor máximo de normalidad, se recomienda
una reducción de la dosis o la retirada de Atorvastatina ALTER FARMACIA (ver apartado
4.8).

Atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades
importantes de alcohol y/o con antecedentes de enfermedad hepática.

Prevención del ictus mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol
(SPARCL)

En un análisis post-hoc de los subtipos de ictus en pacientes sin enfermedad coronaria
(EC) que recientemente habían padecido un ictus o un accidente isquémico transitorio, se
observó que había una mayor incidencia de ictus hemorrágico en aquellos pacientes en
tratamiento con atorvastatina 80 mg en comparación con placebo. Este incremento del
riesgo se observó especialmente en pacientes con ictus hemorrágico previo o infarto
lacunar en el momento de la inclusión en el estudio. Para pacientes con ictus hemorrágico
previo o infarto lacunar, el balance beneficio riesgo de atorvastatina 80 mg es incierto, y
se habrá de considerar cuidadosamente el potencial riesgo de ictus hemorrágico antes de
iniciar el tratamiento (ver apartado 5.1).

Efectos en el músculo esquelético
Atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras
ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden
progresar a rabdomiolisis, una patología potencialmente mortal caracterizada por
elevados niveles de creatinfosfokinasa (CPK) (> 10 veces el valor máximo de
normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desembocar en insuficiencia
renal.

Previamente al tratamiento
La prescripción de atorvastatina en aquellos pacientes con factores que pueden
predisponer a la aparición de rabdomiolisis, debe realizarse con precaución. Se deben
determinar los niveles de CPK antes de comenzar el tratamiento con estatinas en las
siguientes situaciones:
– Insuficienca renal
– Hipotiroidismo
– Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias
– Antecedentes de toxicidad muscular por una estatina o un fibrato
– Antecedentes de enfermedad hepática y/o cuando se consuman cantidades
substanciales de alcohol
– En ancianos (mayores de 70 años), la necesidad de estas determinaciones se debería
valorar dependiendo de la existencia de otros factores predisponentes para el
desarrollo de rabdomiolisis.

En todas las circunstancias enumeradas anteriormente, debe valorarse el riesgo del
tratamiento frente a su posible beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del
paciente.
Si inicialmente los niveles de CPK se encuentran significativamente elevados (> 5 veces
el valor máximo de normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse.
Determinación de la creatinfosfokinasa
Los niveles de CPK no se deben determinar después de realizar un ejercicio físico intenso
o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de la CPK, ya
que esto dificulta la interpretación del resultado. Si inicialmente los valores de CPK están
significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), la determinación
deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmar estos resultados.

Durante el tratamiento
– Debe indicarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor o
debilidad muscular, especialmente si viene acompañado de fiebre y malestar
– Si estos síntomas se presentan en pacientes que estén recibiendo tratamiento con
atorvastatina, se deben determinar sus niveles de CPK. Si estos niveles resultan
significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento
se debe interrumpir
– En los casos en los que los síntomas sean severos y supongan molestias diarias para el
paciente, debe valorarse la interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de
CPK se encuentren elevados 5 veces el valor máximo de normalidad
– Si los síntomas desaparecen y los niveles de CPK se normalizan, se puede considerar
la reintroducción de atorvastatina o bien la de otra estatina alternativa, a dosis más
bajas y bajo estrecha vigilancia del paciente
– Debe interrupirse el tratamiento con atorvastatina, si se produce una elevación
clínicamente significativa de los niveles de CPK (> 10 veces el valor máximo de
normalidad), o si se diagnostica o sospecha una rabdomiolisis

El riesgo de rabdomiolísis aumenta cuando atorvastatina se administra de forma
concomitante con ciertos medicamentos que pueden incrementar la concentración
plasmática de atorvastatina como: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol,
ketoconazol, nefazodona, niacina, gemfibrozilo, otros derivados del ácido fíbrico o
inhibidores de la proteasa del VIH. El riesgo de miopatía, puede verse incrementado
también, por el uso concomitante de ezetimibe. Se han de considerar cuando sea posible,
terapias alternativas (que no interaccionen), en lugar de estos fármacos. En los casos en
los que la administración conjunta de estos fármacos y atorvastatina sea necesaria, debe
valorarse con cuidado el beneficio y el riesgo. Durante el tratamiento con fármacos que
aumenten las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, se recomienda una dosis de
inicio de atorvastatina más baja. Se ha de considerar en el caso de ciclosporina,
claritromicina e itraconazol, la dosis más baja disponible y se recomienda el seguimiento
clínico de estos pacientes (ver apartado 4.5).

Advertencia sobre excipientes:
Los comprimidos de Atorvastatina ALTER FARMACIA contienen lactosa. Los pacientes
con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de
absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa el riesgo de miopatía
aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico,
antibióticos macrólidos incluyendo eritromicina, antifúngicos azólicos, inhibidores de la
proteasa del VIH o niacina y en raras ocasiones se ha producido rabdomiolisis con
disfunción renal secundaria a mioglobinuria. En los casos en los que la administración
conjunta de estos fármacos y atorvastatina sea necesaria, debe valorarse cuidadosamente
el beneficio y el riesgo. Cuando los pacientes tomen fármacos que aumenten las
concentraciones plasmáticas de atorvastatina, se recomienda la dosis de inicio de
atorvastatina más baja. Se ha de considerar en el caso de ciclosporina, claritromicina e
itraconazol, la dosis más baja disponible y se recomienda el seguimiento clínico de estos
pacientes. (ver apartado 4.4).

Inhibidores del citocromo P450 3A4
Atorvastatina se metaboliza por la vía del citocromo P450 3A4. Puede producirse
interacción cuando se administra Atorvastatina ALTER FARMACIA con inhibidores del
citocromo P450 3A4 (por ejemplo, ciclosporina, antibióticos macrólidos incluyendo
eritromicina y claritromicina, nefazodona, antifúngicos azólicos incluyendo el itraconazol
e inhibidores de la proteasa del VIH). La administración concomitante puede llevar a
elevaciones de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Por tanto, debe tenerse
especial precaución cuando se utiliza atorvastatina junto con estos medicamentos (ver apartado 4.4).

Inhibidores de los transportadores
Atorvastatina y sus metabolitos son sustratos del transportador OATP1B1. La
administración conjunta de 10 mg de atorvastaina y 5.2 mg/kg/día de ciclosporina, dio
lugar a un aumento de 7.7 veces la exposición a atorvastatina. En los casos en los que la
administración conjunta sea necesaria, la dosis de atorvastatina no debe ser superior a 10
mg.

Eritromicina, claritromicina
Eritromicina y claritromicina son conocidos inhibidores del citrocromo P450 3A4. La
administración conjunta de 80 mg de atorvastatina una vez al día y claritromicina (500
mg dos veces al día) aumentó en un 33%, la exposición de la actividad total de la
atorvastatina. La administración conjunta de 10 mg de atorvastatina una vez al día y
claritomicina (500 mg dos veces al día) aumentó 3,4 veces la exposición a atorvastatina.
En los casos en los que la administración conjunta de claritromicina y atorvastatina sea
necesaria, se recomiendan las dosis de mantenimiento de atorvastatina más bajas. En
dosis que excedan los 40 mg, se recomienda un adecuado seguimiento del paciente.

Itraconazol
La administración concomitante de 20 a 40 mg de atorvastatina y 200 mg de itraconazol
diarios produjo un aumento de 1,5-2,3 veces en la exposición a atorvastatina. En los casos
en los que la administración conjunta de itraconazol y atorvastatina sea necesaria, se
recomiendan las dosis de mantenimiento de atorvastatina más bajas. En dosis que excedan
los 40 mg, se recomienda un adecuado seguimiento del paciente.

Inhibidores de la proteasa
La administración conjunta de atorvastatina y de inhibidores de proteasas, conocidos
como inhibidores del citocromo P450 3A4, estuvo asociado con un aumento en las
concentraciones plasmáticas de atorvastatina.
Hidrocloruro de diltiazem
La administración concomitante de 40 mg de atorvastatina con 240 mg de diltiazem
aumentó en un 51% la exposición a atorvastatina. Tras el inicio de tratamiento con
diltiazem o tras un ajuste de dosis, se recomienda un apropiado seguimiento del paciente

Ezetimibe
La administración en monoterapia de ezetimibe se asocia con miopatía. El riesgo de
miopatía por tanto, puede verse incrementado por la administración conjunta de ezetimibe
y atorvastatina.

Zumo de pomelo
Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede elevar los niveles
plasmáticos de los fármacos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso con
240 ml de zumo de pomelo incrementó en un 37% la AUC de atorvastatina y redujo en
un 20,4% la AUC de su metabolito activo ortohidroxilado. Sin embargo, cantidades
elevadas de zumo de pomelo (más de 1,2 l diarios durante 5 días) aumentaron 2,5 veces la
AUC de atorvastatina y 1,3 veces la AUC de los inhibidores activos de la HMG-CoA
reductasa (atorvastatina y sus metabolitos). Por tanto, no se recomienda la ingestión
conjunta de atorvastatina y de grandes cantidades de zumo de pomelo.

Inductores del citocromo P450 3A4
La administación conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (por
ejemlo efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede reducir las concentraciones
plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción doble de la rifampicina,
(inducción del citocromo P450 3A e inhibición del transportador OATP1B1 del
hepatocito), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina,
ya que la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha
asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina.

Verapamilo y amiodarona
No se han realizado estudios de interacción con verapamilo y amiodarona. Tanto
verapamilo como amiodarona son conocidos inhibidores del citocromo P450 3A y la
administración conjunta con atorvastatina puede aumentar la exposición a atorvastatina.

Otros tratamientos concomitantes:

Gemfibrozilo/derivados de ácido fíbrico
El uso de fibratos se ha asociado ocasionalmente con miopatía. El riesgo de miopatía
inducida por atorvastatina puede aumentar con la administración conjunta de derivados
del ácido fíbrico (ver apartado 4.4). La administración conjunta de 600 mg de gemfibrozilo
dos veces al día aumentó la exposición a atorvastatina en un 24%.

Digoxina
Cuando se administraron conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de
atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en el equilibrio de digoxina no resultaron
afectadas. Sin embargo, las concentraciones de digoxina aumentaron aproximadamente
un 20% tras la administración diaria de digoxina junto con 80 mg de atorvastatina. Esta
interacción puede explicarse por la inhibición de la proteína transportadora de membrana,
glicoproteína-P. Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados de forma
adecuada.

Anticonceptivos orales
La administración conjunta de Atorvastatina ALTER FARMACIA con anticonceptivos
orales produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil
estradiol. Al seleccionar la dosis de un anticonceptivo oral, debe considerarse este
aumento de las concentraciones.

Colestipol
Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron
inferiores (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administró junto con
Atorvastatina ALTER FARMACIA. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron
mayores cuando se administraron conjuntamente Atorvastatina ALTER FARMACIA y
colestipol que cuando los fármacos se administraron por separado.

Antiácidos
La administración conjunta de Atorvastatina ALTER FARMACIA con una suspensión
oral antiácida que contenía hidróxidos de magnesio y de aluminio, redujo en
aproximadamente un 35% las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus
metabolitos activos; sin embargo, no se alteró la reducción del colesterol-LDL.

Warfarina
La administración conjunta de Atorvastatina ALTER FARMACIA y warfarina produjo
una pequeña reducción del tiempo de protrombina durante los primeros días de
tratamiento, que volvió a la normalidad a los 15 días de tratamiento con Atorvastatina
ALTER FARMACIA. No obstante, los pacientes que reciban warfarina deben ser
monitorizados cuando se añada Atorvastatina ALTER FARMACIA a su tratamiento.

Fenazona
La administración conjunta de dosis múltiples de Atorvastatina ALTER FARMACIA y
fenazona evidenció poco o ningún efecto apreciable en el aclaramiento de fenazona.

Cimetidina
Se realizó un estudio de interacción con cimetidina y Atorvastatina ALTER FARMACIA,
y no se observó ninguna interacción.

Amlodipino
En un estudio de interacción fármaco-fármaco en sujetos sanos, la administración
concomitante de 80 mg de atorvastatina y 10 mg de amlodipino aumentó en un 18% la
exposición a atorvastatina.

Otros

En aquellos estudios clínicos en los que se administró Atorvastatina ALTER FARMACIA
junto con antihipertensivos o hipoglucemiantes no se observaron interacciones
clínicamente significativas.

4.6 Embarazo y lactancia
Atorvastatina ALTER FARMACIA está contraindicado en el embarazo y durante la
lactancia. Las mujeres en edad fértil deben emplear las adecuadas medidas
anticonceptivas. No se ha demostrado la seguridad de atorvastatina durante el embarazo y
la lactancia. (ver apartado 4.3).

En los estudios en animales se ha evidenciado que los inhibidores de la HMG-CoA
reductasa pueden influir en el desarrollo de los embriones o fetos. Durante la exposición
de las madres a dosis de atorvastatina superiores a 20mg/kg/día (exposición clínica
sistémica) se retrasó el desarrollo de las camadas y se redujo la supervivencia post-natal
en ratas.

En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos eran
similares a las encontradas en la leche. Se desconoce si este fármaco o sus metabolitos se
excretan en la leche humana. (ver apartado 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Atorvastatina ALTER FARMACIA tiene una influencia inapreciable sobre la capacidad
para conducir o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas más comúnmente esperadas fueron principalmente
gastrointestinales incluyendo estreñimiento, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal que
normalmente mejoraron al continuar el tratamiento.

Menos de un 2% de los pacientes, abandonaron los ensayos clínicos a causa de los efectos
secundarios atribuidos a Atorvastatina ALTER FARMACIA.

En base a los datos de los estudios clínicos y de la amplia experiencia post-
comercialización, se presenta a continuación el perfil de reacciones adversas de
Atorvastatina ALTER FARMACIA.

Se ordenan las frecuencias estimadas para reacciones adversas de acuerdo con el siguiente
criterio: frecuente (1/100, < 1/10), poco frecuente (1/1.000, <1/100); rara (1/10.000, <1/1.000); muy rara (1/10.000).

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispesia, nauseas, diarrea.
Poco frecuentes: anorexia, vómitos.

MINISTERIO
Trastornos hemáticos y linfáticos
Poco frecuente: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico
Frecuente: reacciones alérgicas.
Muy rara: anafilaxia.

Trastornos endocrinos
Poco frecuentes: alopecia, hiperglucemia, hipoglucemia, pancreatitis.

Psiquíatricos
Frecuente: insomnio.
Poco frecuente: amnesia.

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: dolor de cabeza, mareo, parestesias, hipoestesia.
Poco frecuente: neuropatía periférica.
Muy raras: disgeusia

Trastornos oculares
Muy raras: alteración visual

Trastornos hepato-biliares
Raras: hepatitis, ictericia colestática.
Muy raras: insuficiencia hepática

Piel/anejos
Frecuentes: erupción cutánea, prurito.
Poco frecuente: urticaria.
Muy raras: edema angioneurótico, erupción ampollosa (incluyendo eritema multiforme,
síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica).

Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuente: acúfenos.
Muy raros: pérdida de audición

Trastornos musculoesqueléticos
Frecuentes: mialgias, artralgias.
Poco frecuente: miopatía.
Raras: miositis, rabdomiolisis, calambres musculares.
Muy raros: ruptura tendinosa

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuente: impotencia.
Muy raros: ginecomastia

Trastornos generales
Frecuentes: astenia, dolor torácico, dolor de espalda, edema periférico, fatiga.
Poco frecuentes: malestar, aumento de peso.

Exploraciones complementarias
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado elevaciones en
los niveles de las transaminasas séricas en los pacientes que recibían Atorvastatina
ALTER FARMACIA. Estos cambios fueron normalmente leves, transitorios y no
requirieron interrupción del tratamiento. En un 0,8% de los pacientes que recibían
Atorvastatina ALTER FARMACIA se produjeron elevaciones clínicamente importantes
(>3 veces por encima del valor máximo de normalidad) de las transaminasas séricas.
Estas elevaciones estuvieron relacionadas con la dosis y fueron reversibles en todos los
pacientes.

En ensayos clínicos, al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, un
2,5% de los pacientes tratados con Atorvastatina ALTER FARMACIA presentaron
niveles de CPK 3 veces superiores al máximo de normalidad. En un 0,4% de los
pacientes tratados con Atorvastatina ALTER FARMACIA se observaron elevaciones en
valores 10 veces superiores al límite máximo de normalidad (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de Atorvastatina ALTER
FARMACIA. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e
instituir medidas de soporte, según sea necesario. Deben realizarse pruebas de función
hepática y monitorizar los niveles séricos de CPK. Debido a la elevada unión a proteínas
plasmáticas de atorvastatina no se espera que la hemodiálisis aumente de forma
significativa el aclaramiento de atorvastatina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la HMG-CoA reductasa, código ATC:
C10AA05.

Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la
enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A
a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. En el hígado se
incorporan los triglicéridos y el colesterol a las lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL) y se liberan al plasma para su distribución en los tejidos periféricos. Las
lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan
principalmente a través del receptor con elevada afinidad para las LDL (receptor LDL).

Atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y de lipoproteínas
inhibiendo en el hígado la HMG-CoA reductasa y la subsiguiente biosíntesis hepática de
colesterol y aumentando en la superficie celular el número de receptores hepáticos para la
LDL, lo que da lugar a un incremento de la absorción y el catabolismo de las LDL.

MINISTERIO
Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL. Atorvastatina
produce un profundo y sostenido aumento en la actividad de los receptores para la LDL,
junto con una modificación beneficiosa en la calidad de las LDL circulantes.
Atorvastatina es eficaz en la reducción del colesterol-LDL en pacientes con
hipercolesterolemia familiar homozigótica, una población que no responde habitualmente
a la medicación hipolipemiante.

En un estudio de dosis respuesta, Atorvastatina ha demostrado reducir las concentraciones
de colesterol total (30%-46%), el colesterol-LDL (41%-61%), la apoproteína B (34%-
50%) y los triglicéridos (14%-33%) y producir aumentos variables en el HDL-C y la
apolipoproteína A1. Estos resultados concuerdan con lo observado en pacientes con
hipercolesterolemia familiar heterozigótica, diversas formas de hipercolesterolemia no
familiar y en la hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes melitus no
insulino-dependiente.

Las reducciones del colesterol total, colesterol-LDL y apoproteína B han demostrado
reducir el riesgo de episodios cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular. Aún no
han finalizado los estudios de mortalidad y morbilidad con atorvastatina.

Aterosclerosis
En el estudio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL)
se evaluó el efecto sobre la aterosclerosis coronaria de una pauta hipolipemiante intensiva
con 80 mg de atorvastatina y de una pauta hipolipemiante estándar con 40 mg de
pravastatina en pacientes con enfermedad coronaria, mediante ultrasonografía
intravascular (IVUS) realizada durante la angiografía. En este estudio aleatorizado, doble-
ciego, multicéntrico y controlado se realizó una IVUS a 502 pacientes antes de iniciar el
tratamiento y otra a los 18 meses. En el grupo de atorvastatina (n=253), no hubo
progresión de la aterosclerosis.

El porcentaje medio de cambio en el volumen total de ateroma respecto a los valores
basales (variable principal de evaluación) fue de -0,4% (p=0,98) en el grupo de
atorvastatina y de +2,7% (p=0,001) en el grupo de pravastatina (n=249). Estos efectos de
atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p=0,02) cuando se comparan con los
de pravastatina. En este estudio no se investigó el efecto del tratamiento hipolipemiante
intensivo sobre variables cardiovasculares (por ejemplo, necesidad de revascularización,
infarto de miocardio no mortal, muerte por causa coronaria).

En el grupo de atorvastatina, se redujo el c-LDL una media de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9
mg/dl ± 30) desde el valor basal de 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) y en el grupo de
pravastatina, el c-LDL se redujo hasta una media de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26)
desde el valor basal de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina también redujo de forma significativa la media de colesterol total un 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), los niveles medios de TG un 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), y la media de apolipoproteina B un 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatina aumentó la media de c-HDL un 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). Hubo una reducción media del 36,4% de la PCR en el grupo de atorvastatina frente al 5,2% en el grupo de pravastatina (p<0,0001). Los resultados de este estudio se obtuvieron con la dosis de 80 mg. Por tanto, no pueden extrapolarse a las dosis menores.

Los perfiles de seguridad y tolerancia de los dos tratamientos fueron comparables.

Síndrome coronario agudo
En el estudio MIRACL, se evalúo el efecto de 80 mg de atorvastatina en 3.086 pacientes
(atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con síndrome coronario agudo (infarto de
miocardio sin onda Q o angina inestable). El tratamiento se inició durante la fase aguda
tras la hospitalización y se prolongó durante un periodo de 16 semanas. El tratamiento
con 80 mg/día de atorvastatina aumentó el tiempo hasta un evento de la variable principal
combinada, definida como muerte por cualquier causa, infarto no mortal, paro cardíaco
recuperado, o angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica que precisa
hospitalización, indicando una reducción del riesgo del 16% (p=0,048). Esto se debió
fundamentalmente a una reducción del 26% en las re-hospitalizaciones por angina, con
evidencia de isquemia miocárdica (p=0,018). Las demás variables secundarias no
alcanzaron significación estadística en sí mismas (global: Placebo: 22,2%, Atorvastatina:
22,4%).

El perfil de seguridad de atorvastatina fue consistente con el descrito en la Sección 4.8.

Prevención de la enfermedad cardiovascular
Se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad coronaria mortal y no mortal en
la rama lipídica del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA) un
estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo. Los pacientes eran hipertensos
con edades comprendidas entre 40 y 79 años, sin antecedentes previos de infarto ni de
angina tratada y con niveles de C-total 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Todos los pacientes
presentaban al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular predefinidos:
sexo masculino, edad 55 años, tabaquismo, diabetes, antecedentes de cardiopatía
coronaria (CC) en un familiar de primer grado, índice CT:C-HDL > 6, enfermedad
vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, acontecimiento cerebrovascular
previo, anormalidad específica en el ECG, proteinuria/albuminuria. Se estimó que no
todos los pacientes incluidos presentaban riesgo alto de sufrir un primer evento
cardiovascular.

Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (un régimen basado en
amlodipino o en atenolol) y con 10 mg/día de atorvastatina (n=5.168) o con placebo
(n=5.137).

A continuación se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo
absoluto y relativo:

Reducción Nº Reducción
Acontecimiento vs placebo) (%)
CC mortal más IM no 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005
mortal
Acontecimientos 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008
cardiovasculares totales y
procedimientos de
revascularización
Acontecimientos coronarios 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006
totales
1
Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos sobre un periodo medio
de seguimiento de 3,3 años
CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio

La mortalidad total y cardiovascular no se redujeron de forma significativa (185 vs. 212
eventos, p=0,17 y 74 vs. 82 eventos, p=0,51). En el análisis por subgrupos de sexo (81%
hombres, 19% mujeres), se confirmó el efecto beneficioso de atorvastatina en los
hombres pero no pudo establecerse en mujeres posiblemente debido a la baja incidencia
de eventos en el subgrupo de mujeres. La mortalidad global y cardiovascular fue
numéricamente superior en las pacientes femeninas (38 vs. 30 y 17 vs. 12), pero sin
alcanzar la significación estadística. Hubo una interacción significativa del tratamiento
basal con antihipertensivos. Atorvastatina redujo de forma significativa la variable
principal (CC mortal más IM no mortal) en los pacientes tratados con Amlodipino (HR
0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), pero no el los pacientes tratados con Atenolol (HR 0,83
(0,59-1,17), p= 0,287).

También se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular mortal y
no mortal en el estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo,
el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) en pacientes con diabetes tipo 2
de edades comprendidas entre 40 y 75 años, sin antecedentes previos de enfermedad
cardiovascular y con un C-LDL 4,14 mmol/L (160 mg/dl) y TG 6,78 mmol/L (600
mg/dl). Todos los pacientes tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo:
hipertensión, tabaquismo, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.

Los pacientes fueron tratados con 10 mg/ día de atorvastatina cálcica (n=1.428) o placebo
(n=1.410) durante un seguimiento medio de 3,9 años.

A continuación se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo
absoluto y relativo:

Reducción Nº Reducción
Acontecimiento vs placebo) (%)
Acontecimientos 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010
cardiovasculares mayores (IAM
mortal y no mortal, IAM silente,
muerte por CC aguda, angina
inestable, CABG, PTCA,
revascularización, ictus)
IM (IM mortal y no mortal, IM 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070
silente)
Ictus (mortal y no mortal) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163
1
Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos sobre un periodo medio
de seguimiento de 3,9 años.
IAM = infarto agudo de miocardio; CABG = injerto de derivación de arteria coronaria; CC
= cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio; PTCA = angioplastia coronaria
transluminal percutánea

No se observaron diferencias en el efecto del tratamiento en base al sexo del paciente,
edad o nivel de colesterol LDL inicial. Se observó una tendencia favorable respecto a la
tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo placebo vs. 61 muertes en el grupo de
atorvastatina, p=0,0592).

Ictus recurrente
En el estudio de prevención del ictus mediante una reducción intensiva de los niveles de
colesterol (SPARCL), se evaluó el efecto sobre el ictus de 80 mg de atorvastatina al día o
placebo en 4731 pacientes que habían padecido un ictus o un accidente isquémico
transitorio en los 6 meses anteriores y sin antecedentes de enfermedad coronaria (EC). El
60% de los pacientes eran hombres de entre 21-92 años (edad media 63 años), y con una
nivel basal medio de LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/L). La media de C-LDL fue de 73
mg/dl (1,9 mmol/L) durante el tratamiento con atorvastatina y 129 mg/dl (3,3 mmol/L)
durante el tratamiento con placebo. La media de seguimiento fue 4,9 años.

Atorvastatina 80 mg redujo en un 15% el riesgo de la variable primaria de ictus mortal o
no mortal (RR 0,85; IC del 95%, 0,72-1,00; p=0.05 o 0.84; IC del 95%, 0,71-0,99; p=0.03
después del ajuste a factores basales) comparado con placebo. La mortalidad fue del 9,1%
(216/2365) para atorvastatina frente a 8,9% (211/2366) para placebo.

En un análisis post-hoc, atorvastatina 80 mg redujo la incidencia de ictus isquémico
(218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0.01) e incrementó la incidencia de ictus
hemorrágico (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) en comparación a placebo.

El riesgo de ictus hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio
·
con ictus hemorrágico previo (7/45 para atorvastatina frente 2/48 para placebo;
RR 4,06; IC del 95% 0,84-19,57), y el riesgo de ictus isquémico fue similar entre
grupos (3/45 para atorvastatina versus 2/48 para placebo; RR 1,64; IC del 95%,
0,27-9,82).

El riesgo de ictus hemorrágico era mayor en pacientes que entraron en el estudio
·
con infarto lacunar previo (20/708 para atorvastatina frente a 4/701 para placebo;
RR 4,99; IC del 95%, 1,71-14,61), pero el riesgo de ictus isquémico también
estaba disminuido en estos pacientes (79/708 para atorvastatina frente 102/701
para placebo; RR 0,76; IC del 95% 0,57-1,02). Es posible que el riesgo neto de

MINISTERIO
ictus esté aumentado en pacientes con infarto lacunar previo que reciben 80 mg de
atorvastatina al día.

La moratlidad total fue del 15,6% (7/45) para atorvastatina frente 10,4% (5/48) en el
subgrupo de pacientes con ictus hemorrágico previo. En el subgrupo de pacientes con
infarto lacunar previo, la mortalidad fue del 10,9% (77/708) para atorvastatina frente al
9,1% (64/701) del placebo

5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral; las concentraciones
plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción
aumenta en proporción con la dosis de atorvastatina. Tras su administración oral, los
comprimidos recubiertos de atorvastatina tienen una biodisponibilidad del 95% al 99%
comparados con la de las soluciones orales. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina
es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de
la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica
se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un
metabolismo hepático de primer paso.

Distribución
El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 l.
Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en 98%.

Metabolismo
Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a sus derivados orto- y
parahidroxilados y a distintos productos de la beta-oxidación. A parte de utilizar otras
rutas metabólicas, estos productos son posteriormente metabolizados mediante
glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos
orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de
la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos
activos.

Excreción
Atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o
extrahepático. No obstante, el fármaco no parece sufrir una significativa recirculación
enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de atorvastatina en el hombre es
de aproximadamente 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA
reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos
activos.

Poblaciones especiales
– Geriátrica: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos
son mayores en los ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los

MINISTERIO
efectos sobre los lípidos fueron comparables a los observados en poblaciones de
pacientes más jóvenes.
– Pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica.
– Sexo: Las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres
difieren de las de los hombres (aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y la
AUC un 10% inferior en mujeres). Estas diferencias entre hombres y mujeres no
fueron clínicamente significativas, ni produjeron diferencias clínicamente
significativas en los efectos sobre los lípidos.
– Insuficiencia renal: La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas
de atorvastatina y sus metabolitos activos ni a sus efectos sobre los lípidos.
– Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus
metabolitos activos aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmax y
aproximadamente 11 veces la AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica
crónica (Childs-Pugh B).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Atorvastatina no fue carcinogénica en ratas. La dosis máxima utilizada fue 63 veces más
alta que la dosis máxima empleada en humanos (80 mg/día) en base a los mg/kg de peso
corporal y de 8 a 16 veces más alta en base a los valores de AUC(0-24) determinados por la
actividad inhibitoria total. En un estudio de 2 años de duración en ratones, la incidencia
de adenoma hepatocelular en los machos y de carcinomas hepatocelular en las hembras
aumentó con la dosis máxima utilizada, siendo la dosis máxima utilizada 250 veces más
alta que la dosis máxima empleada en humanos, en base a los mg/kg de peso corporal. La
exposición sistémica fue de 6 a 11 veces mayor en base al AUC(0-24). Atorvastatina no ha
demostrado tener potencial mutagénico ni clastogénico en 4 estudios in vitro llevados a
cabo con y sin activación metabólica y en un estudio in vivo. En los estudios en animales
atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad en machos y hembras a dosis de hasta 175
y 225 mg/kg/día, respectivamente, ni resultó teratogénica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes
Núcleo:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Polisorbato 80
Hidroxipropilcelulosa
Croscarmelosa sódica
Butilhidroxianisol
Estearato de magnesio
Fosfato trisódico

Recubrimiento:
Hipromelosa
Dióxido de titanio
Triacetato de glicerol

MINISTERIO
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.

6.3 Período de validez
21 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en el envase original.
No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blister constituido por una lámina soporte compleja de poliamida/aluminio/cloruro de
polivinilo (PVC) y por una lámina de aluminio.
Atorvatatina ALTER FARMACIA 10 mg comprimidos recubiertos con película: envase
conteniendo 28 comprimidos.
Atorvatatina ALTER FARMACIA 20 mg comprimidos recubiertos con película: envase
conteniendo 28 comprimidos.
Atorvatatina ALTER FARMACIA 40 mg comprimidos recubiertos con película: envase
conteniendo 28 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna en especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado
en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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ALTER FARMACIA S.A.
Avda. de Burgos, 121
28050 Madrid

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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…

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Enero 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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