ATORVASTATINA GOIBELA 40 mg comprimidos recubiertos con película, 500 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	CI-981
Código Nacional:	602782
Código Registro:	69610
Nombre de presentación:	ATORVASTATINA GOIBELA 40 mg comprimidos recubiertos con película, 500 comprimidos
Laboratorio:	LABORATORIOS CINFA, S.A.
Fecha de autorización:	2008-02-26
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2008-02-26

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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atorvastatina goibela 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG
atorvastatina goibela 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG
atorvastatina goibela 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG
atorvastatina goibela 80 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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atorvastatina goibela 10 mg comprimidos recubiertos
Cada comprimido recubierto con película contiene:
Atorvastatina (cálcica)…………….10 mg

atorvastatina goibela 20 mg comprimidos recubiertos
Cada comprimido recubierto con película contiene:
Atorvastatina (cálcica)…………….20 mg

atorvastatina goibela 40 mg comprimidos recubiertos
Cada comprimido recubierto con película contiene:
Atorvastatina (cálcica)…………….40 mg

atorvastatina goibela 80 mg comprimidos recubiertos
Cada comprimido recubierto con película contiene:
Atorvastatina (cálcica)…………….80 mg

Excipientes:
atorvastatina goibela 10 mg comprimidos recubiertos contiene:
Lactosa monohidrato…………….64,0 mg

atorvastatina goibela 20 mg comprimidos recubiertos contiene:
Lactosa monohidrato…………….128,0 mg

atorvastatina goibela 40 mg comprimidos recubiertos contiene:
Lactosa monohidrato…………….256,0 mg

atorvastatina goibela 80 mg comprimidos recubiertos contiene:
Lactosa monohidrato…………….512,0 mg

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos con película.
Son comprimidos oblongos, biconvexos, ranurados y de color blanco.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia:

atorvastatina goibela está indicada como tratamiento adicional a la dieta en la reducción del
colesterol total elevado, el colesterol LDL, la apoproteina B y los triglicéridos en pacientes con
hipercolesterolemia primaria incluyendo la hipercolesterolemia familiar (variante
heterozigótica) o hiperlipidemia combinada (mixta) (correspondiente a los Tipos IIa y IIb de la
clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta obtenida con la dieta u otras medidas no
farmacológicas ha sido inadecuada.

atorvastatina goibela está también indicada, para reducir el colesterol total y colesterol LDL
en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, en terapia combinada con otros
tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aferesis de las LDL) o si no se dispone de estos
tratamientos.

Prevención de la enfermedad cardiovascular:

Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un
primer evento cardiovascular (ver apartado 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de
otros factores de riesgo.

4.2 Posología y forma de administración

Antes de tomar atorvastatina goibela, el paciente debe haber llevado a cabo una dieta
estándar para reducir los niveles de colesterol y debe continuar con ella durante el tratamiento.

Las dosis deben individualizarse de acuerdo con los niveles basales del colesterol LDL, el
objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente.

La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se debe hacer a
intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día.

atorvastatina goibela se administra en una dosis única diaria, y se puede administrar en
cualquier momento del día con o sin alimentos.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta)

La mayoría de los pacientes se controlan con atorvastatina goibela 10 mg administrado una
vez al día. La respuesta terapéutica se observa al cabo de 2 semanas y habitualmente se alcanza
la máxima respuesta terapéutica a las 4 semanas. La respuesta se mantiene durante el
tratamiento crónico.

Hipercolesterolemia familiar heterozigótica

Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 mg de atorvastatina goibela al día. Las
dosis deben individualizarse y ajustarse cada 4 semanas hasta los 40 mg al día. Posteriormente,
la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 80 mg al día o se puede combinar 40 mg de
atorvastatina una vez al día con un secuestrante de ácidos biliares.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica

En un estudio de uso compasivo en 64 pacientes, para 46 pacientes se disponía de información
confirmada sobre el receptor LDL. En estos 46 pacientes, el porcentaje medio de reducción del
colesterol LDL fue de aproximadamente el 21%. Se administraron dosis de atorvastatina de
hasta 80 mg/día.

La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica es de 10
a 80 mg al día. Atorvastatina debe utilizarse en terapia combinada con otros tratamientos
hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) en estos pacientes o si no se dispone de
estos tratamientos.

Prevención de la enfermedad cardiovascular

En los estudios en prevención primaria la dosis de atorvastatina es de 10 mg/día. Pueden ser
necesarias dosis mayores a fin de alcanzar los niveles de colesterol LDL de acuerdo con las
guías actuales.

Dosis en pacientes con insuficiencia renal

La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina ni a sus
efectos sobre los lípidos; por lo tanto, no es necesario un ajuste de la dosis

Uso en geriatría

La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis recomendadas, es
similar a la observada en la población general.

Uso en pediatría

Solo debe ser utilizado en pediatría por especialistas.

La experiencia en pediatría se reduce a un pequeño número de pacientes (de 4-17 años) con
dislipidemias graves, como la hiperlipidemia familiar homozigótica. En esta población la dosis
inicial recomendada es de 10 mg de atorvastatina al día. Según la respuesta y la tolerancia, esta
dosis puede aumentarse hasta 80 mg al día. No se han evaluado datos de seguridad en el
desarrollo de la población pediátrica.

4.3 Contraindicaciones

atorvastatina goibela esta contraindicado en pacientes:

· Con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes de este
medicamento.
· Con enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de las
transaminasas séricas que superen el triple del valor máximo de normalidad
· Con miopatía,
· durante el embarazo,
· Durante la lactancia y
· en mujeres en edad fértil que no empleen las adecuadas medidas anticonceptivas (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos hepáticos

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y
posteriormente de forma periódica. Se deberán realizar pruebas de función hepática a los
pacientes que desarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión hepática. Los pacientes
que presenten un aumento en los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta
anomalía(s) quede(n) resuelta(s). En caso de un aumento persistente de las transaminasas 3
veces el valor máximo de normalidad, se recomienda una reducción de la dosis o la retirada
de atorvastatina goibela. (ver apartado 4.8 )

atorvastatina goibela debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades
importantes de alcohol y/o con antecedentes de enfermedad hepática.

Prevención del ictus mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol
(SPARCL):

En un análisis post-hoc de los subtipos de ictus en pacientes sin enfermedad coronaria (EC)
que recientemente habían padecido un ictus o un accidente isquémico transitorio, se observó
que había una mayor incidencia de ictus hemorrágico en aquellos pacientes en tratamiento con
atorvastatina 80 mg en comparación con placebo. Este incremento del riesgo se observó
especialmente en pacientes con ictus hemorrágico previo o infarto lacunar en el momento de
la inclusión en el estudio. Para pacientes con ictus hemorrágico previo o infarto lacunar, el
balance beneficio riesgo de atorvastatina 80 mg es incierto, y se habrá de considerar
cuidadosamente el potencial riesgo de ictus hemorrágico antes de iniciar el tratamiento (ver apartado 5.1).

Efectos en el músculo esquelético

Atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras
ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden
progresar a rabdomiolisis, una patología potencialmente mortal caracterizada por elevados
niveles de creatinfosfokinasa (CPK) (más de 10 veces el valor máximo de normalidad),
mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desembocar en insuficiencia renal.

Previamente al tratamiento

La prescripción de atorvastatina en aquellos pacientes con factores que pueden predisponer a
la aparición de rabdomiolisis, debe realizarse con precaución. Se deben determinar los niveles
de CPK antes de comenzar el tratamiento con estatinas en las siguientes situaciones:

– Insuficiencia renal
– Hipotiroidismo
– Historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias
– Historia de toxicidad muscular por una estatina o un fibrato
– Antecedentes de enfermedad hepática y/o cuando se consuman cantidades substanciales
de alcohol
– En ancianos (mayores de 70 años), la necesidad de estas determinaciones se debería
valorar dependiendo de la existencia de otros factores predisponentes para el desarrollo de
rabdomiolisis.

En todas las circunstancias enumeradas anteriormente, debe valorarse el riesgo del
tratamiento frente a su posible beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente.
Si inicialmente los niveles de CPK se encuentran significativamente elevados (más de 5 veces
el valor máximo de normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse.

Determinación de la creatinfosfokinasa

Los niveles de CPK no se deben determinar después de realizar un ejercicio físico intenso o
en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de la CPK, ya que
esto dificulta la interpretación del resultado. Si inicialmente los valores de CPK están
significativamente elevados (más de 5 veces el valor máximo de normalidad), la
determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmar estos resultados.

Durante el tratamiento

– Debe indicarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor o debilidad
muscular, especialmente si viene acompañado de fiebre y malestar
– Si estos síntomas se presentan en pacientes que estén recibiendo tratamiento con
atorvastatina, se deben determinar sus niveles de CPK. Si estos niveles resultan
significativamente elevados (más de 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se
debe interrumpir.
– En los casos en los que los síntomas sean severos y supongan molestias diarias para el
paciente, debe valorarse la interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de CPK se
encuentren elevados 5 veces el valor máximo de normalidad.
– Si los síntomas desaparecen y los niveles de CPK se normalizan, se puede considerar la
reintroducción de atorvastatina o bien la de otra estatina alternativa, a dosis más bajas y bajo
estrecha vigilancia del paciente.
– Debe interrupirse el tratamiento con atorvastatina, si se produce una elevación
clínicamente significativa de los niveles de CPK (más de 10 veces el valor máximo de
normalidad), o si se diagnostica o sospecha una rabdomiolisis.

El riesgo de rabdomiolisis aumenta cuando atorvastatina se administra de forma concomitante
con ciertos medicamentos que pueden incrementar la concentración plasmática de
atorvastatina como: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol,
nefazodona, niacina, gemfibrozilo, otros derivados del ácido fíbrico o inhibidores de la
proteasa del VIH.
El riesgo de miopatía, puede verse incrementado también, por el uso concomitante de
ezetimibe. Se han de considerar cuando sea posible, terapias alternativas (que no
interaccionen), en lugar de estos fármacos. En los casos en los que la administración conjunta
de estos fármacos y atorvastatina sea necesaria, debe valorarse con cuidado el beneficio y el
riesgo. Durante el tratamiento con fármacos que aumenten las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina, se recomienda una dosis de inicio de atorvastatina más baja. Se ha de considerar
en el caso de ciclosporina, claritromicina e itraconazol, la dosis más baja disponible y se
recomienda el seguimiento clínico de estos pacientes (ver apartado 4.5).

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de
insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia)
o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa,
problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no
deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa el riesgo de miopatía
aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico,
antibióticos macrólidos incluyendo eritromicina, antifúngicos azólicos o niacina, y en raras
ocasiones se ha producido rabdomiolisis con disfunción renal secundaria a mioglobinuria.
En los casos en los que la administración conjunta de estos fármacos y atorvastatina sea
necesaria, debe valorarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo. Cuando los pacientes
tomen fármacos que aumenten las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, se
recomienda la dosis de inicio de atorvastatina más baja. Se ha de considerar en el caso de
ciclosporina, claritromicina e itraconazol, la dosis más baja disponible y se recomienda el
seguimiento clínico de estos pacientes. (ver apartado 4.4).

Inhibidores del citocromo P450 3A4:

Atorvastatina se metaboliza por la vía del citocromo P450 3A4. Puede producirse interacción
cuando se administra atorvastatina con inhibidores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo,
ciclosporina, antibióticos macrólidos incluyendo eritromicina y claritromicina, nefazodona,
antifúngicos azólicos incluyendo itraconazol e inhibidores de la proteasa del VIH). La
administración concomitante puede llevar a elevaciones de las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina. Por tanto, debe tenerse especial precaución cuando se utiliza atorvastatina junto
con estos medicamentos (ver apartado 4.4.).

Inhibidores de los transportadores

Atorvastatina y sus metabolitos son sustratos del transportador OATP1B1. La administración
conjunta de 10 mg de atorvastaina y 5.2 mg/kg/día de ciclosporina, dio lugar a un aumento de
7.7 veces la exposición a atorvastatina. En los casos en los que la administración conjunta sea
necesaria, la dosis de atorvastatina no debe ser superior a 10 mg.

Eritromicina, claritromicina

Eritromicina y claritromicina son conocidos inhibidores del citrocromo P450 3A4. La
administración conjunta de 80 mg de atorvastatina una vez al día y claritromicina (500 mg
dos veces al día) aumentó en un 33%, la exposición de la actividad total de la atorvastatina.
La administración conjunta de 10 mg de atorvastatina una vez al día y claritomicina (500 mg
dos veces al día) aumentó 3,4 veces la exposición a atorvastatina. En los casos en los que la
administración conjunta de claritromicina y atorvastatina sea necesaria, se recomiendan las
dosis de mantenimiento de atorvastatina más bajas. En dosis que excedan los 40 mg, se
recomienda un adecuado seguimiento del paciente.

Itraconazol

La administración concomitante de 20 a 40 mg de atorvastatina y 200 mg de itraconazol
diarios produjo un aumento de 1,5-2,3 veces en la exposición a atorvastatina. En los casos en
los que la administración conjunta de itraconazol y atorvastatina sea necesaria, se
recomiendan las dosis de mantenimiento de atorvastatina más bajas. En dosis que excedan los
40 mg, se recomienda un adecuado seguimiento del paciente.

Hidrocloruro de diltiazem

La administración concomitante de 40 mg de atorvastatina con 240 mg de diltiazem aumentó
en un 51% la exposición a atorvastatina. Tras el inicio de tratamiento con diltiazem o tras un
ajuste de dosis, se recomienda un apropiado seguimiento del paciente

Ezetimibe

La administración en monoterapia de ezetimibe se asocia con miopatía. El riesgo de miopatía
por tanto, puede verse incrementado por la administración conjunta de ezetimibe y
atorvastatina.

Verapamilo y amiodarona

No se han realizado estudios de interacción con verapamilo y amiodarona. Tanto verapamilo
como amiodarona son conocidos inhibidores del citocromo P450 3A y la administración
conjunta con atorvastatina puede aumentar la exposición a atorvastatina.

Inhibidores de la proteasa:

La administración conjunta de atorvastatina y de inhibidores de proteasas, conocidos como
inhibidores del citocromo P450 3A4, estuvo asociado con un aumento en las concentraciones
plasmáticas de atorvastatina.

Zumo de pomelo:

Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede elevar los niveles
plasmáticos de los fármacos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso con 240 ml
de zumo de pomelo incrementó en un 37% el AUC de atorvastatina y redujo en un 20,4% el
AUC de su metabolito activo ortohidroxilado. Sin embargo, cantidades elevadas de zumo de
pomelo (más de 1,2 L diarios durante 5 días) aumentaron 2,5 veces el AUC de atorvastatina y
1,3 veces el AUC de los inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina y sus
metabolitos). Por tanto, no se recomienda la ingestión conjunta de atorvastatina y de grandes
cantidades de zumo de pomelo.

Inductores del citocromo P450 3A4

La administación conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (por ejemlo
efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede reducir las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción doble de la rifampicina, (inducción del
citocromo P450 3A e inhibición del transportador OATP1B1 del hepatocito), se recomienda
la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración de
atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción
significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Otros tratamientos concomitantes:

Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico:
El uso de derivados del ácido fíbrico solos se ha asociado ocasionalmente con miopatía. El
riesgo de miopatía inducida por atorvastatina puede aumentar con la administración conjunta
de derivados del ácido fíbrico. (ver apartado 4.4). La administración conjunta de 600 mg de
gemfibrozilo dos veces al día aumentó la exposición a atorvastatina en un 24%.

Digoxina:
Cuando se administraron conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina,
las concentraciones plasmáticas en el equilibrio de digoxina no resultaron afectadas. Sin
embargo, las concentraciones de digoxina aumentaron aproximadamente un 20% tras la
administración diaria de digoxina junto con 80 mg de atorvastatina. Esta interacción puede
explicarse por la inhibición de la proteína transportadora de membrana, P-glicoproteína. Los
pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados de forma adecuada.

Anticonceptivos orales:
La administración conjunta de atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento
de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol. Al seleccionar la dosis
de un anticonceptivo oral, debe considerarse este aumento de las concentraciones.

Colestipol:
Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores
(aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administró junto con atorvastatina. No
obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente
atorvastatina y colestipol que cuando los fármacos se administraron por separado.

Antiácidos:
La administración conjunta de atorvastatina con una suspensión oral antiácida que contenía
hidróxidos de magnesio y de aluminio, redujo en aproximadamente un 35% las
concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos; sin embargo, no se
alteró la reducción del colesterol-LDL.

Warfarina:
La administración conjunta de atorvastatina y warfarina produjo una pequeña reducción del
tiempo de protrombina durante los primeros días de tratamiento, que volvió a la normalidad a
los 15 días. No obstante, los pacientes que reciban warfarina deben ser monitorizados cuando
se añada atorvastatina a su tratamiento.

Fenazona:
La coadministración de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona evidenció poco o ningún
efecto apreciable en el aclaramiento de fenazona.

Cimetidina:

MINISTERIO
Se realizó un estudio de interacción con cimetidina y atorvastatina, y no se observó ninguna
interacción.

Amlodipino:

En un estudio de interacción fármaco-fármaco en sujetos sanos, la administración
concomitante de 80 mg de atorvastatina y 10 mg de amlodipino aumentó en un 18% la
exposición a atorvastatina.

Otros:
En aquellos estudios clínicos en los que se administró atorvastatina junto con
antihipertensivos o hipoglucemiantes, no se observaron interacciones clínicamente
significativas.

4.6 Embarazo y lactancia

atorvastatina goibela está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia. Las mujeres
en edad fértil deben emplear las adecuadas medidas anticonceptivas. No se ha demostrado la
seguridad de atorvastatina durante el embarazo y la lactancia. (ver apartado 4.3).

En los estudios en animales se ha evidenciado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa
pueden influir en el desarrollo de los embriones o fetos. Durante la exposición de las madres a
dosis de atorvastatina superiores a 20mg/kg/día (exposición clínica sistémica) se retrasó el
desarrollo de las camadas y se redujo la supervivencia post-natal en ratas.

En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos eran
similares a las encontradas en la leche. Se desconoce si este fármaco o sus metabolitos se
excretan en la leche humana.(ver apartado 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de atorvastatina goibela sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
es inapreciable.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más comúnmente esperadas fueron principalmente gastrointestinales
incluyendo estreñimiento, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal que normalmente mejoraron
al continuar el tratamiento. Menos de un 2% de los pacientes, abandonaron los ensayos
clínicos a causa de efectos secundarios atribuidos a atorvastatina.

En base a los datos de los estudios clínicos y de la amplia experiencia post-comercialización,
se presenta a continuación el perfil de acontecimientos adversos de atorvastatina

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada
intervalo de frecuencia.

Se ordenan las frecuencias estimadas para los acontecimientos de acuerdo con el siguiente
criterio: frecuente (1/100, <1/10), poco frecuente (1/1.000, <1/100); raramente (1/10.000, <1/1.000); muy raramente (1/10.000).

Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, nauseas, diarrea.
Poco frecuentes: anorexia, vómitos.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Poco frecuente: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico:
Frecuente: reacciones alérgicas.
Muy raramente: anafilaxia.

Trastornos endocrinos:
Poco frecuentes: alopecia, hiperglucemia, hipoglucemia, pancreatitis.

Trastornos psiquiátricos:
Frecuente: insomnio.
Poco frecuente: amnesia.

Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: dolor de cabeza, mareo, parestesias, hipoestesia.
Poco frecuente: neuropatía periférica.
Muy raramente: disgeusia

Trastornos oculares
Muy raramente: alteración visual

Trastornos hepato-biliares:
Raramente: hepatitis, ictericia colestática.
Muy raramente: insuficiencia hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes: erupción cutánea, prurito.
Poco frecuente: urticaria.
Muy raramente: edema angioneurótico, erupción ampollosa (incluyendo eritema multiforme,
síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica).

Trastornos del oído y del laberinto:
Poco frecuente: tinnitus.
Muy raramente: pérdida de audición

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:
Frecuentes: mialgias, artralgias.
Poco frecuente: miopatía.
Raramente: miositis, rabdomiolisis, calambres musculares.
Muy raramente: ruptura tendinosa

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Poco frecuente: impotencia.
Muy raros: ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Frecuentes: astenia, dolor torácico, dolor de espalda, edema periférico.
Poco frecuentes: malestar, aumento de peso.

Exploraciones complementarias:

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han comunicado elevaciones en
los niveles de las transaminasas séricas en los pacientes que recibían atorvastatina. Estos
cambios fueron normalmente leves, transitorios y no requirieron interrupción del tratamiento.
En un 0,8% de los pacientes que recibían atorvastatina se produjeron elevaciones
clínicamente importantes (>3 veces por encima del valor máximo de normalidad) de las
transaminasas séricas. Estas elevaciones estuvieron relacionadas con la dosis y fueron
reversibles en todos los pacientes.
En ensayos clínicos, al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, un 2,5%
de los pacientes tratados con atorvastatina presentaron niveles de CPK 3 veces superiores al
máximo de normalidad. En un 0,4% de los pacientes tratados con atorvastatina se observaron
elevaciones en valores 10 veces superiores al límite máximo de normalidad.
(ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si se produce una
sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instituir medidas de soporte, según
sea necesario. Deben realizarse pruebas de función hepática y monitorizar los niveles séricos
de CPK. Debido a la elevada unión a proteínas plasmáticas de atorvastatina no se espera que
la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Atorvastatina pertenece al grupo farmacoterapéutico de los inhibidores de la HMG-CoA
reductasa (Código ATC: C10A A05)

Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima
limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a
mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. En el hígado se
incorporan los triglicéridos y el colesterol a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y
se liberan al plasma para su distribución en los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja
densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del
receptor con elevada afinidad para las LDL (receptor LDL).

Atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y de las lipoproteínas
inhibiendo en el hígado la HMG-CoA reductasa y la subsiguiente biosíntesis hepática de
colesterol y aumentando en la superficie celular el número de receptores hepáticos para la
LDL, lo que da lugar a un incremento de la absorción y el catabolismo de las LDL.

Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL. Atorvastatina
produce un profundo y sostenido aumento en la actividad de los receptores para la LDL, junto
con una modificación beneficiosa en la calidad de las LDL circulantes. Atorvastatina es
eficaz en la reducción del colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar
homozigótica, una población que no responde habitualmente a la medicación hipolipemiante.

En un estudio de dosis respuesta, atorvastatina demostró reducir las concentraciones de
colesterol total (30%- 46%), el colesterol-LDL (41%-61%), la apoproteína B (34%-50%) y
los triglicéridos (14%-33%) y producir aumentos variables en el HDL-C y la apolipoproteína
A1. Estos resultados concuerdan con lo observado en pacientes con hipercolesterolemia
familiar heterozigótica, diversas formas de hipercolesterolemia no familiar y en la
hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente.

Las reducciones del colesterol total, colesterol-LDL y apoproteína B han demostrado reducir
el riesgo de episodios cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular. Aún no han finalizado
los estudios de mortalidad y morbilidad con atorvastatina.

Aterosclerosis

En el estudio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL) se
evaluó el efecto sobre la aterosclerosis coronaria de una pauta hipolipemiante intensiva con
80 mg de atorvastatina y de una pauta hipolipemiante estándar con 40 mg de pravastatina en
pacientes con enfermedad coronaria, mediante ultrasonografía intravascular (IVUS) realizada
durante la angiografía. En este estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico y controlado
se realizó una IVUS a 502 pacientes antes de iniciar el tratamiento y otra a los 18 meses. En el
grupo de atorvastatina (n=253), no hubo progresión de la aterosclerosis.
El porcentaje medio de cambio en el volumen total de ateroma respecto a los valores basales
(variable primaria de evaluación) fue de ­0,4% (p=0,98) en el grupo de atorvastatina y de
+2,7% (p=0,001) en el grupo de pravastatina (n=249). Estos efectos de atorvastatina fueron
estadísticamente significativos (p=0,02) cuando se comparan con los de pravastatina. En este
estudio no se investigó el efecto del tratamiento hipolipemiante intensivo sobre variables
cardiovasculares (por ejemplo, necesidad de revascularización, infarto de miocardio no
mortal, muerte por causa coronaria).

En el grupo de atorvastatina, se redujo el c-LDL una media de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl
± 30) desde el valor basal de 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) y en el grupo de
pravastatina, el c-LDL se redujo hasta una media de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26)
desde el valor basal de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina también redujo de forma significativa la media de colesterol total un 34,1% (pravastatina: - 18,4%, p<0,0001), los niveles medios de TG un 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), y la media de apolipoproteina B un 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatina aumentó la media de c-HDL un 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). Hubo una reducción media del 36,4% de la PCR en el grupo de atorvastatina frente al 5,2% en el grupo de pravastatina (p<0,0001). Los resultados de este estudio se obtuvieron con la dosis de 80 mg. Por tanto, no pueden extrapolarse a las dosis menores. Los perfiles de seguridad y tolerancia de los dos tratamientos fueron comparables.

Síndrome coronario agudo

En el estudio MIRACL, se evalúo el efecto de 80 mg de atorvastatina en 3.086 pacientes
(atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con síndrome coronario agudo (infarto de miocardio
sin onda Q o angina inestable). El tratamiento se inició durante la fase aguda tras la
hospitalización y se prolongó durante un periodo de 16 semanas. El tratamiento con 80
mg/día de atorvastatina aumentó el tiempo hasta un evento de la variable primaria combinada,
definida como muerte por cualquier causa, infarto no mortal, paro cardíaco recuperado, o
angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica que precisa hospitalización, indicando
una reducción del riesgo del 16% (p=0,048). Esto se debió fundamentalmente a una reducción
del 26% en las re-hospitalizaciones por angina, con evidencia de isquemia miocárdica
(p=0,018). Las demás variables secundarias no alcanzaron significación estadística en sí
mismas (global: Placebo: 22,2%, Atorvastatina: 22,4%).

El perfil de seguridad de atorvastatina fue consistente con el descrito en la Sección 4.8 .

Prevención de la enfermedad cardiovascular

Se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad coronaria mortal y no mortal en la
rama lipídica del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA) un estudio
aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo. Los pacientes eran hipertensos con edades
comprendidas entre 40 y 79 años, sin antecedentes previos de infarto ni de angina tratada y
con niveles de C-total 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos 3
de los siguientes factores de riesgo cardiovascular predefinidos: sexo masculino, edad 55
años, tabaquismo, diabetes, antecedentes de cardiopatía coronaria (CC) en un familiar de
primer grado, índice CT:C-HDL > 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular
izquierda, acontecimiento cerebrovascular previo, anormalidad específica en el ECG,
proteinuria/albuminuria. Se estimó que no todos los pacientes incluidos presentaban riesgo
alto de sufrir un primer evento cardiovascular.

Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (un régimen basado en amlodipino
o en atenolol) y con 10 mg/día de atorvastatina (n=5.168) o con placebo (n=5.137).

A continuación se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y
relativo:

Acontecimiento (%) (Atorvastati (%)
CC mortal más IM no 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005
mortal
Acontecimientos 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008
cardiovasculares
totales y
procedimientos de
revascularización
Acontecimientos 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006
coronarios totales
1
Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos sobre un periodo medio de
seguimiento de 3,3 años
CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio

La mortalidad total y cardiovascular no se redujeron de forma significativa (185 vs. 212
eventos, p=0,17 y 74 vs. 82 eventos, p=0,51). En el análisis por subgrupos de sexo (81%
hombres, 19% mujeres), se confirmó el efecto beneficioso de atorvastatina en los hombres
pero no pudo establecerse en mujeres posiblemente debido a la baja incidencia de eventos en
el subgrupo de mujeres. La mortalidad global y cardiovascular fue numéricamente superior en
las pacientes femeninas (38 vs. 30 y 17 vs. 12), pero sin alcanzar la significación estadística.
Hubo una interacción significativa del tratamiento basal con antihipertensivos. Atorvastatina
redujo de forma significativa la variable principal (CC mortal más IM no mortal) en los
pacientes tratados con Amlodipino (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), pero no el los pacientes
tratados con Atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).

También se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular mortal y no
mortal en el estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo, el
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) en pacientes con diabetes tipo 2 de
edades comprendidas entre 40 y 75 años, sin antecedentes previos de enfermedad
cardiovascular y con un C-LDL 4,14 mmol/L (160 mg/dl) y TG 6,78 mmol/L (600 mg/dl).
Todos los pacientes tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo: hipertensión,
tabaquismo, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.

Los pacientes fueron tratados con 10 mg/ día de atorvastatina cálcica (n=1.428) o placebo
(n=1.410) durante un seguimiento medio de 3,9 años.

A continuación se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y
relativo:

Acontecimiento (%) (Atorvastati (%)
Acontecimientos 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010
cardiovasculares
mayores (IAM mortal y
no mortal, IAM silente,
muerte por CC aguda,
angina inestable, CABG,
PTCA,
revascularización, ictus)
IM (IM mortal y no 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070
mortal, IM silente)
Ictus (mortal y no 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163
mortal)
1
Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos sobre un periodo medio de
seguimiento de 3,9 años.
IAM = infarto agudo de miocardio; CABG = injerto de derivación de arteria coronaria; CC =
cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio; PTCA = angioplastia coronaria transluminal
percutánea

No se observaron diferencias en el efecto del tratamiento en base al sexo del paciente, edad o
nivel de colesterol LDL inicial. Se observó una tendencia favorable respecto a la tasa de
mortalidad (82 muertes en el grupo placebo vs. 61 muertes en el grupo de atorvastatina,
p=0,0592).

Ictus recurrente

En el estudio de prevención del ictus mediante una reducción intensiva de los niveles de
colesterol (SPARCL), se evaluó el efecto sobre el ictus de 80 mg de atorvastatina al día o
placebo en 4731 pacientes que habían padecido un ictus o un accidente isquémico transitorio
en los 6 meses anteriores y sin antecedentes de enfermedad coronaria (EC). El 60% de los
pacientes eran hombres de entre 21-92 años (edad media 63 años), y con una nivel basal
medio de LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/L). La media de C-LDL fue de 73 mg/dl (1,9
mmol/L) durante el tratamiento con atorvastatina y 129 mg/dl (3,3 mmol/L) durante el
tratamiento con placebo. La media de seguimiento fue 4,9 años.

Atorvastatina 80 mg redujo en un 15% el riesgo de la variable primaria de ictus mortal o no
mortal (RR 0,85; IC del 95%, 0,72-1,00; p=0.05 o 0.84; IC del 95%, 0,71-0,99; p=0.03
después del ajuste a factores basales) comparado con placebo. La mortalidad fue del 9,1%
(216/2365) para atorvastatina frente a 8,9% (211/2366) para placebo.

En un análisis post-hoc, atorvastatina 80 mg redujo la incidencia de ictus isquémico
(218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0.01) e incrementó la incidencia de ictus
hemorrágico (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) en comparación a placebo.

El riesgo de ictus hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio con ictus
·
hemorrágico previo (7/45 para atorvastatina frente 2/48 para placebo; RR 4,06; IC del 95%
0,84-19,57), y el riesgo de ictus isquémico fue similar entre grupos (3/45 para atorvastatina
versus 2/48 para placebo; RR 1,64; IC del 95%, 0,27-9,82).

El riesgo de ictus hemorrágico era mayor en pacientes que entraron en el estudio con
·
infarto lacunar previo (20/708 para atorvastatina frente a 4/701 para placebo; RR 4,99; IC del
95%, 1,71-14,61), pero el riesgo de ictus isquémico también estaba disminuido en estos
pacientes (79/708 para atorvastatina frente 102/701 para placebo; RR 0,76; IC del 95% 0,57-
1,02). Es posible que el riesgo neto de ictus esté aumentado en pacientes con infarto lacunar
previo que reciben 80 mg de atorvastatina al día.

La moratlidad total fue del 15,6% (7/45) para atorvastatina frente 10,4% (5/48) en el subgrupo
de pacientes con ictus hemorrágico previo. En el subgrupo de pacientes con infarto lacunar
previo, la mortalidad fue del 10,9% (77/708) para atorvastatina frente al 9,1% (64/701) del
placebo

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral; las
concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de
absorción aumenta en proporción con la dosis de atorvastatina. Tras su administración oral,
los comprimidos recubiertos de atorvastatina tienen una biodisponibilidad del 95% al 99%
comparados con la de las soluciones orales. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es
de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la
HMG-CoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica se
atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo
hepático de primer paso.

Distribución: El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381
L. La atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en 98%.

Metabolismo: La atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a sus derivados
orto- y parahidroxilados y a distintos productos de la beta-oxidación. Aparte de utilizar otras
rutas metabólicas, estos productos son posteriomente metabolizados mediante
glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y
parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la
actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos
activos.

Excreción: atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático
y/o extrahepático. No obstante, el fármaco no parece sufrir una significativa recirculación
enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de atorvastatina en el hombre es de
aproximadamente 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA
reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos.

Poblaciones especiales

Geriátrica: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son
mayores en los ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los
lípidos fueron comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes.

Pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica.
Sexo: Las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difieren de
las de los hombres (aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y el AUC un 10% inferior en
mujeres). Estas diferencias entre hombres y mujeres no fueron clínicamente significativas, ni
produjeron diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos.

Insuficiencia renal: La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina y sus metabolitos activos ni a sus efectos sobre los lípidos.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos
activos aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmax y aproximadamente 11
veces el AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh B).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Atorvastatina no fue carcinogénica en ratas. La dosis máxima utilizada fue 63 veces más alta
que la dosis máxima empleada en humanos (80 mg/día) en base a los mg/kg de peso corporal
y de 8 a 16 veces más alta en base a los valores de AUC (0-24) determinados por la actividad
inhibitoria total.
En un estudio de 2 años de duración en ratones, la incidencia de adenoma hepatocelular en los
machos y de carcinomas hepatocelular en las hembras aumentó con la dosis máxima utilizada,
siendo la dosis máxima utilizada 250 veces más alta que la dosis máxima empleada en
humanos, en base a los mg/kg de peso corporal.
La exposición sistémica fue de 6 a 11 veces mayor en base al AUC (0-24). Atorvastatina no
ha demostrado tener potencial mutagénico ni clastogénico en 4 estudios in vitro llevados a
cabo con y sin activación metabólica y en un estudio in vivo. En los estudios en animales
atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad en machos y hembras a dosis de hasta 175 y
225 mg/kg/día, respectivamente, ni resultó teratogénica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina
(E-460), sílice coloidal anhidra, butilhidroxianisol (E-320), crospovidona,
hidrogenocarbonato de sodio, sacarosa, triesterato de sorbitán, estearato de macrogol 40,
dimeticona y 2, Bromo-2-Nitropropano-1,3-diol.

Recubrimiento: lactosa monohidrato, hipromelosa (E-464), dióxido de titanio (E-171) y
macrogol 4000.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

21 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.
Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Los comprimidos se acondicionan en blisters de Aluminio / Aluminio en envases conteniendo
28 ó 500 (Envase clínico) comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en
contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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LABORATORIOS CINFA, S.A.
Olaz-Chipi, 10 ­ Polígono Areta
31620 Huarte-Pamplona (Navarra)

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Febrero de 2008.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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