AVANDAMET 2MG/1000MG 56 COMP RECUB CON PEL

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ROSIGLITAZONA
Código Nacional:	650298
Código Registro:	3258009
Nombre de presentación:	AVANDAMET 2MG/1000MG 56 COMP RECUB CON PEL
Laboratorio:	SMITHKLINE BEECHAM PLC
Fecha de autorización:	2004-10-05
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-10-05

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Prospecto del medicamento

Toda la información del medicamento:

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVANDAMET 1 mg/500 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1 mg de rosiglitazona (como maleato de rosiglitazona) y 500 mg de
hidrocloruro de metformina (corresponden a 390 mg de metformina en forma de base libre).

Excipiente
Contiene lactosa (aproximadamente 6 mg)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color amarillo que llevan la inscripción «gsk» en una cara y
«1/500» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

AVANDAMET está indicado en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2,
especialmente pacientes con sobrepeso:
– que no alcanzan el control glucémico suficiente con la dosis tolerada máxima de metformina
oral administrada sola.
– en triple terapia oral en combinación con sulfonilurea en pacientes con control glucémico
insuficiente a pesar de la doble terapia oral con las dosis máximas toleradas de metformina y
una sulfonilurea (ver apartado 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

La posología inicial habitual de AVANDAMET es 4 mg de rosiglitazona más 2.000 mg de
hidrocloruro de metformina diarios.

La posología de rosiglitazona puede incrementarse a 8 mg/día después de 8 semanas si se requiere un
control glucémico mayor. La dosis diaria recomendada máxima de AVANDAMET es 8 mg de
rosiglitazona más 2.000 mg de hidrocloruro de metformina.

Puede considerarse un ajuste de la dosis con rosiglitazona (añadida a la dosis óptima de metformina)
antes de que el paciente cambie el tratamiento a AVANDAMET.

Cuando sea clínicamente adecuado, puede cambiarse directamente del tratamiento con metformina en
monoterapia a AVANDAMET.

La toma de AVANDAMET con alimentos o inmediatamente después de su ingesta puede reducir los
síntomas gastrointestinales asociados con metformina.

Triple terapia oral (rosiglitazona, metformina y sulfonilurea) (ver apartado 4.4)

2
– Pacientes tratados con metformina y sulfonilurea: cuando sea adecuado, el tratamiento con
AVANDAMET podrá comenzar con 4 mg al día de rosiglitazona y la dosis de metformina que
sustituya a la que ya se estuviera tomando.
– Pacientes en triple terapia oral: cuando sea adecuado, AVANDAMET podrá sustituir a las dosis
de rosiglitazona y metformina que ya se estuvieran tomando.Un incremento en la posología de
rosiglitazona de hasta 8 mg/día debe realizarse cautelosamente, después de efectuar la
evaluación clínica adecuada para valorar el riesgo de que el paciente desarrolle reacciones
adversas relacionadas con la retención de líquidos (ver secciones 4.4 y 4.8).

Cuando sea adecuado, AVANDAMET podrá administrase para sustituir el uso concomitante de
rosiglitazona y metformina en doble y triple terapias orales para simplificar el tratamiento.

Ancianos:
Debido a que metformina se excreta por vía renal y los pacientes ancianos tienen tendencia a una
disminución de la función renal, se debe monitorizar periódicamente la función renal de los pacientes
ancianos en tratamiento con AVANDAMET (ver secciones 4.3 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal:
AVANDAMET no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia o disfunción renal, por ejemplo con
niveles séricos de creatinina > 135 µmol/l en varones, y > 110 µmol/l en mujeres y/o con un
aclaramiento de creatinina < 70 ml/min (ver secciones.4.3 y 4.4).

Niños y adolescentes:
No se recomienda el uso de AVANDAMET en niños y adolescentes menores de 18 años al no
disponer de datos sobre su seguridad y eficacia en este grupo de edad (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

AVANDAMET está contraindicado en pacientes con:

– hipersensibilidad a rosiglitazona, hidrocloruro de metformina o a cualquiera de los excipientes
– insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (estadios I a IV de la NYHA)
– un Síndrome Coronario Agudo (angina inestable, IAMSEST e IAMCEST) (ver apartado 4.4)
– enfermedad crónica o aguda que podría causar hipoxia tisular, tales como:
– insuficiencia respiratoria o cardíaca
– infarto de miocardio reciente
– shock
– insuficiencia hepática
– intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo (ver apartado 4.4)
– cetoacidosis diabética o pre-coma diabético
insuficiencia o disfunción renal, por ejemplo, niveles séricos de creatinina > 135 µmol/l en
–
varones, y > 110 µmol/l en mujeres y/o aclaramiento de creatinina < 70 ml/min (ver apartado 4.4) - condiciones agudas que potencialmente pueden alterar la función renal, tales como: - deshidratación - infección grave - shock - administración intravascular de agentes yodados de contraste (ver apartado 4.4) - lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Acidosis láctica
Es una alteración metabólica grave que se produce muy raramente y puede deberse a la acumulación
de metformina. Los casos comunicados de acidosis láctica en pacientes que estaban tomando
metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal
significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse también mediante la evaluación

3
de otros factores de riesgo asociados tales como el control insuficiente de la diabetes, cetosis, situación
de ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condición
asociada con hipoxia.

Diagnóstico:
La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma.
El diagnóstico de laboratorio incluye reducción del pH sanguíneo, niveles plasmáticos de lactato
mayores de 5 mmol/l e incremento de la diferencia aniónica y de la proporción lactato/piruvato.
Si se sospecha de acidosis metabólica, debe interrumpirse el tratamiento con hospitalización inmediata
del paciente (ver apartado 4.9).

Función renal
Metformina se excreta por vía renal; por ello, deben determinarse regularmente las concentraciones
séricas de creatinina:
– al menos una vez al año en pacientes con función renal normal
– al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límite
superior normal y en pacientes ancianos.

La disminución de la función renal en pacientes ancianos es frecuente y asintomática. Deben tomarse
precauciones especiales en situaciones en las que la función renal pueda estar alterada, por ejemplo al
comenzar una terapia diurética o antihipertensiva o al iniciar un tratamiento con un AINE.

Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca
Las tiazolidindionas pueden causar retención de líquidos lo que podría exacerbar o desencadenar
signos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Rosiglitazona puede causar retención de
líquidos dosis-dependiente. Debe evaluarse individualmente la posible contribución de la retención de
líquidos al aumento de peso debido a que el aumento de peso rápido y excesivo se ha notificado muy
raramente como un signo de retención de líquidos. Deben controlarse los signos y síntomas de
reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y la
insuficiencia cardiaca en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia en
combinación bien con insulina o con sulfonilurea, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca y
aquellos con reserva cardiaca reducida. El tratamiento con AVANDAMET debe interrumpirse si se
produce un deterioro de la función cardiaca.

El tratamiento con AVANDAMET en combinación con una sulfonilurea o insulina puede estar
asociado con un riesgo incrementado de retención de líquido e insuficiencia cardiaca (ver apartado 4.8).
En la decisión de iniciar el tratamiento con AVANDAMET y una sulfonilurea deben considerarse
otras terapias alternativas. Se recomienda una monitorización mayor del paciente si se administra
AVANDAMET en combinación, especialmente con insulina, pero también con una sulfonilurea.

También se ha notificado más frecuentemente insuficiencia cardiaca en pacientes con historia de
insuficiencia cardiaca; además, se han notificado más frecuentemente edema e insuficiencia cardiaca
en pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se deben tomar
precauciones en pacientes de más de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo de
pacientes. Debido a que los AINEs y la rosiglitazona se asocian con retención de líquidos, su
administración concomitante puede incrementar el riesgo de edema.

Combinación con insulina
En los ensayos clínicos se ha observado una incidencia mayor de insuficiencia cardiaca cuando se
utiliza rosiglitazona en combinación con insulina. La insulina y la rosiglitazona están ambas asociadas
con la retención de líquidos, por lo que su administración conjunta puede aumentar el riesgo de edema
y podría aumentar el riesgo de cardiopatía isquémica. Sólo en circunstancias excepcionales y bajo un
control estricto se puede tratar con insulina a pacientes que ya estén tomando rosiglitazona.

Isquemia miocárdica
Los datos disponibles indican que el tratamiento con rosiglitazona podría estar asociado con un
aumento del riesgo de eventos de isquemia miocárdica (ver apartado 4.8). Existen datos limitados de

4
ensayos clínicos en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica. Por ello,
como medida de precaución, no se recomienda el uso de rosiglitazona en estos pacientes,
particularmente en aquellos con síntomas de isquemia miocárdica.

Síndrome Coronario Agudo (SCA)
Los pacientes con SCA no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados con rosiglitazona.
Por consiguiente, dada la posibilidad de que dichos pacientes desarrollen insuficiencia cardiaca, no
debe iniciarse el tratamiento con rosiglitazona en pacientes que tengan un evento coronario agudo, y si
el tratamiento estuviera previamente instaurado, debe interrumpirse durante la fase aguda del evento
coronario (ver apartado 4.3).

Monitorización de la función hepática
En raras ocasiones se ha notificado disfunción hepatocelular durante el uso postcomercialización de
rosiglitazona (ver apartado 4.8). La experiencia en el tratamiento con rosiglitazona de pacientes con
enzimas hepáticas elevadas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) es limitada. Por
tanto, en todos los pacientes se debe comprobar el nivel de enzimas hepáticas antes de comenzar el
tratamiento con AVANDAMET y posteriormente, de vez en cuando, de acuerdo con el juicio clínico.
No debe iniciarse el tratamiento con AVANDAMET en pacientes con niveles basales incrementados
de enzimas hepáticas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) o ante cualquier otra
evidencia clínica de enfermedad hepática. Si se incrementan los niveles de ALT por encima de 3 veces
el límite superior de la normalidad durante el tratamiento con AVANDAMET, se deben volver a
evaluar los niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Si los niveles de ALT
permanecen por encima de tres veces el límite superior de la normalidad, el tratamiento debe ser
interrumpido. Si algún paciente desarrolla síntomas que sugieran una insuficiencia hepática, como
náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u oscurecimiento de la orina de origen
desconocido, se deben comprobar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar el tratamiento con
AVANDAMET debe basarse en el juicio clínico hasta que se disponga de los resultados de
laboratorio. Si se observa ictericia, debe interrumpirse el tratamiento.

Trastornos oculares
Durante la fase post-comercialización se han notificado casos de nueva aparición o empeoramiento de
edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con el uso de tiazolidindionas,
incluyendo rosiglitazona. Muchos de estos pacientes notificaron además edema periférico. No se ha
establecido inequívocamente si existe una relación directa entre rosiglitazona y edema macular, por lo
que es importante que se considere el diagnóstico de edema macular en el caso de pacientes que
notifiquen alteraciones en la agudeza visual, y en dichos casos debe considerarse la revisión apropiada
por el oftalmólogo.

Aumento de peso
En ensayos clínicos con rosiglitazona hubo evidencia de aumento de peso dosis-dependiente, que fue
mayor cuando se utilizó en combinación con insulina. Por tanto, el peso debe monitorizarse
rigurosamente, dado que su aumento puede ser el resultado de la acumulación de líquidos relacionada
con la insuficiencia cardiaca.

Anemia
El tratamiento con rosiglitazona se asocia con una reducción de los niveles de hemoglobina dosis-
dependiente. En pacientes con niveles de hemoglobina bajos antes de comenzar el tratamiento, existe
un mayor riesgo de desarrollar anemia durante el tratamiento con AVANDAMET.

Hipoglucemia
Los pacientes que reciban AVANDAMET como terapia oral de combinación con una sulfonilurea o
con insulina, pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente. Puede ser necesaria una
reducción de la dosis del fármaco usado en combinación y la intensificación de la monitorización del
paciente.

Cirugía
Puesto que AVANDAMET contiene hidrocloruro de metformina, debe interrumpirse el tratamiento 48
horas antes de la cirugía elegida con anestesia general y por lo general, no debe reanudarse el
tratamiento antes de 48 horas después de la intervención.

Administración de agentes de contraste yodados
La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede
producir insuficiencia renal. Por lo tanto, debido al principio activo metformina, debe interrumpirse el
tratamiento con AVANDAMET antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no reanudar el
tratamiento hasta 48 horas después, y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada
y haya resultado normal (ver apartado 4.5).

Trastornos óseos
En un ensayo a largo plazo se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas (pie, mano
y brazo) en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (ver apartado 4.8). Este aumento de la
incidencia se detectó despúes del primer año de tratamiento y continuó durante el desarrollo del
estudio. El riesgo de fracturas debe tenerse en cuenta en el cuidado de los pacientestratados con
rosiglitazona, especialmente en pacientes mujeres.

Otras precauciones
Durante los ensayos clínicos se administró rosiglitazona a mujeres premenopáusicas. Aunque en los
estudios preclínicos (ver apartado 5.3) se observó un desequilibrio hormonal, no se han detectado
efectos adversos significativos asociados con trastornos menstruales. Como consecuencia de la
potenciación de la sensibilidad a la insulina, se puede producir una reanudación de la ovulación en
pacientes que presentan anovulación debida a la resistencia a la insulina. Se debe advertir a las
pacientes del riesgo de embarazo (ver apartado 4.6).

AVANDAMET debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores
del CYP2C8 (gemfibrozilo) o inductores de esta enzima (rifampicina) debido al efecto que pueden
causar en la farmacocinética de la rosiglitazona (ver apartado 4.5). Además, AVANDAMET debe
utilizarse con precaución durante la administración concomitante de medicamentos con carga
catiónica que se eliminan a través de la secreción tubular renal (cimetidina) debido al efecto que
pueden causar en la farmacocinética de la metformina (ver apartado 4.5). El control de la glucemia debe
monitorizarse rigurosamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de AVANDAMET de acuerdo
con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes.

Todos los pacientes deben continuar su dieta con distribución regular de la ingesta de carbohidratos
durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar su dieta restrictiva en calorías.

Deben realizarse regularmente las pruebas de laboratorio usuales para el control de la diabetes.

Los comprimidos de AVANDAMET contienen lactosa por lo que los pacientes con intolerancia
hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o
galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con AVANDAMET, sin embargo, el uso concomitante de
los principios activos en pacientes en estudios clínicos y en el empleo clínico generalizado, no ha dado
lugar a ninguna interacción inesperada. A continuación se presenta la información disponible sobre los
principios activos individuales (rosiglitazona y metformina).

Hay mayor riesgo de acidosis láctica en intoxicación alcohólica aguda (particularmente en situación de
ayunas, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina de
AVANDAMET (ver apartado 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y los medicamentos que lo
contengan.

Los medicamentos con carga catiónica que se eliminan a través de la secreción tubular renal
(cimetidina) pueden interaccionar con metformina al competir por sistemas de transporte tubular renal
comunes. Un estudio llevado a cabo en siete voluntarios sanos demostró que la cimetidina,
administrada a una dosis de 400 mg dos veces al día, incrementaba la exposición sistémica a
metformina (AUC) en un 50% y Cmax en un 81%. Por ello, cuando se coadministren medicamentos
con carga catiónica que se eliminan a través de la secreción tubular renal se deberá considerar la
monitorización estrecha del control de la glucemia, ajustes de dosis dentro de la posología
recomendada y cambios en el tratamiento de la diabetes.

Los estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza principalmente por el CYP2C8,
mientras que el CYP2C9 representa una vía minoritaria.

La administración conjunta de rosiglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del CYP2C8) resultó en un
incremento de dos veces las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. Debido al potencial
aumento del riesgo de reacciones adversas dosis-dependientes, una reducción de la dosis de
rosiglitazona puede ser necesaria. Se debe considerar la rigurosa monitorización la glucemia (ver apartado 4.4).

La administración conjunta de rosiglitazona y rifampicina (un inductor del CYP2C8) resultó en una
reducción del 66% en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. No puede ser descartado que
otros inductores (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan) también
pueden afectar a la exposición a la rosiglitazona. Un aumento de la dosis de rosiglitazona puede ser
necesario. Se debe considerar la rigurosa monitorización de la glucemia (ver apartado 4.4).

No se prevén interacciones clínicamente significativas con inhibidores o sustratos del CYP2C9.

La administración concomitante de rosiglitazona con antidiabéticos orales como glibenclamida y
acarbosa no dio lugar a ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante.

No se han observado interacciones clínicamente relevantes con digoxina, warfarina (sustrato del
CYP2C9), ni con los sustratos del CYP3A4 nifedipino, etinilestradiol o noretindrona después de la
administración con rosiglitazona.

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede producir insuficiencia renal,
con la consiguiente acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Debe interrumpirse el
tratamiento con metformina antes o cuando se vaya a realizar la prueba radiológica y no reanudar el
tratamiento hasta 48 horas después, y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada
y haya resultado normal.

Combinaciones que requieren precauciones de uso
Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y tópica), los agonistas -2 y los diuréticos
tienen una actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar un control más
frecuente de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Si fuese necesario, se debe
ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el tratamiento con el otro fármaco y hasta su
interrupción.
Los IECA (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina) pueden disminuir los niveles de
glucosa en sangre. Si fuese necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante
el tratamiento con el otro fármaco y hasta su interrupción.

4.6 Embarazo y lactancia

Se ha notificado que rosiglitazona atraviesa la placenta humana y que se detecta en tejidos fetales.
No hay datos preclínicos y clínicos disponibles de la exposición a AVANDAMET durante el
embarazo o la lactancia.

No existen datos adecuados sobre la utilización de rosiglitazona en mujeres embarazadas. En estudios
en animales se ha observado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). El riesgo potencial en humanos
es desconocido.

Por lo tanto, no se debe utilizar AVANDAMET durante el embarazo. Si una paciente desea quedarse
embarazada o se confirma el embarazo, el tratamiento con AVANDAMET debe interrumpirse a
menos que el beneficio esperado en la madre supere al riesgo potencial para el feto.

Se han detectado rosiglitazona y metformina en la leche de animales de experimentación. No se sabe
con certeza si la lactancia producirá exposición del lactante al fármaco. Por tanto, no se debe utilizar
AVANDAMET en mujeres en periodo de lactancia (ver apartado 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de AVANDAMET sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o
insignificante.

4.8 Reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas para cada uno de los componentes individuales de
AVANDAMET. Una reacción adversa se corresponde únicamente con la combinación a dosis fija si
no se ha descrito para alguno de los componentes de AVANDAMET o si ocurrió a una frecuencia
mayor que la citada para alguno de los componentes.

A continuación se presentan las reacciones adversas para cada tratamiento clasificadas por órganos y
sistemas y por frecuencia absoluta. En el caso de reacciones adversas dosis-dependientes, la frecuencia
se refiere a la dosis mayor de rosiglitazona. Las categorías de frecuencia no consideran otros factores
como la variación de la duración del ensayo, patologías pre-existentes y características basales del
paciente. Las categorías de frecuencia asignadas a las reacciones adversas de acuerdo con la
experiencia en los ensayos clínicos pueden no corresponderse con la frecuencia de las reacciones
adversas que ocurren durante la práctica clínica normal. Las frecuencias se definen como: muy
frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100), raras ( 1/10.000, < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000 incluyendo notificaciones aisladas).

AVANDAMET

Los datos de estudios doble ciego confirman que el perfil de seguridad de rosiglitazona y metformina
en uso concomitante es equivalente a la suma de los perfiles de reacciones adversas de los dos
medicamentos. Los datos disponibles con AVANDAMET coinciden con este perfil combinado de
reacciones adversas.

Datos de ensayos clínicos (insulina añadida a un tratamiento establecido con AVANDAMET)
En un único estudio (n=322) en el que se añadió insulina a pacientes en tratamiento con
AVANDAMET, no se han observado acontecimientos adversos nuevos significativos respecto de los
que ya se han definido para AVANDAMET o para los tratamientos en combinación con rosiglitazona.

Sin embargo, cuando AVANDAMET se usa en combinación con insulina, aumenta el riesgo de sufrir
acontecimientos adversos relacionados con la retención de líquidos o hipoglucemia.

Rosiglitazona

Datos de ensayos clínicos
A continuación se presentan las reacciones adversas para cada tratamiento clasificadas por órganos y
sistemas y por frecuencia absoluta. En el caso de reacciones adversas dosis-dependientes, la frecuencia
se refiere a la dosis mayor de rosiglitazona. Las categorías de frecuencia no consideran otros factores
como la variación de la duración del ensayo, patologías pre-existentes y características basales del
paciente.

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La tabla 1 recoge las reacciones adversas que se han identificado en una población integrada por más
de 5.000 pacientes tratados con rosiglitazona en ensayos clínicos. Dentro de cada clase de órganos y
sistemas, las reacciones adversas se presentan por frecuencia decreciente para el tratamiento en
monoterapia con rosiglitazona. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad
dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas en los datos de ensayos clínicos
Reacción adversa Frecuencia de la reacción adversa según el tratamiento

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
anemia Frecuentes Frecuentes Frecuentes
granulocitopenia Frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
hipercolesterolemia1 Frecuentes Frecuentes Frecuentes
hipertrigliceridemia Frecuentes
hiperlipidemia Frecuentes Frecuentes Frecuentes
aumento de peso Frecuentes Frecuentes Frecuentes
aumento de apetito Frecuentes
hipoglucemia Frecuentes Muy frecuentes

Trastornos del sistema nervioso
mareos* Frecuentes
dolor de cabeza* Frecuentes

Trastornos cardiacos
insuficiencia cardiaca2 Frecuentes
isquemia cardiaca3* Frecuentes Frecuentes Frecuentes

Trastornos gastrointestinales
estreñimiento Frecuentes Frecuentes Frecuentes

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
fracturas óseas4 Frecuentes
mialgia* Frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
edema Frecuentes Frecuentes Muy frecuentes

* Para estos acontecimientos, la categoría de la frecuencia de la incidencia basal en el grupo placebo
en los ensayos clínicos es «frecuentes».
1
Se observó hipercolesterolemia en hasta un 5,3% de pacientes tratados con rosiglitazona
(monoterapia, doble o triple terapia oral). El aumento de los niveles de colesterol total se asoció a un
incremento tanto del LDL-colesterol (LDLc) como del HDL-colesterol (HDLc), si bien el cociente de
colesterol total:HDLc no se modificó o mejoró en los ensayos de larga duración. En conjunto, estos
incrementos fueron generalmente de leves a moderados y normalmente no requirieron la interrupción
del tratamiento.
2
Se ha observado un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca cuando se añadió
rosiglitazona a un régimen de tratamiento con sulfonilurea (tanto en doble como en triple terapia oral),
siendo este incremento mayor con 8 mg de rosiglitazona que con 4 mg de rosiglitazona (dosis diaria

9
total). La incidencia de insuficiencia cardiaca en la triple terapia oral fue de un 1,4% en el ensayo
doble ciego principal, comparado con un 0,4% para la doble terapia metformina más sulfonilurea. La
incidencia de insuficiencia cardiaca en la combinación con insulina (rosiglitazona añadida a la terapia
establecida con insulina) fue de un 2,4%, comparado con el 1,1% con insulina sola.
Un ensayo de un año de duración controlado con placebo, realizado en pacientes con insuficiencia
cardiaca congestiva clase I-II de la NYHA, demostró un empeoramiento o posible empeoramiento de
la insuficiencia cardiaca en un 6,4% de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con un
3,5% de los pacientes del grupo placebo.
3
En un análisis retrospectivo de datos agrupados de 42 ensayos clínicos de corta duración, la
incidencia global de eventos que se asocian típicamente con isquemia cardiaca fue superior en los
regímenes de tratamiento que incluían rosiglitazona, (1,99%), frente a los que incluían los grupos
combinados de comparador activo y placebo, (1,51%) [razón de riesgos (hazard ratio) 1.31 (intervalo
de confianza 95% 1,01-1,70)]. El riesgo fue mayor cuando se añadió rosiglitazona a tratamientos
insulínicos ya instaurados, así como en pacientes que recibían nitratos para una cardiopatía isquémica
conocida. En un estudio observacional amplio en el que los pacientes estaban distribuidos
equilibradamente a nivel basal, la incidencia de la variable compuesta infarto de miocardio y
revascularización coronaria fue de 17,46 eventos por cada 1.000 personas-año, para los tratamientos
que incluían rosiglitazona y de 17,57 eventos por cada 1.000 personas-año, para con otros medicamentos
antidiabéticos [razón de riesgos (hazard ratio) 0,93 (intervalo de confianza 95% 0,80-1,10)]. Tres
ensayos clínicos controlados, prospectivos, aleatorizados, con un gran número de pacientes y de larga
duración (duración media 41 meses; 14.067 pacientes), en los que se comparó rosiglitazona frente a
con otros medicamentos antidiabéticos orales autorizados o placebo, no han confirmado ni excluido este
riesgo. En su conjunto, los datos disponibles relativos al riesgo de isquemia miocárdica no son
concluyentes.
4
En un ensayo aleatorizado, a largo plazo (de 4 a 6 años) en pacientes con diagnóstico reciente de
diabetes mellitus tipo 2, se registró un aumento de la incidencia de fracturas óseas después del primer
año de tratamiento en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (9,3%, 2,7 pacientes por
cada 100 paciente-años) comparado con metformina (5,1%, 1,5 pacientes por cada 100 paciente-años)
o gliburida/glibenclamida (3,5%, 1,3 pacientes por cada 100 pacienteaños). El riesgo incrementado
persistió durante el transcurso del ensayo. La mayoría de las fracturas en las mujeres que fueron
tratadas con rosiglitazona ocurrieron en el pie, la mano y el brazo.

En los ensayos clínicos doble ciego con rosiglitazona, la incidencia de elevación de ALT por encima
de tres veces el límite superior de la normalidad fue igual a la registrada con placebo (0,2%) y menor
que con comparadores activos (0,5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todos los
acontecimientos adversos hepatobiliares fue < 1,5% en cualquier grupo tratado y similar a la registrada con placebo.

Datos post-comercialización
Además de las reacciones adversas identificadas en los los ensayos clínicos, la tabla 2 recoge las
reacciones adversas que se han identificado después de la autorización de rosiglitazona.

Tabla 2. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas en los datos post-comercialización
para rosiglitazona

Reacción adversa Frecuencia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
incremento de peso rápido y excesivo Muy raras

Trastornos del sistema inmunológico (ver Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo)
reacción anafiláctica Muy raras

Trastornos oculares
edema macular Raras

Trastornos cardiacos
insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar Raras

Trastornos hepatobiliares
disfunción hepatocelular, evidenciada principalmente por la elevación de las Raras
enzimas hepáticas5

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (ver Trastornos del sistema inmunológico)
angioedema Muy raras
reacciones de la piel (por ejemplo urticaria, prurito y exantema) Muy raras
5
Se han notificado casos raros de elevación de enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular. Se ha
notificado casos muy raros con un desenlace fatal.

Metformina

Datos de ensayos clínicos y datos post-comercialización

La tabla 3 recoge las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, y por frecuencia. Las
categorías de frecuencia están basadas en la información disponible en la Ficha Técnica de
metformina, disponible en la UE.

Tabla 3. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas para metformina en los datos de los
ensayos clínicos y en los datos post-comercialización

Reacción adversa Frecuencia

Trastornos gastrointestinales
síntomas gastrointestinales6 Muy frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
acidosis láctica Muy raras
deficiencia de vitamina B127 Muy raras

Trastornos del sistema nervioso
sabor metálico Frecuentes

Trastornos hepatobiliares
trastornos de la función hepática Muy raras
hepatitis Muy raras

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
urticaria Muy raras
eritema Muy raras
prurito Muy raras
6
Síntomas gastrointestinales tales como, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de
apetito ocurren más frecuentemente durante el inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente
en la mayoría de los casos.
7
El tratamiento de larga duración con metformina se ha asociado con una disminución de la absorción
de la vitamina B12 lo cual puede provocar muy raramente una deficiencia de vitamina B12 con
significación clínica (anemia megaloblástica).

4.9 Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis de AVANDAMET.

Los datos sobre la sobredosis en humanos son limitados. Durante los ensayos clínicos con voluntarios
se administró rosiglitazona a dosis orales únicas de hasta 20 mg, que se toleraron bien.

Una sobredosis alta de metformina (o existiendo riesgo de acidosis láctica) puede dar lugar a acidosis
láctica, lo que es una emergencia médica y debe tratarse en un hospital.

En caso de sobredosis se recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estado
clínico del enfermo. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis,
sin embargo, la rosiglitazona se une en una alta proporción a proteínas y no se elimina por
hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

AVANDAMET
Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, Código ATC:
A10BD03

AVANDAMET combina dos agentes antidiabéticos con mecanismos de acción complementarios
mejorando el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: maleato de rosiglitazona,
perteneciente a la clase de las tiazolidindionas e hidrocloruro de metformina, perteneciente a la clase
biguanida.
Las tiazolidindionas actúan principalmente reduciendo la resistencia a la insulina y las biguanidas
actúan disminuyendo la producción de glucosa hepática endógena.

Rosiglitazona
Rosiglitazona es un agonista selectivo del receptor nuclear PPAR (receptor gamma activado por el
proliferador de peroxisomas), y es un antidiabético de la clase tiazolidindiona. Reduce la glucemia
disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, músculo esquelético e hígado.

El efecto antidiabético de rosiglitazona se ha demostrado en diversos modelos animales de diabetes
tipo 2. Además, rosiglitazona preserva la función de células ß, como lo revela el aumento en la masa
de los islotes pancreáticos y el contenido de insulina, y evita la hiperglucemia manifiesta en los
modelos animales de diabetes tipo 2. Rosiglitazona no estimula la secreción pancreática de insulina ni
induce hipoglucemia en las ratas o ratones. El principal metabolito (para-hidroxi-sulfato) con gran
afinidad por el PPAR humano soluble mostró una potencia relativamente alta en un ensayo de
tolerancia a la glucosa en modelos de ratón obeso. La relevancia clínica de esta observación no ha sido
aclarada completamente.

En los ensayos clínicos, el efecto terapéutico hipoglucemiante es gradual al principio, alcanzando
reducciones cercanas al máximo en la glucosa plasmática en ayunas tras aproximadamente 8 semanas
de tratamiento. La mejora en el control glucémico se asocia con reducciones en la glucosa en ayunas y
postprandial.

Rosiglitazona se asoció con aumento de peso. En estudio mecanísticos, se observó que el incremento
de peso se debió principalmente a un aumento de la grasa subcutánea con disminución de la grasa
visceral e intrahepática.

Consistente con el mecanismo de acción, rosiglitazona en combinación con metformina redujo la
resistencia a la insulina y mejoró la función de las células ß pancreáticas. La mejoría del control
glucémico se asoció también con descensos significativos en los ácidos grasos libres. Como
consecuencia de sus mecanismos de acción diferentes pero complementarios, el tratamiento
combinado de rosiglitazona con metformina dio lugar a un efecto aditivo sobre el control glucémico
en pacientes diabéticos tipo 2.

En estudios con una duración máxima de 3 años, rosiglitazona administrada una o dos veces al día en
doble terapia oral con metformina produjo una mejoría mantenida del control glucémico (glucosa
plasmática en ayunas y HbA1c). Este efecto terapéutico hipoglucemante observado fue más
pronunciado en pacientes obesos. No han finalizado los estudios con rosiglitazona sobre eventos
clínicos, por lo tanto, no se han demostrado los beneficios a largo plazo asociados a la mejoría del
control glucémico.

En un ensayo comparativo a largo plazo, la reducción de HbA1c a los 18 meses del tratamiento con
rosiglitazona en doble terapia oral con metformina no fue inferior al tratamiento con la combinación
de sulfonilurea y metformina.

Se ha realizado un ensayo clínico controlado con un comparador activo (hasta 8 mg diarios de
rosiglitazona o hasta 2.000 mg diarios de metformina) de 24 semanas de duración en 197 niños y
adolescentes (de 10 a 17 años de edad) con diabetes tipo 2. Se observó una mejora estadísticamente
significativa de los niveles basales de HbA1c sólo en el grupo tratado con metformina. Rosiglitazona
fracasó en demostrar no-inferioridad frente a metformina. Tras el tratamiento con rosiglitazona no se
observó ningún nuevo problema de seguridad en niños y adolescentes en comparación con pacientes
adultos con diabetes mellitus tipo 2. No se dispone de datos de eficacia y seguridad a largo plazo en
pacientes pediátricos.

No han finalizado los ensayos que evalúan los resultados cardiovasculares a largo plazo en pacientes
que reciben rosiglitazona en combinación con metformina.

Metformina
Metformina es una biguanida con efectos antidiabéticos, disminuyendo la glucosa plasmática basal y
postprandial. No estimula la secreción de insulina y por lo tanto no produce hipoglucemia.

Metformina puede actuar mediante tres mecanismos:
– reducción de la producción de glucosa hepática por inhibición de la gluconeogénesis y
glicogenolisis
– en músculo, incrementando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la toma y
utilización de glucosa periférica
– retrasando la absorción de glucosa intestinal.

Metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular al actuar sobre la glucógeno sintasa.
Metformina incrementa la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de
membrana de la glucosa (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, metformina tiene efectos favorables
sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicos
controlados, a medio o largo plazo: metformina reduce los niveles de colesterol total, LDLc y
triglicéridos.

El ensayo aleatorizado prospectivo (UKPDS) ha establecido el beneficio a largo plazo del control
intensivo de la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados para pacientes con
sobrepeso tratados con metformina después del fracaso de la dieta como tratamiento único, mostró:
– una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la
diabetes en el grupo metformina (29,8 acontecimientos/1.000 pacientes año) frente a la dieta
como único tratamiento (43,3 acontecimientos/1.000 pacientes año), p=0,0023, y frente a los
grupos de monoterapia de sulfonilurea combinada e insulina (40,1 acontecimientos/1.000
pacientes año), p=0,0034
– una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad relacionada con la diabetes:
metformina 7,5 acontecimientos/1.000 pacientes año, sólo dieta 12,7 acontecimientos/1.000
pacientes año, p=0,017
– una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad total: metformina 13,5
acontecimientos/1.000 pacientes año frente a sólo dieta 20,6 acontecimientos/1.000 pacientes
año (p=0,011), y frente a los grupos de monoterapia de sulfonilurea combinada e insulina 18,9
acontecimientos/1.000 pacientes año (p=0,021)
– una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina 11
acontecimientos/1.000 pacientes año, sólo dieta 18 acontecimientos/1.000 pacientes año
(p=0,01).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AVANDAMET
Absorción
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las características de absorción de
rosiglitazona y metformina de los comprimidos de AVANDAMET, y las obtenidas de los
comprimidos de maleato de rosiglitazona y de los comprimidos de hidrocloruro de metformina,
respectivamente.

La ingesta de alimentos no tiene efecto sobre el AUC de rosiglitazona o de metformina cuando se
administra AVANDAMET a voluntarios sanos. Con la administración de alimento, el valor de Cmax
fue más bajo (22% rosiglitazona y 15% metformina) y hubo retraso en el valor de tmax
(aproximadamente 1,5 h rosiglitazona y 0,5 h metformina). Este efecto de la ingesta de alimentos no
se considera clínicamente significativo.

A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales de
AVANDAMET.

Rosiglitazona
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona se aproxima al 99% después de administrar una dosis
oral de 4 o de 8 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas de rosiglitazona se alcanzan
aproximadamente 1 h después de la ingesta. Las concentraciones plasmáticas son prácticamente
proporcionales a la dosis en el intervalo terapéutico.

Cuando se administra rosiglitazona con los alimentos, no se altera la exposición global (AUC), pero
disminuye ligeramente la Cmax (aproximadamente 20-28%) y se retrasa el tmax (aproximadamente
1,75 h) en relación con la administración en ayunas. Estos ligeros cambios no tienen ninguna
relevancia clínica y, por tanto, no es necesario administrar rosiglitazona en un momento concreto en
relación con las comidas. El incremento del pH gástrico no influye en la absorción de rosiglitazona.

Distribución
El volumen de distribución de rosiglitazona se aproxima a los 14 l en voluntarios sanos. La unión de
rosiglitazona a las proteínas plasmáticas es alta (aprox. 99,8%) sin que se observe una influencia de la
concentración o la edad. La unión a proteínas del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) es muy
alta (> 99,99%).

Metabolismo
Rosiglitazona se metaboliza de manera amplia; el compuesto precursor se elimina después de su
transformación. Las principales vías metabólicas son la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidas
de la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. La contribución del metabolito principal (para-
hidroxi-sulfato) a la actividad antidiabética global de rosiglitazona no ha sido completamente
elucidada en el hombre y no se puede descartar que el metabolito pueda contribuir a la actividad. Sin
embargo, esto no implica ningún problema de seguridad para los pacientes diabéticos en general ni en
situaciones especiales ya que rosiglitazona está contraindicada en insuficiencia hepática y los ensayos
clínicos de fase III incluyeron un número considerable de ancianos y pacientes con insuficiencia renal
de leve a moderada.

Estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza fundamentalmente por el CYP2C8 con
una contribución menor de el CYP2C9.

Rosiglitazona no inhibe de forma significativa las isoformas CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ó 4A
del citocromo P450 en condiciones in vitro; por eso, es poco probable que ocurran interacciones
significativas a nivel metabólico con los compuestos metabolizados por estas enzimas. Rosiglitazona
mostró una inhibición in vitro moderada del CYP2C8 (IC50 18 µM) y baja del CYP2C9 (IC50 50 µM)
(ver apartado 4.5). En un estudio de interacciones in vivo con warfarina se observó que rosiglitazona no
interacciona con sustratos del CYP2C9 in vivo.

Eliminación
El aclaramiento plasmático total de rosiglitazona es aproximadamente 3 l/h y la semivida de
eliminación terminal de rosiglitazona es aproximadamente 3 a 4 h. No existe evidencia de
acumulación inesperada de rosiglitazona después de la administración una o dos veces al día. La vía
principal de eliminación es la urinaria: aproximadamente dos tercios de la dosis se eliminan por esta
vía, mientras que la eliminación fecal justifica un 25%. No se excreta el fármaco inalterado en orina o
heces. La semivida de eliminación terminal del marcaje radiactivo fue aproximadamente 130 h
indicando que la eliminación de metabolitos es muy lenta. Se espera acumulación de metabolitos en
plasma después de dosis repetidas, especialmente del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) para
el que se prevé una acumulación 8 veces superior.

Poblaciones especiales
Sexo: al efectuar un análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se advirtieron
diferencias considerables en la farmacocinética de la rosiglitazona entre ambos sexos.

15
Ancianos: al efectuar el análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se apreció
que la edad afectara significativamente a la farmacocinética de rosiglitazona.

Niños y adolescentes: en el análisis farmacocinético poblacional que incluía a 96 pacientes pediátricos
de 10 a 18 años de edad y peso entre 35 y 178 kg se estimó un valor medio del aclaramiento aparente
(CL/F) similar en niños y adultos. El CL/F individual en la población pediátrica se encontraba dentro
del mismo intervalo que los valores individuales en adultos. El CL/F aparentemente era independiente
de la edad, pero aumentó con el peso en la población pediátrica.

Insuficiencia hepática: en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-
Pugh), los valores de la Cmax libre y AUC resultaron 2 y 3 veces mayores que en sujetos normales. Se
observó gran variabilidad inter-individual, con una diferencia entre pacientes de 7 veces en el valor de
AUC libre.

Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética
de rosiglitazona en los enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal sometidos a
diálisis crónica.

Metformina
Absorción
Tras la administración oral de una dosis de metformina, el valor de tmax es 2,5 h. La biodisponibilidad
absoluta de un comprimido de 500 mg de metformina es aproximadamente de 50-60% en sujetos
sanos. Tras la administración oral de una dosis, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del
20-30%.

Tras administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la
farmacocinética de la absorción de metformina no es lineal. A las dosis usuales de metformina y en las
pautas de dosificación, las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio se alcanzan entre las
24-48 h y son generalmente menores a 1 µg/ml. En ensayos clínicos controlados, los niveles
plasmáticos máximos de metformina (Cmax) no excedieron de 4 µg/ml, incluso a las dosis máximas.

La ingesta de alimentos disminuye la amplitud y retrasa ligeramente la absorción de metformina. Tras
la administración de una dosis de 850 mg, se observó que la concentración máxima plasmática fue un
40% menor, el AUC disminuyó un 25% y el tiempo de prolongación hasta la concentración plasmática
máxima fue de 35 min. La relevancia clínica de esta disminución se desconoce.

Distribución
La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se fragmenta en los eritrocitos. El
máximo en sangre es menor que el máximo en plasma y se producen aproximadamente al mismo
tiempo. Los glóbulos rojos muy probablemente representen un compartimento secundario de
distribución. La media del Vd se encuentra en el intervalo 63-276 l.

Metabolismo
Metformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación
El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min, indicando que metformina se elimina por
filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración de una dosis oral, la vida media de
eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 h. Cuando la función renal es insuficiente,
el aclaramiento renal disminuye en proporción a la creatinina y por lo tanto se prolonga la vida media
de eliminación, alcanzándose niveles incrementados de metformina en plasma.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios en animales con AVANDAMET. Los datos siguientes son resultados de
los estudios realizados con rosiglitazona o metformina individualmente.

16
Rosiglitazona
Los efectos adversos observados en estudios con animales con posible relevancia para el uso clínico
fueron los siguientes: aumento del volumen plasmático acompañado de un descenso en los parámetros
de la serie roja y un aumento en el peso del corazón. También se observaron aumentos en el peso del
hígado, en los niveles plasmáticos de ALT (sólo en el perro) y en el tejido adiposo. Se han observado
efectos similares con otras tiazolidindionas.

En estudios de toxicidad reproductiva, la administración de rosiglitazona a ratas durante la fase
intermedia o final de la gestación se asoció con muerte fetal y retraso del desarrollo del feto. Además,
rosiglitazona inhibió la síntesis de progesterona y estradiol en el ovario y disminuyó los niveles
plasmáticos de estas hormonas dando lugar a efectos sobre los ciclos estro/menstruales y la fertilidad
(ver apartado 4.4).

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con rosiglitazona a una
dosis 200 veces superior a la dosis farmacológicamente activa, incrementó el número de tumores en el
colon. La relevancia de este hallazgo es desconocida. Sin embargo, rosiglitazona promovió la
diferenciación y reversión in vitro de los cambios mutagénicos en células humanas de cáncer de colon.
Además, rosiglitazona no resultó ser genotóxica en una batería de estudios de genotoxicidad in vivo e
in vitro y no hubo evidencia de tumores de colon en estudios con rosiglitazona, en dos especies de
roedores, realizados durante toda la vida del animal.

Metformina
Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,
potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
Carboximetilalmidón sódico
Hipromelosa (E464)
Celulosa microcristalina (E460)
Lactosa monohidrato
Povidona (E1201)
Estearato de magnesio.

Cubierta pelicular:
Hipromelosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Óxido de hierro amarillo (E172).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no precisa condiciones especiales de conservación.

17
6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters opacos (PVC/PVdC/aluminio). Envases de 28, 56, 112, 336 y 360 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa locale.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SmithKline Beecham plc
980 Great West Road
Brentford, Middlesex
TW8 9GS
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/258/001-003, EU/1/03/258/015, EU/1/03/258/019

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

20 octubre 2003.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVANDAMET 2 mg/500 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 2 mg de rosiglitazona (como maleato de rosiglitazona) y 500 mg de
hidrocloruro de metformina (corresponden a 390 mg de metformina en forma de base libre).

Excipiente
Contiene lactosa (aproximadamente 11 mg)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color rosa pálido que llevan la inscripción «gsk» en una cara
y «2/500» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

La posología inicial habitual de AVANDAMET es 4 mg de rosiglitazona más 2.000 mg de
hidrocloruro de metformina diarios.

Puede considerarse un ajuste de la dosis con rosiglitazona (añadida a la dosis óptima de metformina)
antes de que el paciente cambie el tratamiento a AVANDAMET.

Cuando sea clínicamente adecuado, puede cambiarse directamente del tratamiento con metformina en
monoterapia a AVANDAMET.

La toma de AVANDAMET con alimentos o inmediatamente después de su ingesta puede reducir los
síntomas gastrointestinales asociados con metformina.

Triple terapia oral (rosiglitazona, metformina y sulfonilurea) (ver apartado 4.4)

19
– Pacientes tratados con metformina y sulfonilurea: cuando sea adecuado, el tratamiento con
AVANDAMET podrá comenzar con 4 mg al día de rosiglitazona y la dosis de metformina que
sustituya a la que ya se estuviera tomando.
– Pacientes en triple terapia oral: cuando sea adecuado, AVANDAMET podrá sustituir a las dosis
de rosiglitazona y metformina que ya se estuvieran tomando. Un incremento en la posología de
rosiglitazona de hasta 8 mg/día debe realizarse cautelosamente, después de efectuar la
evaluación clínica adecuada para valorar el riesgo de que el paciente desarrolle reacciones
adversas relacionadas con la retención de líquidos (ver secciones 4.4 y 4.8).

Cuando sea adecuado, AVANDAMET podrá administrase para sustituir el uso concomitante de
rosiglitazona y metformina en doble y triple terapias orales para simplificar el tratamiento.

4.3 Contraindicaciones

AVANDAMET está contraindicado en pacientes con:

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

20
de otros factores de riesgo asociados tales como el control insuficiente de la diabetes, cetosis, situación
de ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condición
asociada con hipoxia.

Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca
Las tiazolidindionas pueden causar retención de líquidos lo que podría exacerbar o desencadenar
signos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Rosiglitazona puede causar retención de
líquidos dosis-dependiente. Debe evaluarse individualmente la posible contribución de la retención de
líquidos al aumento de peso debido a que el aumento de peso rápido y excesivo se ha notificado muy
raramente como un signo de retención de líquidos. Deben controlarse los signos y síntomas de
reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y la
insuficiencia cardiaca en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia en
combinación bien con insulina o con sulfonilurea, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca y
aquellos con reserva cardiaca reducida.. El tratamiento con AVANDAMET debe interrumpirse si se
produce un deterioro de la función cardiaca.

21
ensayos clínicos en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica. Por ello,
como medida de precaución, no se recomienda el uso de rosiglitazona en estos pacientes,
particularmente en aquellos con síntomas de isquemia miocárdica.

Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)

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AVANDAMET 2MG/1000MG 56 COMP RECUB CON PEL

Información completa del medicamento:

Prospecto del medicamento

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÉUTICA

4. DATOS CLÍNICOS

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

6. DATOS FARMACÉUTICOS

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÉUTICA

4. DATOS CLÍNICOS

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN