AVASTIN 25MG/ML 1 VIAL 100MG/4ML SOL PERF

---

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	BEVACIZUMAB
Código Nacional:	650602
Código Registro:	4300001
Nombre de presentación:	AVASTIN 25MG/ML 1 VIAL 100MG/4ML SOL PERF
Laboratorio:	ROCHE REGISTRATION LIMITED
Fecha de autorización:	2005-02-08
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2005-02-08

Prospecto del medicamento

---

Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

---

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Avastin 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

Bevacizumab 25 mg/ ml. Cada vial contiene bien 100 mg de bevacizumab en 4 ml o bien 400 mg en
16 ml.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido por tecnología del ADN
recombinante en células ováricas de hámster chino.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Concentrado para solución para perfusión.
Líquido de incoloro a marrón pálido y de transparente a ligeramente opalescente.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones terapéuticas

Avastin (bevacizumab) está indicado en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas
para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Avastin está indicado en combinación con paclitaxel para el tratamiento en primera línea de pacientes
con cáncer de mama metastásico.

Avastin está indicado, asociado a quimioterapia basada en platino, para el tratamiento en primera línea
de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastásico o recidivante,
salvo los que tengan un tipo histológico con predominio de células escamosas.

Avastin está indicado en combinación con interferón alfa-2a para el tratamiento en primera línea de
pacientes con cáncer de células renales avanzado y/o metastásico.

4.2 Posología y forma de administración

General

Avastin debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el empleo de
medicamentos antineoplásicos.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

La dosis inicial debe administrarse en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien la
primera perfusión, la segunda puede administrarse durante 60 minutos. Si se tolera bien la perfusión
de 60 minutos, todas las perfusiones siguientes se pueden administrar durante 30 minutos.

No administrar como pulso o bolo intravenoso.

En la sección 6.6 se describen las instrucciones para la preparación de las perfusiones de Avastin. Las
perfusiones de Avastin no deben administrarse o mezclarse con soluciones de glucosa (ver apartado
6.2).

2
Carcinoma metastásico de colon o recto (CCRm)

La dosis recomendada de Avastin es de 5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal administrados como
perfusión intravenosa una vez cada 2 semanas o de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal
administrados una vez cada 3 semanas.

No se recomienda la reducción de la dosis en caso de aparición de reacciones adversas. Si es
necesario, el tratamiento debe interrumpirse permanente o temporalmente como se indica en la sección
4.4.

Cáncer de mama metastásico (CMm)

La dosis recomendada de Avastin es de 10 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas o de
15 mg/kg de peso corporal una vez cada 3 semanas administrados como perfusión intravenosa.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

Avastin se administra en combinación con quimioterapia basada en platino durante 6 ciclos de
tratamiento, seguido de Avastin en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de Avastin es de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrados como
perfusión intravenosa una vez cada 3 semanas.

En los pacientes con CPNM se ha demostrado el beneficio clínico con las dosis tanto de 7,5 mg/kg
como de 15 mg/kg. Para más información, ver sección 5.1.

Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (CRm)

La dosis recomendada de Avastin es de 10 mg/kg de peso corporal administrados como perfusión
intravenosa una vez cada 2 semanas.

Poblaciones especiales

Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes. Avastin
no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y
eficacia (ver apartado 5.3).

Ancianos: No es necesario un ajuste de la dosis en ancianos.

Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia
hepática.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
· Hipersensibilidad a productos derivados de células de ovario de hámster chino (CHO), o a otros
anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
· Embarazo (ver apartado 4.6).
· Avastin está contraindicado en pacientes con metástasis no tratadas localizadas en el SNC (ver
secciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Perforaciones gastrointestinales (ver apartado 4.8)
Los pacientes pueden tener un riesgo aumentado de perforación gastrointestinal durante el tratamiento
con Avastin. En pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, el proceso inflamatorio intra-
abdominal puede ser un factor de riesgo para perforaciones gastrointestinales, por lo que se debe tener
precaución cuando se trate a estos pacientes. Se debe interrumpir de forma permanente el tratamiento
en pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal.

Fístulas (ver apartado 4.8)
Los pacientes pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar fístulas durante el tratamiento con
Avastin. En pacientes con fístula traqueoesofágica (TE) o con cualquier fístula de grado 4 se debe
interrumpir permanentemente el tratamiento con Avastin. Se dispone de información limitada acerca
del uso continuado de Avastin en pacientes con otro tipo de fístulas.
En aquellos casos de fístula interna que no se presenten en el tracto gastrointestinal, se debe considerar
la interrupción del tratamiento con Avastin.

Complicaciones en la cicatrización (ver apartado 4.8)
Avastin puede influir negativamente en el proceso de cicatrización. No debe iniciarse la terapia al
menos durante los 28 días siguientes a una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida
quirúrgica haya cicatrizado completamente. Se interrumpirá la administración de Avastin en aquellos
pacientes que presenten complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento, hasta que la herida
haya cicatrizado completamente. Debe aplazarse la terapia cuando se vayan a realizar intervenciones
quirúrgicas programadas.

Hipertensión (ver apartado 4.8)
Se ha observado una mayor incidencia de hipertensión en pacientes tratados con Avastin. Los datos de
seguridad clínica sugieren que es probable que la incidencia de hipertensión sea dependiente de la
dosis. Se debe controlar adecuadamente la hipertensión preexistente antes de comenzar el tratamiento
con Avastin. No existe información del efecto de Avastin en pacientes con hipertensión no controlada
al inicio de la terapia. Generalmente se recomienda monitorizar la tensión arterial durante la terapia.

En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló satisfactoriamente utilizando el tratamiento
antihipertensivo estándar adecuado para la situación individual del paciente afectado. En pacientes que
reciban un tratamiento de quimioterapia basada en cisplatino no se aconseja la utilización de diuréticos
para controlar la hipertensión. El tratamiento con Avastin debe interrumpirse de forma permanente, si
la hipertensión clínicamente significativa no se puede controlar adecuadamente con el tratamiento
antihipertensivo, o si el paciente desarrolla crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR) (ver apartado 4.8)
Se han notificado casos raros de pacientes tratados con Avastin que han desarrollado signos y
síntomas que concuerdan con el Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR), un
trastorno neurológico raro que se puede presentar con los siguientes signos y síntomas, entre otros:
convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteraciones visuales, o ceguera cortical, con o sin
hipertensión asociada. Un diagnóstico del SLPR requiere confirmación mediante técnicas de imagen
cerebral. En los pacientes que desarrollan SLPR, está recomendado el tratamiento de los síntomas
específicos incluyendo el control de la hipertensión, junto con la interrupción del tratamiento con
Avastin. No se conoce la seguridad de la reiniciación de la terapia con Avastin en pacientes que hayan
experimentado previamente el SLPR.

Proteinuria (ver apartado 4.8)
Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener un mayor riesgo de proteinuria durante el
tratamiento con Avastin. Existen datos que sugieren que la proteinuria de grado 1 [US National
Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) versión 2.0] puede estar relacionada con la
dosis. Se recomienda monitorizar la proteinuria mediante análisis de orina empleando tiras reactivas
antes y durante la terapia. Se debe interrumpir de forma permanente el tratamiento en pacientes que
desarrollen proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico).

4
Tromboembolismo arterial (ver apartado 4.8)
En cinco ensayos clínicos aleatorizados, la incidencia de casos de tromboembolismo arterial,
incluyendo accidentes cerebrovasculares (ACVs), ataques isquémicos transitorios (AITs) e infartos de
miocardio (IMs), fue mayor en los pacientes que recibieron Avastin en combinación con quimioterapia
en comparación con aquellos que sólo recibieron quimioterapia.

Los pacientes tratados con Avastin junto con quimioterapia que tengan antecedentes de
tromboembolismo arterial o sean mayores de 65 años tienen un riesgo aumentado de sufrir
acontecimientos tromboembólicos arteriales durante el tratamiento. Se debe tener precaución cuando
se traten estos pacientes con Avastin.

Se debe interrumpir permanentemente el tratamiento en los pacientes que sufran acontecimientos
tromboembólicos arteriales.

Tromboembolismo venoso (ver apartado 4.8)
Los pacientes tratados con Avastin pueden tener un riesgo de sufrir acontecimientos tromboembólicos
venosos, incluyendo embolismo pulmonar. El tratamiento con Avastin se debe interrumpir en
pacientes con embolismo pulmonar que amenace la vida (grado 4), y los pacientes con grado 3
requieren una monitorización rigurosa.

Hemorragia
El riesgo de hemorragia en el SNC en pacientes con metástasis del SNC tratados con Avastin no se ha
podido evaluar, puesto que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto,
Avastin no debe ser utilizado en estos pacientes (ver secciones 4.3 y 4.8).

Los pacientes tratados con Avastin tienen un mayor riesgo de hemorragia, especialmente hemorragia
asociada al tumor. Se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con Avastin en pacientes que
desarrollen hemorragia de grado 3 ó 4 durante la terapia con Avastin (ver apartado 4.8).

No existe información sobre el perfil de seguridad de Avastin en pacientes con diátesis hemorrágica
congénita, coagulopatía adquirida o en aquellos que estaban recibiendo dosis completas de
anticoagulantes para el tratamiento del tromboembolismo antes del inicio de la terapia con Avastin, ya
que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución
antes de iniciar la terapia en estos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosis
venosa durante el tratamiento aparentemente no tuvieron una mayor incidencia de hemorragia de
grado 3 o superior cuando fueron tratados con dosis completas de warfarina concomitantemente con
Avastin.

Hemorragia Pulmonar/Hemoptisis
Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con Avastin pueden tener riesgo de
hemorragia pulmonar/hemoptisis grave, en algunos casos mortal. Los pacientes con hemorragia
pulmonar/hemoptisis reciente (> 2,5 ml de sangre roja) no deben ser tratados con Avastin.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC) (ver apartado 4.8)
En los ensayos clínicos se notificaron acontecimientos relacionados con ICC. Los síntomas oscilaron
desde la disminución asintomática en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo hasta la ICC
sintomática, requiriendo tratamiento u hospitalización. La mayoría de los pacientes que desarrollaron
ICC tenían cáncer de mama metastásico y habían recibido previamente tratamiento con antraciclinas,
radioterapia sobre la pared torácica izquierda o tenían otros factores de riesgo para el desarrollo de
ICC, p. ej. enfermedad cardiaca coronaria preexistente o efectos cardiotóxicos de la terapia
concomitante.

Se debe tener precaución cuando se trate con Avastin a pacientes con enfermedad cardiovascular
clínicamente significativa o con insuficiencia cardiaca congestiva preexistente.

5
Neutropenia (ver apartado 4.8)
En pacientes tratados con algunos regímenes de quimioterapia mielotóxica junto con Avastin se ha
observado un aumento de la incidencia de neutropenia grave, neutropenia febril o infección asociada a
neutropenia grave (incluyendo casos mortales), en comparación con pacientes tratados sólo con
quimioterapia.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de agentes antineoplásicos en la farmacocinética de bevacizumab

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes en la disponibilidad de
Avastin con la administración concomitante de quimioterapia según los resultados de un análisis de
farmacocinética poblacional. En los pacientes tratados con Avastin en monoterapia no hubo diferencia
en el aclaramiento de Avastin en comparación con los pacientes tratados con Avastin en combinación
con un régimen de IFL en bolo. El efecto de la administración concomitante de otras quimioterapias
sobre el aclaramiento de Avastin no se considera clínicamente significativo.

Efecto de bevacizumab en la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos

Los resultados de un estudio de interacción farmacológica demostraron que bevacizumab no tiene un
efecto significativo en la farmacocinética de irinotecan y de su metabolito activo SN38.

Los resultados de un estudio en pacientes con cáncer colorrectal metastásico demostraron que
bevacizumab no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de capecitabina y de sus
metabolitos, ni en la farmacocinética de oxaliplatino, lo que se determinó midiendo los niveles de
platino libre y total.

Los resultados de un estudio en pacientes con cáncer renal demostraron que bevacizumab no tiene un
efecto significativo en la farmacocinética del interferón alfa-2a.

Se investigó el posible efecto de bevacizumab en la farmacocinética de cisplatino y gemcitabina en
pacientes con CPNM no escamoso. Los resultados del ensayo demostraron que bevacizumab no tiene
un efecto significativo en la farmacocinética de cisplatino. Debido a la gran variabilidad
interindividual y a la disponibilidad de muestras limitadas para análisis, los resultados de este ensayo
no permiten extraer conclusiones firmes acerca del efecto de bevacizumab en la farmacocinética de
gemcitabina.

No se han establecido la seguridad y la eficacia de la administración concomitante de radioterapia y
Avastin.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
No existen datos sobre el tratamiento con Avastin en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en
animales han mostrado toxicidad reproductiva incluyendo malformaciones (ver apartado 5.3). Dado que
se sabe que las IgGs atraviesan la placenta, se espera que Avastin inhiba la angiogénesis en el feto, y,
por lo tanto, se sospecha que provoca defectos congénitos graves si se administra durante el embarazo.
Avastin está contraindicado durante el embarazo (ver apartado 4.3). Las mujeres en edad fértil deben
utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Lactancia
No se sabe si bevacizumab se excreta en la leche materna. Dado que la IgG materna se excreta en la
leche y que bevacizumab puede afectar negativamente al crecimiento y desarrollo del niño (ver apartado 5.3), se debe interrumpir la lactancia materna durante la terapia y durante al menos los 6
meses posteriores a la administración de la última dosis de Avastin.

6
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin
embargo, no hay evidencia de que el tratamiento con Avastin produzca un aumento de las reacciones
adversas que podrían provocar un deterioro de la capacidad intelectual o para conducir y utilizar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad global de Avastin está basado en los datos de más de 3.500 pacientes con varios
tipos de cáncer, tratados en su mayoría con Avastin en combinación con quimioterapia en ensayos
clínicos.

Las reacciones adversas más graves fueron:

· Perforaciones gastrointestinales (ver apartado 4.4).
· Hemorragia, incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis, más frecuente en pacientes con
cáncer de pulmón no microcítico (ver apartado 4.4).
· Tromboembolismo arterial (ver apartado 4.4).

En los ensayos clínicos las reacciones adversas observadas globalmente con mayor frecuencia en
pacientes tratados con Avastin fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hipertensión y proteinuria
durante la terapia con Avastin probablemente sea dosis-dependiente.

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas asociadas con el uso de Avastin en combinación con
diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Estas reacciones se han producido en
el grupo de Avastin con una frecuencia superior a la del brazo control, al menos con una diferencia del
2% (reacciones NCI-CTC de grado 3-5) o del 10% (reacciones NCI-CTC de grado 1-5), en al menos
uno de los ensayos clínicos pivotales.

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 1 se clasifican en las siguientes categorías: muy
frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), según la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos clínicos pivotales. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con la quimioterapia (por ejemplo, el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con capecitabina y la neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino); no obstante, no se puede descartar una exacerbación por el tratamiento con Avastin.

Tabla 1: Reacciones Adversas Muy frecuentes y Frecuentes

Reacciones NCI-CTC de grado 3-5 Reacciones de Todos los
Clasificación por los brazos de tratamiento
Órganos y Sistemas en al menos uno de los

Muy frecuente Frecuente Muy frecuente

Sepsis
Infecciones e
infestaciones

Clasificación por los brazos de tratamiento
Órganos y Sistemas en al menos uno de los

Muy frecuente Frecuente Muy frecuente

Leucopenia Neutropenia febril
Trastornos de la sangre
y del sistema linfático

Deshidratación Anorexia
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Trastornos del sistema
nervioso
Trastornos oculares

Insuficiencia cardiaca
Trastornos cardiacos

Hipertensión Tromboembolismo
Trastornos vasculares

Embolia pulmonar Disnea
Trastornos
respiratorios, torácicos
y mediastínicos

Diarrea Perforación intestinal Estreñimiento
Trastornos
gastrointestinales
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo

Debilidad muscular
Trastornos
musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Trastornos renales y
urinarios
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar
de administración

* Agrupación de acontecimientos tromboembólicos arteriales incluyendo accidente cerebrovascular, infarto de miocardio,
accidente isquémico transitorio y otros acontecimientos tromboembólicos arteriales.
Los datos no están ajustados para los diferentes tiempos en tratamiento

Información adicional sobre reacciones adversas graves seleccionadas:

Perforaciones gastrointestinales (ver apartado 4.4):
Se ha asociado el uso de Avastin con casos graves de perforación gastrointestinal o fístulas (ver
también bajo el epígrafe Fístulas).

En los ensayos clínicos se han notificado casos de perforación gastrointestinal con una incidencia de
menos del 1% en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de pulmón no microcítico, y de
hasta un 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se ha notificado desenlace mortal en
aproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones gastrointestinales, lo que representa
entre el 0,2% y el 1% de todos los pacientes tratados con Avastin.

Hubo diferencia en el tipo y gravedad de estas reacciones, comprendiendo desde la presencia de aire
libre detectada en radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin necesidad de tratamiento, hasta
la perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace mortal. Algunos casos ya presentaban
inflamación intrabdominal subyacente como consecuencia de úlcera gástrica, necrosis tumoral,
diverticulitis o de colitis asociada a la quimioterapia.

Fístulas (ver apartado 4.4):
El uso de Avastin se ha asociado con casos graves de fístulas incluyendo acontecimientos con
desenlace mortal.

Se han notificado fístulas gastrointestinales en ensayos clínicos con una incidencia de hasta el 2% en
pacientes con cáncer colorrectal metastásico, aunque también se notificaron con menos frecuencia en
pacientes con otros tipos de cáncer. En varias indicaciones se observaron casos poco frecuentes
( 0,1% y < 1%) de otros tipos de fístulas que implican a otras partes del organismo diferentes del tracto gastrointestinal (p. ej. fístulas broncopleurales, urogenitales y biliares). También se han notificado fístulas durante la experiencia post-comercialización.

Los casos se notificaron en distintos momentos del tratamiento, desde la primera semana hasta pasado
el primer año desde el inicio del tratamiento con Avastin, produciéndose la mayoría de los casos
dentro de los 6 primeros meses de tratamiento.

Cicatrización de heridas (ver apartado 4.4):
Debido a que Avastin puede tener un impacto negativo en la cicatrización de heridas, se excluyeron de
los ensayos clínicos fase III aquellos pacientes que se habían sometido a cirugía mayor en los últimos
28 días.

En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto, los pacientes que habían sido
sometidos a cirugía mayor entre los 28 y los 60 días antes de iniciar la terapia con Avastin no
presentaron un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria ni se observaron complicaciones en la
cicatrización de heridas. Se observó que si los pacientes estaban siendo tratados con Avastin en el
momento de la cirugía, presentaban un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria o
complicaciones en la cicatrización de heridas en los 60 días siguientes a la cirugía mayor. La
incidencia osciló entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15).

En el cáncer de mama localmente recidivante y metastásico se observaron complicaciones en la
cicatrización de heridas de grado 3-5 en el 1,1% de los pacientes tratados con Avastin + paclitaxel y en
ninguno de los pacientes tratados sólo con paclitaxel.

Hipertensión (ver apartado 4.4):
En los ensayos clínicos se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión (todos los grados)
de hasta un 34% en los pacientes tratados con Avastin comparado con hasta un 14% en los pacientes
tratados con el comparador. La hipertensión de grado 3 y 4 (requiriendo medicación antihipertensiva
oral) se produjo en 3,0% al 17,9% de los pacientes tratados con Avastin. La hipertensión de grado 4

(crisis hipertensiva) se produjo en hasta un 1,0% de los pacientes tratados con Avastin y quimioterapia
comparado con hasta el 0,2% de los pacientes tratados con la misma quimioterapia sola.

En general, la hipertensión se controló adecuadamente con antihipertensivos orales tales como
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de
calcio. Rara vez fue necesaria la interrupción del tratamiento con Avastin o la hospitalización.

Se han notificado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueron
mortales.

No existe una correlación entre el riesgo de hipertensión asociada al tratamiento con Avastin y las
características basales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.

Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR) (ver apartado 4.4):
Se han notificado casos raros de pacientes tratados con Avastin que han desarrollado signos y
síntomas que concuerdan con el Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR), un
trastorno neurológico raro, el cual se puede presentar con los siguientes signos y síntomas, entre otros:
convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteraciones visuales o ceguera cortical, con o sin
hipertensión asociada.

Proteinuria (ver apartado 4.4):
En los ensayos clínicos, se han notificado casos de proteinuria en un intervalo desde el 0,7% hasta el
38% de los pacientes tratados con Avastin.
La gravedad de la proteinuria varió desde clínicamente asintomática, transitoria, indicios de
proteinuria hasta síndrome nefrótico, siendo la gran mayoría de los casos proteinuria de grado 1. Se
registró proteinuria de grado 3 en < 3% de los pacientes tratados; sin embargo, en pacientes en tratamiento para el carcinoma de células renales metastásico y/o avanzado se registró en hasta un 7%. La proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) se observó en hasta el 1,4% de los pacientes tratados. La proteinuria observada en los ensayos clínicos no se asoció a insuficiencia renal y rara vez requirió la interrupción permanente del tratamiento. Se recomienda hacer pruebas de proteinuria antes de comenzar el tratamiento con Avastin. En la mayoría de los ensayos clínicos donde los niveles de proteínas en la orina fueron 2 g/24 h, el tratamiento con Avastin fue suspendido hasta la recuperación de niveles < 2 g/24 h.

Hemorragia (ver apartado 4.4):
En los ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de episodios hemorrágicos de
grado 3-5 según la escala NCI-CTC, osciló desde 0,4% hasta 5% en los pacientes tratados con
Avastin, comparado con hasta un 2,9% de los pacientes del grupo de quimioterapia control.

Los episodios hemorrágicos observados en los ensayos clínicos fueron en su mayoría hemorragias
asociadas al tumor (ver más adelante) y hemorragias mucocutáneas menores (p.ej, epistaxis).

Hemorragias asociadas al tumor (ver apartado 4.4):
La hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o masiva se ha observado principalmente en ensayos con
pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Los posibles factores de riesgo incluyen
histología de células escamosas, tratamiento con fármacos antirreumáticos/antiinflamatorios,
tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con Avastin, historial médico previo
de aterosclerosis, localización del tumor central y cavitación de tumores antes o durante el tratamiento.
Las únicas variables que mostraron una correlación estadísticamente significativa con la hemorragia
fueron el tratamiento con Avastin y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPNM con
un tipo histológico diagnosticado de células escamosas o con histología de tipo celular mixto con
predominio de de células escamosas se excluyeron de los ensayos fase III posteriores, mientras que los
pacientes con histología tumoral desconocida sí se incluyeron.

En pacientes con CPNM excluyendo los que tenían una histología con predominio de células
escamosas, se observaron reacciones de todos los grados con una frecuencia de hasta el 9% en los
pacientes tratados con Avastin + quimioterapia comparado con el 5% en los pacientes tratados con

10
quimioterapia sola. Las reacciones de grado 3-5 se han observado en hasta el 2,3% de los pacientes
tratados con Avastin + quimioterapia comparado con <1% con quimioterapia sola. La hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o masiva puede presentarse de forma repentina y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves tuvieron un desenlace mortal.

En pacientes con cáncer colorrectal se han notificado hemorragias gastrointestinales, incluyendo
hemorragia rectal y melena, y se evaluaron como hemorragias asociadas al tumor.

También se observaron casos raros de hemorragias asociadas al tumor en otros tipos y localizaciones
tumorales, incluyendo un caso de hemorragia en el sistema nervioso central (SNC) en un paciente con
hepatoma con metástasis no detectadas en el SNC (ver apartado 4.3) y otro paciente que desarrolló una
hemorragia superficial continua a partir de un sarcoma en el muslo con necrosis.

Durante todos los ensayos clínicos, se observó hemorragia mucocutánea en el 20% – 40% de los
pacientes tratados con Avastin. Lo más frecuente fueron casos de epistaxis de grado 1 según la escala
NCI-CTC que duraron menos de 5 minutos, se resolvieron sin necesidad de tratamiento médico y no
requirieron ningún cambio en el régimen de tratamiento con Avastin. Los datos clínicos de seguridad
sugieren que la incidencia de hemorragias mucocutáneas menores (p.ej. epistaxis) puede ser
dependiente de la dosis.

Asimismo, con menor frecuencia se produjeron casos de hemorragias mucocutáneas menores en otras
localizaciones, tales como hemorragia gingival o hemorragia vaginal.

Tromboembolismo (ver apartado 4.4):

Tromboembolismo arterial:
En los pacientes tratados con Avastin en todas las indicaciones, se observó un aumento en la
incidencia de acontecimientos tromboembólicos arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares,
infartos de miocardio, ataques isquémicos transitorios y otros acontecimientos tromboembólicos
arteriales.

En los ensayos clínicos, la incidencia global de los acontecimientos tromboembólicos arteriales fue de
hasta un 3,8% en los brazos que incluyeron Avastin comparado con hasta el 1,7% en los brazos de
quimioterapia control. Se notificó desenlace mortal en el 0,8% de los pacientes tratados con Avastin
comparado con el 0,5% de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se notificaron accidentes
cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios) en hasta el 2,3% de los pacientes
tratados con Avastin en combinación con quimioterapia comparado con el 0,5% de los pacientes
tratados con quimioterapia sola. Se notificó infarto de miocardio en el 1,4% de los pacientes tratados
con Avastin en combinación con quimioterapia comparado con el 0,7% de los pacientes tratados con
quimioterapia sola.

En el ensayo clínico AVF2192g, se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no
eran candidatos para el tratamiento con irinotecan. En este ensayo se observaron acontecimientos
tromboembólicos arteriales en el 11% (11/100) de los pacientes comparado con el 5,8% (6/104) en el
grupo de quimioterapia control.

Tromboembolismo venoso:
La incidencia de acontecimientos tromboembólicos venosos en los ensayos clínicos fue similar en los
pacientes tratados con Avastin en combinación con quimioterapia comparado con aquellos que
recibieron sólo la quimioterapia control. Los acontecimientos tromboembólicos venosos incluyen
trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y tromboflebitis.

En los ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de acontecimientos
tromboembólicos venosos osciló desde 2,8% hasta 17,3% de los pacientes tratados con Avastin en
comparación con el 3,2% hasta 15,6% en los brazos control.

11
Se han notificado acontecimientos tromboembólicos venosos de grado 3-5 en hasta un 7,8% de los
pacientes tratados con quimioterapia + bevacizumab en comparación con hasta un 4,9% en pacientes
tratados con quimioterapia sola.

Los pacientes que han sufrido un acontecimiento tromboembólico venoso pueden tener un riesgo
mayor de recurrencia con Avastin en combinación con quimioterapia que con quimioterapia sola.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC):
En los ensayos clínicos con Avastin, se observó insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en todas las
indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, aunque tuvo lugar predominantemente en pacientes
con cáncer de mama metastásico. En dos ensayos fase III en pacientes con cáncer de mama
metastásico (AVF2119g y E2100) se observó un aumento de ICC de grado 3 o mayor con Avastin. La
incidencia de ICC en pacientes tratados con Avastin osciló entre un 2,9% y un 3,5% en comparación
con hasta un 1,4% en los brazos control. Tras la terapia clínica apropiada, se observó una mejoría de
los síntomas y/o de la función ventricular izquierda en la mayoría de estos pacientes.

En la mayoría de los ensayos clínicos con Avastin, se excluyeron los pacientes con ICC preexistente
de grado II-IV de la NYHA (New York Heart Association), por lo tanto, no se dispone de información
relacionada con el riesgo de agravamiento de la ICC en esta población.

La exposición previa a antraciclinas y/o la radiación previa sobre la pared torácica puede ser un
posible factor de riesgo para el desarrollo de ICC.

Otras reacciones adversas notificadas durante la experiencia postcomercialización: perforación del
séptum nasal, hipertensión pulmonar.

Pacientes Ancianos:
En los ensayos clínicos aleatorizados, la edad > 65 años estaba asociada con un aumento del riesgo de
acontecimientos tromboembólicos arteriales incluyendo accidentes cerebrovasculares, ataques
isquémicos transitorios e infartos de miocardio. Otras reacciones durante el tratamiento con Avastin
que se observaron con una mayor frecuencia en pacientes mayores de 65 años fueron leucopenia y
trombocitopenia de grado 3-4; y neutropenia, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga de todos los grados en
comparación con los de edad 65 años (Tromboembolismo, ver secciones 4.4 y 4.8).

No se observó un aumento en la incidencia de otras reacciones, incluyendo perforación
gastrointestinal, complicaciones en la cicatrización, hipertensión, proteinuria, insuficiencia cardiaca
congestiva y hemorragia, en los pacientes ancianos (> 65 años) tratados con Avastin en comparación
con los pacientes 65 años tratados con Avastin.

Anomalías de Laboratorio:
La disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de glóbulos blancos y la
presencia de proteínas en la orina pueden estar asociadas con el tratamiento con Avastin.

En los ensayos clínicos, globalmente, las siguientes anomalías de laboratorio de grado 3 y 4
aparecieron en pacientes tratados con Avastin con al menos un 2% de diferencia en comparación con
los grupos control correspondientes: hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hiperpotasemia,
hiponatremia, disminución del recuento de glóbulos blancos, aumento de la razón normalizada
internacional (INR).

4.9 Sobredosis

La dosis más alta ensayada en humanos (20 mg/kg de peso corporal, por vía intravenosa, cada 2
semanas) se asoció con migraña grave en varios pacientes.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpo monoclonal, código ATC: L01XC07

Mecanismo de acción
Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor clave de la
vasculogénesis y la angiogénesis, inhibiendo así la unión de éste a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y
KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de la
actividad biológica del VEGF produce una regresión de la vascularización de los tumores, normaliza
la vasculatura residual del tumor e inhibe la neovascularización tumoral, inhibiendo así el crecimiento
del tumor.

Efectos farmacodinámicos
La administración de bevacizumab o del anticuerpo murino correspondiente en ratones
inmunodeficientes (nude) xeno-trasplantados (modelos de cáncer) resultó en una amplia actividad
antitumoral sobre varios tipos de cáncer humano, incluyendo colon, mama, páncreas y próstata. Se
inhibió la progresión de la enfermedad metastásica y se redujo la permeabilidad microvascular.

Eficacia clínica

Carcinoma metastásico de colon o recto (CCRm)

La seguridad y la eficacia de la dosis recomendada (5 mg/kg de peso corporal cada dos semanas) en
carcinoma metastásico de colon o recto fueron estudiadas en tres ensayos clínicos aleatorizados
controlados con comparador activo, en combinación con una quimioterapia de primera línea basada en
fluoropirimidinas. Avastin se combinó con dos regímenes quimioterápicos:

· AVF2107g: Un esquema semanal de irinotecan/5-fluorouracilo en bolo/ácido folínico (IFL)
durante un total de 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas (régimen de Saltz).
· AVF0780g: En combinación con 5-fluorouracilo en bolo/ácido folínico (5-FU/FA) durante un
total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (régimen de Roswell Park).
· AVF2192g: En combinación con 5-FU en bolo/FA durante un total de 6 semanas de cada ciclo
de 8 semanas (régimen de Roswell Park) en pacientes que no eran candidatos óptimos para un
tratamiento de primera línea con irinotecan.

Se llevaron a cabo dos ensayos adicionales en primera (NO16966) y segunda línea (E3200) de
tratamiento del carcinoma metastásico de colon o recto, con Avastin administrado en combinación con
FOLFOX-4 (5FU/LV/Oxaliplatino) y XELOX (Capecitabina/Oxaliplatino) en los siguientes
regímenes posológicos:

· NO16966: Avastin a una dosis de 7,5 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas en combinación
con capecitabina oral y oxaliplatino intravenoso (XELOX) o 5 mg/kg de Avastin cada 2
semanas en combinación con leucovorin + 5-fluorouracilo en bolo, seguido de una perfusión de
5-fluorouracilo con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4).

· E3200: Avastin a una dosis de 10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas en combinación con
leucovorin y 5-fluorouracilo en bolo, seguido de una perfusión de 5-fluorouracilo con
oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4).

AVF2107g: En este ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con comparador
activo se estudió Avastin en combinación con IFL como tratamiento en primera línea del carcinoma
metastásico de colon o recto. Se aleatorizaron 813 pacientes para ser tratados con IFL + placebo
(Brazo 1) o IFL + Avastin (5 mg/kg cada 2 semanas, Brazo 2) (ver Tabla 2). Un tercer grupo de 110
pacientes recibieron 5-FU en bolo/FA + Avastin (Brazo 3). Tal y como estaba planificado, se
interrumpió la inclusión de pacientes en el Brazo 3 una vez que se determinó y se consideró aceptable

13
la seguridad de Avastin con el régimen de IFL. Todos los tratamientos se administraron hasta
progresión de la enfermedad. La media de edad fue de 59,4 años. En la escala ECOG (Eastern
Cooperative Oncology Group) de calidad de vida, el 56,6% de los pacientes tenía una puntuación de 0,
el 43% tenía un ECOG 1 y el 0,4% un ECOG 2. Previamente, el 15,5% habían recibido radioterapia y
el 28,4% quimioterapia.

La variable principal de eficacia del ensayo fue la supervivencia global. La adición de Avastin a IFL
dio lugar a un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global, la supervivencia libre
de progresión y la tasa de respuesta global (ver Tabla 2). El beneficio clínico, medido como
supervivencia global, se observó en todos los subgrupos pre-especificados de pacientes, incluyendo
aquellos definidos según la edad, género, rendimiento general, localización del tumor primario,
número de órganos afectados y duración de la enfermedad metastásica.

Los resultados de eficacia de Avastin en combinación con quimioterapia IFL se muestran en la
Tabla 2.

Tabla 2 Resultados de eficacia del ensayo AVF2107g

AVF2107g
Número de Pacientes 411 402
Supervivencia global
Mediana del tiempo (meses) 15,6 20,3
Intervalo de Confianza del 95% 14,29 ­ 16,99 18,46 ­ 24,18
Razón de riesgos

Supervivencia libre de progresión
Mediana de tiempo (meses) 6,2 10,6
Razón de riesgos

Tasa de respuesta global
Tasa (%)
a
5 mg/kg cada 2 semanas.
b
Relativo al brazo control.

Entre los 110 pacientes aleatorizados al Brazo 3 (5-FU/FA + Avastin), antes de la interrupción de
inclusión de pacientes en este brazo, la mediana de la supervivencia global fue de 18,3 meses y la
mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 8,8 meses.

AVF2192g: Ensayo clínico fase II, aleatorizado, doble ciego controlado con comparador activo, en el
que se evaluaron la eficacia y la seguridad de Avastin en combinación con 5-FU/FA como tratamiento
en primera línea de cáncer colorrectal metastásico en pacientes que no eran candidatos óptimos para el
tratamiento en primera línea con irinotecan. Se aleatorizaron 105 pacientes en el brazo de
5-FU/FA + placebo y 104 pacientes en el brazo de 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg cada 2 semanas).
Todos los tratamientos se administraron hasta progresión de la enfermedad. La adición de Avastin
5 mg/kg cada dos semanas a 5-FU/FA aumentó la tasa de respuesta objetiva, prolongó
significativamente la supervivencia libre de progresión y mostró una tendencia a una supervivencia
más larga si se compara con el tratamiento con 5-FU/FA solo.

AVF0780g: Ensayo clínico fase II, aleatorizado, abierto y controlado con comparador activo, en el
que se investigó Avastin en combinación con 5-FU/FA para el tratamiento en primera línea de cáncer

14
colorrectal metastásico. La mediana de edad fue de 64 años. El 19% de los pacientes habían recibido
quimioterapia y el 14% radioterapia previas. Se aleatorizaron 71 pacientes para ser tratados con
5-FU/FA en bolo o 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg cada 2 semanas). Un tercer grupo de 33 pacientes fue
tratado con 5-FU/FA en bolo + Avastin (10 mg/kg cada 2 semanas). Los pacientes fueron tratados
hasta la progresión de la enfermedad. Las variables principales del ensayo fueron la tasa de respuesta
objetiva y la supervivencia libre de progresión. La adición de 5 mg/kg de Avastin cada dos semanas a
5-FU/FA dio lugar a un aumento en la tasa de respuesta objetiva, a la prolongación de la supervivencia
libre de progresión y a una tendencia a supervivencia más larga en comparación con 5-FU/FA solo
(ver Tabla 3). Estos datos de eficacia son concordantes con los resultados obtenidos en el ensayo
AVF2107g.

Los datos de eficacia de los ensayos AVF0780g y AVF2192g en los que se investigó Avastin en
combinación con 5-FU/FA se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3: Resultados de eficacia de los ensayos AVF0780g y AVF2192g

AVF2192g

5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA +
Número de Pacientes 36 35 33
Supervivencia global
Mediana del tiempo (meses) 13,6 17,7 15,2
Intervalo de Confianza del
95%
Razón de riesgosc 0,79
Valor de p 0,073
Supervivencia libre de progresión
Mediana del tiempo (meses) 5,2 9,0 7,2
Razón de riesgos 0,44
Valor de p – 0,0049 0,217
Tasa de respuesta global
Tasa (%) 16,7 40,0 24,2
Intervalo de confianza del 95% 11,7 ­ 42,6
Valor de p 0,029
Duración de la respuesta
Mediana del tiempo (meses) NR 9,3 5,0
Percentil 25-75 (meses) 3,8 ­ 7,8
a
5 mg/kg cada 2 semanas
b
10 mg/kg cada 2 semanas
c
Relativo al brazo control
NR = No alcanzado

NO16966
Ensayo clínico fase III aleatorizado, doble ciego (para bevacizumab), en el que se investigó Avastin a
una dosis de 7,5 mg/kg en combinación con capecitabina oral y oxaliplatino IV (XELOX),
administrado en un esquema de 3 semanas; o Avastin a una dosis de 5 mg/kg en combinación con
leucovorin con 5-fluorouracilo en bolo, seguido de una perfusión de 5-fluorouracilo con oxaliplatino
IV (FOLFOX-4), administrado en un esquema de 2 semanas. El ensayo tuvo dos fases: una fase inicial
abierta de dos brazos (Parte I) en la que los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos diferentes de
tratamiento (XELOX y FOLFOX-4) y una fase posterior con un diseño factorial 2 x 2 de 4 brazos
(Parte II) en la que los pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamiento (XELOX +
placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). En la Parte II la
asignación del tratamiento fue doble ciego con respecto a Avastin.

15
Se aleatorizaron aproximadamente 350 pacientes en cada uno de los 4 brazos de la Parte II del ensayo
clínico.

Tabla 4 Regímenes de Tratamiento en el Ensayo NO16966 (CCRm)

Tratamiento Dosis Inicial Esquema
FOLFOX-4 Oxaliplatino 85 mg/m IV 2 h Oxaliplatino el Día 1
o Leucovorin los Días 1 y 2
FOLFOX-4 + 5-fluorouracilo IV en bolo/perfusión,
Avastin cada uno los Días 1 y 2
XELOX Oxaliplatino Oxaliplatino el Día 1
o Capecitabina oral 2 veces al día
XELOX+ veces al día
Avastin

Placebo o 7.5 mg/kg IV 30-90 Día 1, antes de XELOX, cada
5-Fluorouracilo: IV en bolo inmediatamente después de leucovorin

La variable principal de eficacia del ensayo fue la duración de la supervivencia libre de progresión. En
este ensayo hubo dos objetivos principales: mostrar que XELOX era no inferior a FOLFOX-4 y
mostrar que Avastin en combinación con FOLFOX-4 o XELOX era superior frente a la quimioterapia
sola. Se cumplieron los dos objetivos principales:

i) En la comparación global se demostró la no inferioridad de los brazos que contenían
XELOX frente a los que contenían FOLFOX-4 en la población de pacientes incluidos por
protocolo en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global.

ii) En la comparación global se demostró la superioridad de los brazos que contenían Avastin
frente a los brazos que contenían quimioterapia sola en la población por intención de tratar
en términos de supervivencia libre de progresión (Tabla 5).

Los análisis secundarios de supervivencia libre de progresión, en base a la evaluación de la respuesta
durante el tratamiento, confirmaron el beneficio clínico significativamente superior para los pacientes
tratados con Avastin (los análisis se muestran en la Tabla 5), siendo consistente con el beneficio
estadísticamente significativo observado en el análisis agrupado.

Tabla 5 Resultados principales de eficacia del análisis de superioridad
(Población por intención de tratar (ITT), Ensayo NO16966)

Variable (meses) FOLFOX-4 FOLFOX-4 Valor de P
Variable principal

Mediana de SLP (meses)** 8,0 9,4 0,0023

Razón de riesgos (IC del 0.83 (0.72­0.95)
97,5%)a
Variables secundarias

Mediana de SLP (durante el 7,9 10,4 <0,0001 tratamiento) (meses)** Razón de riesgos (IC del 0,63 (0,52-0,75) 97,5%) Tasa de respuesta global 49,2%, 46,5% (Evaluación de Investigadores)** Mediana de supervivencia global* 19,9 21,2 0,0769

Razón de riesgos (IC del 0,89 (0,76-1,03)
97,5%)
* Análisis de supervivencia global en la fecha de corte de datos clínicos: 31 de enero de 2007
** Análisis principal en la fecha de corte de datos clínicos: 31 de enero de 2006
a
referente al brazo control

En el subgrupo de tratamiento con FOLFOX, la mediana de la supervivencia libre de progresión fue
de 8,6 meses en los pacientes tratados con placebo y de 9,4 meses en los tratados con bevacizumab,
razón de riesgos (hazard ratio HR) = 0,89, IC del 97,5% = [0,73 ; 1,08]; valor de p = 0,1871, siendo
los resultados correspondientes en el subgrupo de tratamiento con XELOX de 7,4 frente a 9,3 meses,
HR = 0,77, IC del 97,5% = [0,63 ; 0,94]; valor de p = 0,0026.

En el subgrupo de tratamiento con FOLFOX, la mediana de la supervivencia global fue de 20,3 meses
en los pacientes tratados con placebo y de 21,2 meses en los tratados con bevacizumab, HR = 0,94, IC
del 97,5% = [0,75 ; 1,16]; valor de p = 0,4937, siendo los resultados correspondientes en el subgrupo
de tratamiento con XELOX de 19,2 frente a 21,4 meses, HR = 0,84, IC del 97,5% = [0,68 ; 1,04];
valor de p = 0,0698.

ECOG E3200
En este ensayo clínico fase III, aleatorizado, abierto y controlado con comparador activo se investigó
en pacientes con cáncer colorrectal avanzado tratados previamente (segunda línea) la administración
de Avastin a una dosis de 10 mg/kg en combinación con leucovorin con 5-fluorouracilo en bolo y
después 5-fluorouracilo en perfusión con oxaliplatino IV (FOLFOX-4), administrado en un esquema
de 2 semanas. En los brazos con quimioterapia se utilizó un régimen de FOLFOX-4 con el mismo
esquema y dosis que se muestra en la Tabla 4 para el Ensayo NO16966.

La variable principal de eficacia del ensayo fue la supervivencia global, que se definió como el tiempo
que transcurre desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Se aleatorizaron 829
pacientes (de los cuales 292 recibieron FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 y 244 Avastin en
monoterapia). La adición de Avastin a FOLFOX-4 dio como resultado una prolongación de la
supervivencia estadísticamente significativa. También se observaron mejoras estadísticamente
significativas en la supervivencia libre de progresión y en la tasa de respuesta objetiva (ver Tabla 6).

Tabla 6 Resultados de Eficacia del Ensayo E3200

E3200

FOLFOX-4 + Avastina

Número de Pacientes 292 293
Supervivencia Global
Mediana del tiempo (meses) 10,8 13,0
Intervalo de confianza del 95% 10,12 ­ 11,86 12,09 ­ 14,03
Razón de riesgos 0,751
Supervivencia Libre de Progresión
Mediana del tiempo (meses) 4,5 7,5
Razón de riesgos 0,518
Tasa de Respuesta Objetiva
Tasa 8,6% 22,2%
a 10 mg/kg cada 2 semanas
b Referente al brazo control

No se observaron diferencias significativas en la duración de la supervivencia global entre los
pacientes que recibieron Avastin en monoterapia y los pacientes tratados con FOLFOX-4. La
supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva fueron inferiores en el brazo de
Avastin en monoterapia comparado con el brazo de FOLFOX-4.

En ensayos clínicos aleatorizados no se ha estudiado si tratar nuevamente con Avastin beneficia a los
pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían sido tratados previamente con Avastin.

Cáncer de mama metastásico (CMm)

El ensayo E2100, multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado con comparador activo, en el que se
evaluó Avastin en combinación con paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o
localmente recidivante en pacientes que no habían recibido previamente quimioterapia para la
enfermedad metastásica y localmente recidivante. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir
paclitaxel solo (90 mg/m2 IV durante 1 hora una vez a la semana, tres semanas de cada cuatro) o en
combinación con Avastin (10 mg/kg en perfusión IV cada dos semanas). Se permitió que los pacientes
hubieran recibido tratamiento hormonal previo para la enfermedad metastásica. La terapia adyuvante
con taxanos se permitió sólo en aquellos casos en que hubiera sido completada al menos 12 meses
antes de la incorporación al ensayo. De los 722 pacientes del ensayo, la mayoría eran pacientes con
tumores HER2-negativos (90%), salvo un pequeño número con estatus HER2-desconocido (8%) o
HER2-positivo (2%), que habían sido tratados previamente con trastuzumab o no se consideraron
candidatos para trastuzumab. Además, el 65% de los pacientes habían recibido quimioterapia en
adyuvancia, incluyendo un 19% con tratamiento previo de taxanos y un 49% con tratamiento previo de
antraciclinas. Se excluyeron aquellos pacientes con metástasis en el sistema nervioso central,
incluyendo los tratados previamente o con lesiones cerebrales resecadas.

En el ensayo E2100, los pacientes se trataron hasta la progresión de la enfermedad. En aquellas
situaciones en que se requirió la interrupción temprana de la quimioterapia, el tratamiento continuó
con Avastin en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. Las características basales de los
pacientes fueron similares entre los brazos del ensayo. La variable principal del ensayo fue la
supervivencia libre de progresión (SLP), basada en la evaluación de los investigadores del ensayo de

18
la progresión de la enfermedad. Además, también se realizó una revisión independiente de la variable
principal. En la Tabla 7 se recogen los resultados de este ensayo.

Tabla 7 Resultados de eficacia del ensayo E2100:

Supervivencia libre de progresión

Evaluación de los Investigadores * Evaluación del Comité de Revisión

Paclitaxel Paclitaxel/Avastin Paclitaxel Paclitaxel/Avastin
Mediana de SLP (meses) 5,8 11,4 5,8 11,3
Razón de riesgos 0,421 0,483
(IC del 95%) (0,343 ; 0,516) (0,385 ; 0,607)
Valor de p <0,0001 <0,0001 Tasas de respuesta (pacientes con enfermedad medible)

Paclitaxel Paclitaxel/Avastin Paclitaxel Paclitaxel/Avastin
% pacientes con 23,4 48,0 22,2 49,8
respuesta objetiva
Valor de p <0,0001 <0,0001

* análisis principal

Supervivencia global
Mediana de 24,8 26,5
supervivencia global
(meses)
Razón de riesgos 0,869
(IC del 95%) (0,722 ; 1,046)
Valor de p 0,1374

El beneficio clínico de Avastin, medido mediante la SLP, se observó en todos los subgrupos pre-
especificados en el ensayo (incluyendo el intervalo libre de enfermedad, el número de metástasis, la
quimioterapia adyuvante previa y el estatus de los receptores de estrógenos (RE)).

Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM)

En los ensayos E4599 y BO1774 se investigaron la seguridad y eficacia de Avastin asociado a
quimioterapia basada en platino, en el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de pulmón
no microcítico (CPNM) con un tipo histológico sin predominio de células escamosas. En el ensayo
E4599 se ha demostrado un beneficio en la supervivencia global con una dosis de bevacizumab de
15 mg/kg cada 3 semanas. El ensayo BO17704 ha demostrado que tanto la dosis de 15 mg/kg cada 3
semanas como la de 7,5 mg/kg cada tres semanas de bevacizumab aumentan la supervivencia libre de
progresión y la tasa de respuesta. Debido a la corta duración del seguimiento en el ensayo BO17704
no se pueden extraer conclusiones acerca del beneficio en la supervivencia global.

En el ensayo E4599 multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado con comparador activo se evaluó
Avastin como tratamiento en primera línea de pacientes con CPNM localmente avanzado (estadio IIIb
con derrame pleural maligno), metastásico o recidivante con un tipo histológico sin predominio de
células escamosas.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir quimioterapia basada en platino (PC: paclitaxel
200 mg/m2 y carboplatino AUC = 6,0; ambos mediante perfusión IV) en el día 1 de cada ciclo de 3
semanas hasta 6 ciclos o PC en combinación con Avastin a una dosis de 15 mg/kg mediante perfusión
IV el día 1 de cada ciclo de 3 semanas. Tras la finalización de los seis ciclos de quimioterapia con
carboplatino-paclitaxel o tras la interrupción prematura de la quimioterapia, los pacientes en el brazo
de Avastin + carboplatino­paclitaxel continuaron recibiendo Avastin en monoterapia cada 3 semanas
hasta la progresión de la enfermedad. Se aleatorizaron 878 pacientes para los dos brazos.

Durante el ensayo, de los pacientes que recibieron el tratamiento de estudio, el 32,2% (136/422) de los
pacientes recibió entre 7-12 administraciones de Avastin y el 21,1% (89/422) de los pacientes recibió
13 o más administraciones de Avastin.

El objetivo principal fue la duración de supervivencia. En la Tabla 8 se presentan los resultados.

Tabla 8 Resultados de eficacia del ensayo E4599

Brazo 1 Brazo 2

Carboplatino/ Carboplatino/ Paclitaxel +

444 434
Número de Pacientes
Supervivencia global
Mediana del tiempo (meses) 10,3 12,3
Razón de riesgos 0,80 (p=0,003)
Supervivencia libre de progresión
Mediana del tiempo (meses) 4,8 6,4
Razón de riesgos 0,65 (p<0,0001) Tasa de respuesta global Tasa (%) 12,9 29,0 (p<0,0001)

En un análisis exploratorio, el beneficio de Avastin en la supervivencia global fue menos pronunciado
en el subgrupo de pacientes que no tenían histología de adenocarcinoma.

En el ensayo BO17704 fase III aleatorizado, doble ciego de Avastin asociado a cisplatino y
gemcitabina controlado frente a placebo, cisplatino y gemcitabina se incluyeron pacientes con CPNM
localmente avanzado (estadio IIIb con metástasis de ganglios linfáticos supraclaviculares o con
derrame pericárdico o pleural maligno), metastásico o recidivante con un tipo histológico sin
predominio de células escamosas, que no habían recibido quimioterapia previa. La variable principal
de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP).

Los pacientes fueron aleatorizados para la quimioterapia basada en platino, perfusión de 80 mg/m2 IV
de cisplatino en el día 1 y perfusión de 1250 mg/m2 IV de gemcitabina en los días 1 y 8 de cada ciclo
de 3 semanas hasta 6 ciclos (CG) o CG en combinación con Avastin a una dosis de 7,5 o 15 mg/kg
mediante perfusión IV el día 1 de cada ciclo de 3 semanas. En los brazos que contenían Avastin, los
pacientes podían recibir Avastin en monoterapia una vez cada 3 semanas hasta la progresión de la
enfermedad o hasta que la toxicidad no fuera tolerable. Los resultados del ensayo muestran que el 94%
(277 / 296) de los pacientes incluidos seguían recibiendo bevacizumab en monoterapia en el ciclo 7.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 9.

Tabla 9 Resultados de eficacia del ensayo BO17704

Cisplatino/Gemcitabina Cisplatino/Gemcitabina
Número de pacientes 347 345 351

Supervivencia Libre
de Progresión
Mediana del tiempo 6,1 6,7 6,5
(meses) (p = 0,0026) (p = 0,0301)
Razón de riesgos 0,75 0,82
Tasa de Mejor 20,1% 34,1% 30,4%
Respuesta Global a (p< 0,0001) (p=0,0023)

a Pacientes con enfermedad diagnosticable al inicio

Cáncer de Células Renales avanzado y/o metastásico (CRm)

Avastin en Combinación con Interferón alfa-2a para el Tratamiento en Primera Línea del
Cáncer de Células Renales Avanzado y/o Metastásico (BO17705)

Se realizó un ensayo clínico fase III aleatorizado, doble ciego, en el que se evaluó la eficacia y la
seguridad de Avastin en combinación con interferón (IFN) alfa-2a (Roferon®) frente a IFN alfa-2a en
monoterapia como tratamiento en primera línea del CRm. Los 649 pacientes aleatorizados (641
tratados) tenían un estado funcional de Karnofsky (KPS) 70%, no tenían metástasis en el sistema
nervioso central y tenían una adecuada función orgánica. Los pacientes fueron nefrectomizados por
carcinoma primario de células renales. Se administró 10 mg/kg de Avastin cada 2 semanas hasta
progresión de la enfermedad. Se administró IFN alfa-2a durante 52 semanas o hasta progresión de la
enfermedad a una dosis inicial recomendada de 9 MUI tres veces por semana, permitiendo una
reducción de la dosis a 3 MUI tres veces por semana en 2 etapas. Los pacientes fueron distribuidos
según las características demográficas y la puntuación Motzer y los brazos de tratamiento demostraron
estar bien equilibrados según los factores pronóstico. En la fecha de corte de datos, se habían
notificado 505 casos de progresión, 111 pacientes seguían en tratamiento, 287 lo habían interrumpido
(las interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas fueron de un 12% con IFN alfa-2a
frente a un 28% con IFN alfa-2a + Avastin), y 251 murieron. En 97 pacientes en el brazo de IFN alfa-
2a y en 131 pacientes en el brazo de Avastin se redujo la dosis de IFN alfa-2a de 9 MUI hasta 6 ó 3
MUI tres veces por semana, según lo especificado en el protocolo. En base a los resultados de la tasa
de supervivencia libre de progresión (SLP libre de eventos) a lo largo del tiempo, la reducción de dosis
de IFN alfa-2a no afectó a la eficacia de la combinación de Avastin y IFN alfa-2a, tal y como se
demostró por un análisis de subgrupos. Los 131 pacientes en el brazo de bevacizumab + IFN alfa-2a
que redujeron y mantuvieron la dosis de IFN alfa-2a a 6 ó 3 MUI durante el ensayo, presentaron
resultados de la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP libre de eventos) a los 6, 12 y 18 meses
del 73, 52 y 21%, respectivamente, en comparación con el 61, 43 y 17% de la población total de los
pacientes que recibieron bevacizumab + IFN alfa-2a. La combinación de Avastin con IFN alfa-2a
aumentó significativamente la SLP y la tasa de respuesta tumoral objetiva (Tabla 10). Cuando se
realizó