BELMALIP 10MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS, 28 COMPRIMIDOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	SIMVASTATINA
Código Nacional:	862938
Código Registro:	64652
Nombre de presentación:	BELMALIP 10MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS, 28 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	LABORATORIOS BELMAC, S.A.
Fecha de autorización:	2002-04-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2002-04-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Belmalip 10 mg comprimidos.
Belmalip 20 mg comprimidos.
Belmalip 40 mg comprimidos.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido contiene 10 mg de simvastatina.
Cada comprimido contiene 20 mg de simvastatina.
Cada comprimido contiene 40 mg de simvastatina.

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos con película.
Los comprimidos de Belmalip 10 mg son de color rosáceo pálido y ranurados
Los comprimidos de Belmalip 20 mg son de color rosáceo.
Los comprimidos de Belmalip 40 mg son de color rosáceo intenso.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia
Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, como tratamiento
complementario a la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos
(p. ej. ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homozigota como tratamiento complementario a la
dieta y a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. aféresis LDL) o si tales tratamientos no son
apropiados.

Prevención cardiovascular
Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular
aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados,
como tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos
cardioprotectores (véase la sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El intervalo de dosis es de 5 – 80 mg/día, administrado oralmente en una dosis única por la noche.
Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas,
hasta un máximo de 80 mg/día, administrado en una dosis única por la noche. La dosis de 80 mg
solo se recomienda en pacientes con hipercolesterolemia grave y elevado riesgo de
complicaciones cardiovasculares.

Hipercolesterolemia

El paciente debe seguir una dieta reductora del colesterol estándar, y con la que debería continuar
durante el tratamiento con Belmalip. La dosis habitual de inicio es de 10 – 20 mg/día administrado
en una dosis única por la noche. Los pacientes que requieran una mayor reducción del C-LDL
(más del 45 %) pueden empezar con 20 – 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche.
Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

En base a los resultados del estudio clínico controlado, la dosis recomendada es 40 mg/día de
Belmalip por la noche u 80 mg/día dividido en 3 dosis: dos dosis de 20 mg y una dosis de 40 mg
por la noche. Belmalip debe utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos
hipolipemiantes (p.ej., aféresis LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están
disponibles.

Prevención cardiovascular

La dosis habitual de Belmalip es 20 a 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche en
pacientes con elevado riesgo de cardiopatía coronaria (CC, con o sin hiperlipidemia). El
tratamiento farmacológico debe iniciarse simultáneamente con la dieta y el ejercicio. Los ajustes
de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.

Tratamiento concomitante

Belmalip es eficaz solo o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe
administrarse > 2 horas antes o > 4 horas después de la administración de un secuestrante de
ácidos biliares.

En pacientes que toman ciclosporina, gemfibrozilo, otros fibratos (excepto fenofibrato) o dosis
hipolipemiantes ( 1 g/día) de niacina concomitantemente con Belmalip, la dosis de Belmalip no
debe exceder de 10 mg/día. En pacientes que toman amiodarona o verapamilo concomitantemente
con Belmalip, la dosis de Belmalip no debe exceder de 20 mg/día. (Véanse las secciones 4.4 y
4.5)

Posología en la insuficiencia renal

No debe ser necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal moderada.
En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe considerarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día y, si se consideran necesarias, deben administrarse con precaución.

Uso en ancianos

No es necesario ajustar la dosis.

Uso en niños y adolescentes

No se han establecido la eficacia y la seguridad del uso en niños. Por tanto, no se recomienda el
uso pediátrico de Belmalip.

4.3 Contraindicaciones
· Hipersensibilidad a simvastatina o a cualquiera de los excipientes
· Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas
· Embarazo y lactancia (véase la sección 4.6)
· Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol,
ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina,
telitromicina y nefazodona) (véase la sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Miopatía/Rabdomiólisis
Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía,
que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad musculares con valores de la
creatinina cinasa (CK) superiores a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a
veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a
mioglobinuria y muy raras veces se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con
niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. La incidencia en los ensayos
clínicos, en los que los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunas
especialidades farmacéuticas que interaccionan, ha sido aproximadamente de 0,03 % con 20 mg,
0,08 % con 40 mg y 0,4 % con 80 mg.

Determinación de la creatinina cinasa
La creatinina cinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o en presencia
de cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hace difícil la
interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas
(> 5 el LSN), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más
tarde para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento
Todos los pacientes que empiezan el tratamiento con simvastatina, o cuya dosis de simvastatina
es aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben informar rápidamente de
cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables.

Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes de rabdomiólisis. Con el fin de
establecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el
tratamiento en las siguientes situaciones:

Ancianos (edad > 70 años)
·
Insuficiencia renal
·
Hipotiroidismo sin controlar
·
Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios
·
Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato
·
Alcoholismo.
·

En tales situaciones, se debe considerar el riesgo de tratamiento en relación con un posible
beneficio, y se recomienda vigilancia clínica. Si un paciente ha experimentado previamente un
trastorno muscular con un fibrato o una estatina, sólo debe iniciarse el tratamiento con un
miembro diferente de la clase con precaución. Si las concentraciones iniciales de CK están
significativamente elevadas (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.
Mientras dure el tratamiento
Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está
recibiendo tratamiento con una estatina, deben determinarse sus concentraciones de CK. Si se
encuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, están
significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas
musculares son graves y producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CK son
de < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.

Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CK se normalizan, se puede considerar la
reintroducción de la estatina o la introducción de una estatina alternativa a la dosis más baja y con
estrecha vigilancia.

El tratamiento con simvastatina deberá interrumpirse temporalmente unos pocos días antes de
cirugía mayor programada y cuando se produce cualquier proceso médico o quirúrgico
importante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos (véase
también la sección 4.5)
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de
simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketoconazol,
eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV, nefazodona), así
como con gemfibrozilo y ciclosporina (véase la sección 4.2).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de otros fibratos,
dosis hipolipemiantes ( 1g/día) de niacina o con el uso concomitante de amiodarona o
verapamilo con dosis más altas de simvastatina (véanse las secciones 4.2 y 4.5). También hay un
ligero aumento del riesgo cuando diltiazem se usa con simvastatina 80 mg.

Consecuentemente, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de simvastatina
concomitantemente con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV,
eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (véanse las secciones
4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o
telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el ciclo de
tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otros
inhibidores menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las
secciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.

La dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicación
concomitante con ciclosporina, gemfibrozilo, o dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de niacina.
Debe evitarse el uso combinado de simvastatina con gemfibrozilo, a menos que sea posible que
los beneficios superen los aumentos del riesgo de esta combinación farmacológica. Los
beneficios del uso combinado de simvastatina 10 mg al día con otros fibratos (excepto
fenofibrato), niacina o ciclosporina deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posibles
riesgos de estas combinaciones. (Véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Se debe tener precaución cuando se receta fenofibrato con simvastatina, ya que ambos fármacos
pueden causar miopatía cuando se administran solos.

MINISTERIO
Debe evitarse el uso combinado de simvastatina a dosis más altas de 20 mg al día con
amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del
riesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Efectos hepáticos
En los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (a > 3 x LSN) de las
transaminasas séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando se
interrumpió de modo temporal o definitivo la administración de simvastatina en estos pacientes,
los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentes
antes del tratamiento.

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y
después cuando esté clínicamente indicado. A los pacientes a los que se les ajusta la dosis a
80 mg, se les debe realizar una prueba adicional antes del ajuste de dosis, 3 meses después del
ajuste a la dosis de 80 mg y después periódicamente (p. ej., semianualmente) durante el primer
año de tratamiento. Debe prestarse una atención especial a los pacientes que desarrollan niveles
séricos elevados de transaminasas, y en estos pacientes, deben repetirse las determinaciones
rápidamente, y realizarse después con más frecuencia. Debe interrumpirse la administración de
simvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente
si se elevan de forma persistente hasta 3 x LSN.

Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades
importantes de alcohol.

Como con otros agentes hipolipemiantes, se han comunicado elevaciones moderadas (< 3 x LSN) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento con simvastatina, en general fueron transitorios, no se acompañaron de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Interacciones con fármacos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se
administran solos
El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante
con fibratos y niacina (ácido nicotínico) (> 1g/día). Además, hay una interacción farmacocinética
con gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina
(véase más adelante Interacciones farmacocinéticas y las secciones 4.2 y 4.4). Cuando se
administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de
miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. No hay datos adecuados
disponibles de farmacovigilancia y farmacocinéticos de otros fibratos.

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de otras especialidades farmacéuticas sobre simvastatina

Interacciones que afectan a la CYP3A4
Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450
3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando la concentración de la actividad
inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales
inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina,
inhibidores de la proteasa del HIV y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol
produjo un aumento de más de 10 veces en la exposición a simvastatina ácida (el metabolito
activo betahidroxiácido). Telitromicina produjo un aumento de 11 veces en la exposición a
simvastatina ácida.

Por tanto, la combinación con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV,
eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si el tratamiento con
itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es ineludible, el tratamiento
con simvastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento. Se debe tener precaución
cuando se combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4:
ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Ciclosporina
El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina,
especialmente con dosis más altas de simvastatina (véanse las secciones 4.2 y 4.4). Por tanto, la
dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicación
concomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, ciclosporina
aumenta el AUC de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la
CYP3A4.

Gemfibrozilo
Gemfibrozilo aumenta el AUC de simvastatina ácida unas 1,9 veces, posiblemente debido a la
inhibición de la ruta de glucuronidación (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Amiodarona y verapamilo
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de amiodarona
o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (véase la sección 4.4). En un estudio clínico en
curso, se ha comunicado miopatía en el 6 % de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y
amiodarona.

Un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de
aproximadamente un 1 % en pacientes que recibían simvastatina 40 mg u 80 mg y verapamilo. En
un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo resultó en un
aumento de 2,3 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la
inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg al día en
pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona o verapamilo, a menos que sea
posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Diltiazem
Un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de un 1 % en
pacientes que recibían simvastatina 80 mg y diltiazem. El riesgo de miopatía en pacientes que
toman simvastatina 40 mg no aumentó con diltiazem concomitante (véase la sección 4.4). En un
estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem causó un aumento de 2,7
veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido a la inhibición de la
CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg al día en pacientes que
reciben medicación concomitante con diltiazem, a menos que sea posible que el beneficio clínico
supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.
Zumo de pomelo
El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes
cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7
veces en la exposición a simvastatina ácida. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la
mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe
evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina.

Anticoagulantes orales
En dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y el otro en pacientes
hipercolesterolémicos, 20 – 40 mg/día de simvastatina potenciaron modestamente el efecto de los
anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cociente
internacional normalizado, aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los
estudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. Se han comunicado muy pocos casos de
aumento del cociente internacional normalizado. En pacientes que reciban anticoagulantes
cumarínicos, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar el tratamiento con
simvastatina y lo suficientemente frecuente al principio del tratamiento para asegurar que no se
producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el
tiempo de protrombina se mantiene estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar a
los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes
cumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o discontinuara, el mismo procedimiento
debe ser repetido. El tratamiento con simvastatina no ha sido asociado con hemorragias o cambios
en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Efectos de simvastatina sobre la farmacocinética de otras especialidades farmacéuticas
Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera
que simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía
citocromo P450 3A4.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
Belmalip está contraindicado durante el embarazo (véase la sección 4.3).

No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos
controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, aunque raramente,
informes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-
CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos
prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a Belmalip o a otro inhibidor de la HMG-
CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable
a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente
para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de
pacientes que toman Belmalip u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente
relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con Belmalip
puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis de colesterol.
La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacos
hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo
asociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, Belmalip no debe utilizarse en
mujeres que estén embarazadas, intentando quedarse embarazadas o sospechen que están

MINISTERIO
embarazadas. El tratamiento con Belmalip debe suspenderse durante la duración del embarazo o
hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada. (Véase la sección 4.3)

Lactancia
Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que
muchas especialidades farmacéuticas se excretan en la leche humana, y dada la posibilidad de que
se produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que toman Belmalip no deben criar al pecho
a sus hijos (véase la sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Belmalip no tiene influencia o es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en
cuenta que raramente se han comunicado mareos como experiencias después de la
comercialización.

4.8 Reacciones adversas

Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han comunicado durante
ensayos clínicos y/o después de la comercialización, son clasificados en base a una evaluación de
sus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo controlados con placebo, incluyendo
el HPS y el 4S con 20.536 y 4.444 pacientes, respectivamente (véase la sección 5.1). Para el HPS,
solo se registraron acontecimientos adversos graves, como mialgia, aumentos en las transaminasas
séricas y CK. Para el 4S, se registraron todos los acontecimientos adversos indicados más
adelante. Si los índices de incidencia de simvastatina fueron menores o similares a los de placebo
en estos estudios, y hubo acontecimientos de informes espontáneos razonablemente similares
relacionados causalmente, estos acontecimientos adversos se clasifican como «raros».

En el HPS (véase la sección 5.1) se incluyeron 20.536 pacientes tratados con 40 mg/día de
simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), los perfiles de seguridad fueron comparables
entre pacientes tratados con simvastatina 40 mg y pacientes tratados con placebo durante la media
de 5 años del estudio. Los índices de discontinuación debido a efectos adversos fueron
comparables (4,8 % en pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con 5,1 % de
los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue < 0,1 % en pacientes tratados con simvastatina 40 mg. Las elevadas transaminasas (> 3 x LSN confirmado al repetir la prueba)
fueron de 0,21 % (n = 21) para los pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con
el 0,09 % (= 9) de los pacientes tratados con placebo.

Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muy frecuentes
(>1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000) incluyendo casos aislados.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Raras: anemia

Trastornos del sistema nervioso:
Raras: cefalea, parestesia, mareos, neuropatía periférica

Trastornos gastrointestinales:
Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, nauseas, vómitos,
pancreatitis

MINISTERIO
Trastornos hepatobiliares:
Raras: hepatitis/ictericia

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:
Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:
Raras: miopatía, rabdomiólisis (véase la sección 4.4), mialgia, calambres musculares

Trastornos generales y en el lugar de administración:
Raras: astenia

Raramente se ha comunicado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas
de las siguientes características: angioedema, síndrome seudolúpico, polimialgia reumática,
dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de
sedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y
malestar general.

Pruebas complementarias:
Raras: aumentos de las transaminasas séricas (alanino aminotransferasa, aspartato
aminotransferasa, -glutamil transpeptidasa) (véase la sección 4.4 Efectos hepáticos), aumentos de
la fosfatasa alcalina; aumento de los niveles séricos de la CK (véase la sección 4.4).

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha, se han registrado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima ingerida fue de
3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay un tratamiento específico en caso
de sobredosis. En este caso, deben adoptarse medidas sintomáticas y de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la HMG-CoA reductasa
Código ATC: C10A A01

Después de la ingestión oral, simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la
correspondiente forma activa beta-hidroxiácido que tiene una potente actividad inhibiendo la
HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la
conversión de HMG-CoA en mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del
colesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La
LDL se forma a partir de las proteínas de densidad muy baja (VLDL) y se cataboliza
predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto de
disminución de LDL de simvastatina puede implicar la reducción de la concentración de
colesterol-VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de
la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye
sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta
moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los
cocientes entre C-total y C-HDL, y C-LDL y C-HDL se reducen.

MINISTERIO
Alto riesgo de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria existente
En el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina fueron evaluados
en 20.536 pacientes (edad entre 40 – 80 años), con o sin hiperlipidemia, y con cardiopatía
coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10.269
pacientes fueron tratados con simvastatina 40 mg/día y 10.267 pacientes fueron tratados con
placebo durante un periodo medio de 5 años. Al principio, 6.793 pacientes (33 %) tenían niveles
de C-LDL por debajo de 116 mg/dl; 5.063 pacientes (25 %) tenían niveles entre 116 mg/dl y
135 mg/dl y 8.680 pacientes (42 %) tenían niveles superiores a 135 mg/dl.

El tratamiento con simvastatina 40 mg/día comparado con placebo redujo significativamente el
riesgo de mortalidad por todas las causas (1328 [12,9 %] en pacientes tratados con simvastatina
frente a 1507 [14,7 %] en pacientes tratados con placebo; p = 0,0003), debido a una reducción en
el índice de muertes coronarias del 18 % (587 [5,7 %] frente a 707 [6,9 %]; p = 0,0005; reducción
del riesgo absoluto del 1,2 %). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un
significado estadístico. Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronarios
importantes (un criterio de valoración combinado que incluye infarto de miocardio no mortal o
muerte por CC) en un 27 % (p < 0,0001). Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de las arterias coronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos de revascularización periféricos y otros no coronarios en un 30 % (p < 0,0001) y un 16 % (p < 0,006), respectivamente. Simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25 % (p < 0,0001), atribuible a una reducción en el accidente cerebrovascular isquémico del 30 % (p < 0,0001). Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, simvastatina redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendo procedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en un 21 % (p = 0,0293). Las reducciones proporcionales en el índice de acontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria pero que tenían enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica, hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al entrar en el estudio, presencia o ausencia de hipertensión y principalmente aquellos con colesterol LDL por debajo de 3,0 mmol/l en la inclusión.

En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamiento con
simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con CC y un nivel basal de colesterol
total de 212-309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). En este estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y
controlado con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron
tratados con dieta, cuidados habituales y con 20 ­ 40 mg/día de simvastatina (n = 2.221) o placebo
(n = 2.223) durante una duración media de 5,4 años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en
un 30 % (reducción del riesgo absoluto del 3,3 %). El riesgo de muerte por CC se redujo en un
42 % (reducción del riesgo absoluto del 3,5 %). Simvastatina también redujo el riesgo de
presentar episodios coronarios importantes (fallecimiento por CC más IM no fatal y silente
diagnosticado hospitalariamente) en un 34 %. Además, simvastatina redujo significativamente el
riesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente cerebrovascular y
ataques isquémicos transitorios) en un 28 %. No hubo diferencias estadísticamente significativas
entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada
En estudios que comparan la eficacia y la seguridad de simvastatina 10, 20, 40 y 80 mg al día en
pacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de C-LDL fueron del 30, 38, 41 y
47 %, respectivamente. En estudios de pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) de
simvastatina 40 mg y 80 mg, las reducciones medias en los triglicéridos fueron del 28 y 33 %

MINISTERIO
(placebo: 2 %), respectivamente, y los aumentos medios de C-LDL fueron del 13 y 16 %
(placebo: 3 %), respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al beta-hidroxiácido
correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar
principalmente en el hígado; el índice de hidrólisis en el plasma humano es muy bajo.

Absorción
En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracción hepática de primer
paso. La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar
principal de acción de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad del beta-hidroxiácido
para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5 % de la
dosis. La concentración plasmática máxima de los inhibidores activos se alcanzó 1 – 2 horas
después de la administración de simvastatina. El consumo concomitante de alimentos no afecta a
la absorción.

La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se producía
acumulación del fármaco después de múltiples dosis.

Distribución
La unión a proteínas de simvastatina y su metabolito activo es >95 %.

Eliminación
Simvastatina es un sustrato de la CYP3A4 (véanse las secciones 4.3 y 4.5). Los metabolitos
principales de simvastatina presentes en el plasma humano son el beta-hidroxiácido y los cuatro
metabolitos activos adicionales. Después de una dosis oral de simvastatina radioactiva en el
hombre, el 13 % de la radioactividad se excretó en la orina y el 60 % en las heces a lo largo de
96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa equivalentes de especialidad
farmacéutica absorbida excretada en la bilis así como especialidad farmacéutica no absorbida.
Después de una inyección intravenosa del metabolito beta-hidroxiácido, su semivida es de un
promedio de 1,9 horas. Un promedio de sólo un 0,3 % de la dosis IV se excretó en la orina como
inhibidores.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En base a los estudios convencionales sobre farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas,
genotoxicidad y carcinogenia, no hay otros riesgos para el paciente que puedan esperarse teniendo
en cuenta el mecanismo farmacológico. A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo,
simvastatina no produjo malformaciones fetales, y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la
función reproductora y el desarrollo neonatal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, butilhidroxianisol
(E320), ácido ascórbico, ácido cítrico, sílice coloidal anhidra, talco, estearato de magnesio,
hipromelosa, óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172), citrato de trietilo,
dióxido de titanio (E171), povidona.

MINISTERIO
6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ºC.

Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Belmalip 10 mg comprimidos se presenta en envases de 28 comprimidos, en envases alveolares
de PVC-PVDC/Al.
Belmalip 20 mg comprimidos se presenta en envases de 28 comprimidos, en envases alveolares
de PVC-PVDC/Al.
Belmalip 40 mg comprimidos se presenta en envases de 28comprimidos, en envases alveolares de
PVC-PVDC/Al.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Laboratorios Belmac, S.A. Teide 4. Planta Baja. Parque Empresarial La Marina. 28700 San
Sebastián de los Reyes. Madrid.

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Belmalip 10 mg comprimidos: 64.652
Belmalip 20 mg comprimidos: 64.653
Belmalip 40 mg comprimidos: 64.654

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Belmalip 10 mg comprimidos: Marzo 2002
Belmalip 20 mg comprimidos: Marzo 2002
Belmalip 40 mg comprimidos: Marzo 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Septiembre de 2004.