BENEFLUR 10 mg comprimidos recubiertos, 20 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	FLUDARABINA
Código Nacional:	783076
Código Registro:	64900
Nombre de presentación:	BENEFLUR 10 mg comprimidos recubiertos, 20 comprimidos
Laboratorio:	QUIMICA FARMACEUTICA BAYER, S.A.
Fecha de autorización:	2002-07-08
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2002-07-08

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto contiene 10 mg de fosfato de fludarabina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto.
Comprimidos oblongos de color salmón marcados por una cara con «LN» en un hexágono regular.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) en pacientes con suficiente
reserva medular.

Tratamiento en primera línea con Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos, debe instaurarse sólo
en pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadios
de Rai I/II (estadio de Binet A/B) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad
o evidencia de progresión de la enfermedad.

4.2 Posología y forma de administración

Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos debe ser prescrito por un médico cualificado, con
experiencia en el tratamiento antineoplásico.

Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos puede tomarse con el estómago vacío o junto con
alimentos. Los comprimidos deben ser tragados enteros con agua, no deben ser masticados ni
rotos.

· Adultos

La dosis recomendada es de 40 mg de fosfato de fludarabina/m2 de superficie corporal
administrados por vía oral diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días. Esta dosis
equivale a 1,6 veces la dosis intravenosa recomendada de fosfato de fludarabina (25 mg/m2 de
superficie corporal al día).

La siguiente tabla proporciona una orientación para determinar el número de comprimidos
recubiertos de Beneflur 10 mg que se deben administrar:
Área de superficie corporal Dosis diaria total calculada en Número de comprimidos
(ASC) base al ASC (redondeada al diario (dosis total diaria)
[m2] entero más cercano)
0,75 ­ 0,88 30 ­ 35 3 (30 mg)
0,89 ­ 1,13 36 ­ 45 4 (40 mg)
1,14 ­ 1,38 46 ­ 55 5 (50 mg)
1,39 ­ 1,63 56 ­ 65 6 (60 mg)
1,64 ­ 1,88 66 ­ 75 7 (70 mg)
1,89 ­ 2,13 76 ­ 85 8 (80 mg)
2,14 ­ 2,38 86 ­ 95 9 (90 mg)
2,39 ­ 2,50 96 ­ 100 10 (100 mg)

La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y de la tolerancia al fármaco. Se
debe administrar Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos hasta conseguir la mejor respuesta
(remisión completa o parcial, generalmente 6 ciclos), suspendiendo después la administración del
fármaco.

Durante el primer ciclo de tratamiento (inicio del tratamiento con Beneflur 10 mg comprimidos
recubiertos) no se recomiendan ajustes de dosis (excepto en pacientes con alteración de la función
renal, ver sección «Pacientes con insuficiencia renal»).

En los pacientes sometidos a tratamiento con Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos se debe
vigilar estrechamente la respuesta y la toxicidad.

La dosis debe ajustarse individualmente de forma cuidadosa de acuerdo con la toxicidad
hematológica observada.

Si al inicio del siguiente ciclo los recuentos celulares son demasiado bajos para administrar la
dosis recomendada, y existen evidencias de que el tratamiento se asocia a mielosupresión, el ciclo
de tratamiento planificado debe posponerse hasta que el recuento de granulocitos sea superior a
1,0 x 109/l y el de plaquetas superior a 100 x 109/l. El tratamiento sólo debe posponerse hasta un
máximo de dos semanas. Si los recuentos de granulocitos y de plaquetas no se han recuperado tras
las dos semanas de retraso, la dosis debe reducirse en función de los ajustes de dosis sugeridos en
la tabla que se muestra a continuación.

Granulocitos y /o Plaquetas Dosis de fosfato de fludarabina
[109/l]
0,5 ­ 1,0 50 ­ 100
< 0,5 < 50 La dosis no debe reducirse si la trombocitopenia está relacionada con la enfermedad.

Si un paciente no responde al tratamiento después de dos ciclos, y muestra una toxicidad
hematológica escasa o nula, se debe considerar un ajuste de dosis cuidadoso en los ciclos
posteriores de tratamiento con dosis mayores de fosfato de fludarabina.

· Pacientes con insuficiencia renal

En los pacientes con la función renal disminuida se debe ajustar la dosis. Se reducirá hasta en un
50 % cuando el aclaramiento de creatinina esté entre 30 y 70 ml/min, controlando cuidadosamente
los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad (ver apartado 4.4).

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El tratamiento con Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos está contraindicado cuando el
aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min. (ver apartado 4.3).

· Pacientes con insuficiencia hepática

No se dispone de datos relativos al uso de Beneflur en pacientes con insuficiencia hepática. En
este grupo de pacientes, Beneflur debe de utilizarse con cuidado.

· Niños

La seguridad y la eficacia de Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos en niños no han sido
establecidas. Por consiguiente, el uso de Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos no está
recomendado en niños.

· Pacientes de edad avanzada

Dado que los datos sobre la utilización de fosfato de fludarabina en pacientes de edad avanzada
(>75 años) son limitados, se debe tener precaución con la administración de Beneflur 10 mg
comprimidos recubiertos en estos pacientes.
En pacientes mayores de 70 años se debe determinar el aclaramiento de creatinina, ver «Pacientes
con insuficiencia renal » y la sección 4.4.

4.3 Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes,
– Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina <30 ml/min, - Anemia hemolítica descompensada, - Embarazo y lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

· Mielosupresión

En los pacientes tratados con Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos se ha informado de casos
de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un
estudio intravenoso de fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, la mediana del tiempo
transcurrido hasta que se produjeron los recuentos celulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a
25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de
los pacientes ya tenían un deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o
a tratamientos mielosupresores anteriores.

Puede observarse una mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida
por la quimioterapia es a menudo reversible en muchos casos, la administración de fosfato de
fludarabina requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

El fosfato de fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos
potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados
estrechamente para detectar posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica Se
recomienda realizar periódicamente recuentos en sangre periférica para detectar la aparición de
anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Se ha informado de varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea trilinaje con resultado de
pancitopenia, a veces con resultado de muerte, en pacientes adultos. La duración de una citopenia
clínicamente significativa en los casos comunicados tiene un intervalo de desde aproximadamente

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2 meses hasta aproximadamente 1 año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes
previamente tratados o no tratados.

Al igual que con otros fármacos citotóxicos, se debe prestar atención con el fosfato de fludarabina
cuando además se haya considerado la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.

· Trastorno autoinmune

Durante o después del tratamiento con Beneflur, e independientemente de la existencia o no de
antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado la
aparición de trastornos autoinmunes (ver apartado 4.8) que han puesto en peligro la vida del
paciente y en ocasiones con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes con anemia hemolítica
reexpuestos al tratamiento con Beneflur volvieron a presentar el cuadro hemolítico. En los
pacientes tratados con Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos se deben vigilar estrechamente
los signos y síntomas de hemólisis.

En caso de hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con Beneflur. En caso de anemia
hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre
(irradiada, véase a continuación) y la administración de corticoides.

· Neurotoxicidad

El efecto de la administración crónica de Beneflur sobre el sistema nervioso central es
desconocido. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios
durante periodos de tratamiento relativamente prolongados (de hasta 26 ciclos de tratamiento).
Los pacientes deben ser examinados con atención en busca de signos de efectos neurológicos.

Durante los estudios de escalada de dosis en pacientes afectos de leucemia aguda, la
administración de dosis elevadas de Beneflur intravenoso se acompañó de efectos neurológicos
graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron desde 21 a 60 días
desde la última dosis. Esta toxicidad grave sobre el sistema nervioso central se observó en el 36 %
de los pacientes tratados por vía intravenosa con dosis que corresponden aproximadamente 4
veces (96 mg/m²/día durante 5 – 7 días) la dosis recomendada para el tratamiento de la LLC. En
los pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para la LLC apareció toxicidad grave
en el sistema nervioso central en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o poco
frecuentes (confusión).

En la experiencia post-comercialización se ha comunicado aparición de neurotoxicidad antes o
después que en estudios clínicos

· Síndrome de lisis tumoral

Se ha comunicado síndrome de lisis tumoral en pacientes de LLC con grandes cargas tumorales.
Como Beneflur puede inducir una respuesta ya en la primera semana de tratamiento, se deben
tomar precauciones con aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación, y la
hospitalización puede recomendarse para estos pacientes durante el primer ciclo del tratamiento.

· Enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión

Se han observado casos de enfermedad de injerto contra huésped (reacción causada por los
linfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped) asociados a una transfusión de sangre no
irradiada en pacientes tratados con Beneflur. Dado que con mucha frecuencia se ha informado de
casos de desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad, para minimizar el riesgo de
enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión en aquellos pacientes que precisen

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transfusiones sanguíneas y que estén siendo o hayan sido tratados con Beneflur, sólo se debe
administrar sangre previamente irradiada.

· Cáncer de piel

Se ha informado en pacientes del empeoramiento o de la reactivación de lesiones de un cáncer de
piel preexistente así como una nueva aparición de cáncer de piel, durante o después del
tratamiento con Beneflur.

· Deterioro del estado de salud

En pacientes con deterioro del estado de salud se debe administrar Beneflur y tras una cuidadosa
consideración del riesgo / beneficio. Esto se debe aplicar especialmente en pacientes con
insuficiencia medular severa (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia
o con antecedentes de infecciones oportunistas.

· Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, se correlaciona con
el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la
eliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal presentaron un
aumento de la exposición corporal total al fármaco (área bajo la curva (AUC) de 2-F-ara-A). La
disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de
creatinina menor de 70 ml/min) es limitada.
Beneflur debe ser administrado con prudencia en pacientes con insuficiencia renal . En pacientes
con moderada insuficiencia de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min),
la dosis debe reducirse en hasta un 50 % y el paciente debe ser vigilado estrechamente (ver apartado 4.2). El tratamiento con Beneflur está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es
< 30 ml/min (ver apartado 4.3).

· Ancianos

Puesto que son limitados los datos sobre el empleo de Beneflur en personas mayores de 75 años,
la administración del preparado en este tipo de pacientes se realizará con precaución.

· Contracepción

Tanto las mujeres en edad fértil como los varones fértiles deben adoptar medidas anticonceptivas
durante el tratamiento con Beneflur y durante al menos los 6 meses posteriores a su finalización.

· Vacunación

Durante y después del tratamiento con Beneflur debe evitarse la vacunación con microorganismos
vivos.

· Opciones de re-tratamiento tras el tratamiento inicial con Beneflur

Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con Beneflur a clorambucil en no
respondedores a Beneflur, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a Beneflur
han mostrado resistencia al clorambucil.

· Cambio a Beneflur IV

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La frecuencia de nauseas/vómito comunicada fue mayor con la formulación oral que con la i.v.. Si
esto presenta un problema clínico persistente se recomienda cambiar a la formulación i.v..

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda el empleo de Beneflur en combinación con pentostatina (desoxicoformicina),
debido a que en un ensayo clínico en el que se asociaron estas dos sustancias para el tratamiento
de la LLC refractaria, se observó una incidencia de toxicidad pulmonar fatal inaceptablemente
elevada.

Dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficacia
terapéutica de Beneflur.

Estudios clínicos y experimentos in vitro mostraron que durante el uso de Beneflur en
combinación con citarabina el pico de la concentración intracelular y la exposición intracelular de
Ara-CTP (metabolito activo de citarabina) aumentaron en células leucémicas. Las
concentraciones plasmáticas de Ara-C y la tasa de eliminación de Ara-CTP no fueron afectadas.

En una investigación clínica, la ingesta concomitante de alimentos no modificó de forma
significativa los parámetros farmacocinéticos tras la administración oral del fármaco (ver apartado 5.2).

4.6 Embarazo y lactancia

· Embarazo

Beneflur está contraindicado en caso de embarazo porque puede causar daños al feto.

Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que eviten quedarse embarazadas y que informen
inmediatamente al médico que las está tratando si esto ocurriera.

La experiencia en seres humanos, es muy limitada, corrobora los hallazgos de los estudios de
toxicidad embrionaria en animales demostrando un potencial embriotóxico y/o teratogénico,
representando un riesgo importante para los seres humanos a la dosis terapéutica prevista. Los
datos preclínicos en ratas demostraron el paso del fosfato de fludarabina y/o de sus metabolitos a
través de la barrera feto-placentaria.

· Lactancia

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche materna.
Sin embargo, los datos preclínicos ponen de manifiesto que el fosfato de fludarabina y/o sus
metabolitos pasan de la sangre a la leche materna.

Por lo tanto, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con Beneflur.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Beneflur puede reducir la capacidad para conducir o utilizar maquinaria, puesto que se ha
observado fatiga, debilidad, confusión, convulsiones, agitación y alteraciones visuales.

4.8 Reacciones adversas

Basándose en la experiencia con la utilización de Beneflur, las reacciones adversas más frecuentes
son: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones incluyendo la
neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, nauseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones frecuentes

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son: escalofríos, edemas, malestar, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia,
mucositis estomatitis y erupciones cutáneas. En pacientes tratados con Beneflur se han observado
infecciones oportunistas graves. Se han comunicado casos de muerte a consecuencia de
reacciones adversas graves.

En la tabla a continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación MedDRA
de órganos del sistema (MedDRA SOC). Su frecuencia se basa en datos de ensayos clínicos,
independientemente de su relación causal con Beneflur. Las reacciones adversas raras han sido
identificadas principalmente a partir de la experiencia post-comercialización.

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 7
Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros
del 1/10 1/10,000 a
órganos
sistema

e Infecciones/ Trastorno
Infecciones
infestaciones

Síndromes
Neoplasias
benignas,
malignas
y no especificadas
(incl quistes y
pólipos)

Trastornos de la Neutropenia, Mielosupresión
del anemia,
sangre y
sistema linfático

Trastorno autoinmune
Trastornos del
sistema
inmunológico
Trastornos del
metabolismo y de
la nutrición

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Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros
del 1/10 1/10,000 a
órganos
sistema

Neuropatía Confusión Coma,
Trastornos del
sistema nervioso

Trastornos Ceguera,
Trastornos
oculares

Insuficiencia
Trastornos
cardíacos

Tos Toxicidad pulmonar
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos

Vómitos, Estomatitis Hemorragia
Trastornos
gastrointestinales

Enzimas hepáticas
Trastornos
hepatobiliares
Trastornos de la
piel y del tejido
subcutáneo

Cistitis
Trastornos renales
y urinarios

Fiebre, Edema, mucositis,
Trastornos
y fatiga, escalofríos,
generales
alteraciones en el debilidad malestar general
lugar de
administración
* La monoterapia con Beneflur no se ha relacionado con un riesgo aumentado de desarrollo de síndrome
mielodisplásico /leucemia mieloide aguda.

Se indica el término MedDRA más apropiado para describir una reacción en particular. No se
indican sinónimos o enfermedades relacionadas, pero también deben ser tomados en
consideración.

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 9
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo
frecuencia

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4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de Beneflur administrado por vía intravenosa se han asociado a una toxicidad
irreversible sobre el sistema nervioso central, caracterizada por ceguera tardía, coma y muerte;
asimismo también se han asociado a trombocitopenia y neutropenia graves, debido a supresión de
la médula ósea.
No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis con Beneflur. El tratamiento consiste
en suspender la administración del fármaco e instaurar un tratamiento de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antineoplásicos análogos de purina.
Código ATC: L01B B05.

Beneflur contiene fosfato de fludarabina, un nucleótido fluorado hidrosoluble, análogo del agente
antivírico vidarabina, 9–D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la
desaminación por la adenosin-desaminasa.

El fosfato de fludarabina se desfosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células,
en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el
trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-
reductasa, la DNA-polimerasa, y, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este
modo la síntesis de DNA. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la RNA-
polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP no están aún completamente
aclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyen
conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNA
el factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de
LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celular
característica de la apoptosis.

En un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B no tratados
previamente en el que se comparaba el tratamiento con Beneflur vs clorambucil (40 mg/m2 cada 4
semanas) en 195 y 199 pacientes, respectivamente se mostró lo siguiente: una tasa global de
respuesta y una tasa de respuestas completas más elevadas tras el tratamiento en primera línea con
Fludara en comparación con clorambucil (61,1% vs 37,6% y 14,9% vs 3,4%, respectivamente);
una duración de la respuesta (19 vs 12,2 meses) y el tiempo de progresión (17 vs 13.2 meses)
significativamente mayores des de un punto de vista estadístico para los pacientes en el grupo de
Fludara. La mediana de supervivencia en los dos grupos de pacientes fue de 56,1 meses para
Fludara y 55,1 meses para clorambucil, también se mostró una diferencia no significativa para el
estado funcional. El porcentaje de pacientes para los que se notificaron toxicidades fue
comparable entre los pacientes tratados con Beneflur (89,7%) y los pacientes tratados con
clorambucil (89,9%). Mientras que la diferencia en la incidencia global de toxicidades
hematológicas no fue significativa entre los dos grupos de tratamiento, un porcentaje
significativamente mayor de pacientes tratados con Beneflur experimentaron toxicidades de
leucocitos (p= 0,0054) y toxicidades de limfocitos (p= 0,0240) que el grupo de pacientes tratado
con clorambucil. El porcentaje de pacientes que experimentó nauseas, vómitos y diarrea fue
significativamente más bajo para el grupo de pacientes tratados con Beneflur (p<0,0001, p<0,0001 y p= 0,0489, respectivamente) que para el grupo tratado con clorambucil.

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 11
Cabe la posibilidad que los pacientes que responden primariamente a Beneflur respondan de
nuevo a la monoterapia con Beneflur.

En un ensayo aleatorizado en el que se comparó Beneflur frente al esquema de ciclofosfamida,
adriamicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con LLC en estadio B o C de Binet, se
observaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratados
previamente: la tasa global de respuestas y la tasa de respuestas completas fueron más altas en el
grupo tratado con Beneflur en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP
(45 % frente al 26 % y 13 % frente al 6 %, respectivamente); la duración de la respuesta y la
supervivencia global fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Durante el periodo de
tratamiento establecido de 6 meses, el número de fallecimientos en el grupo Beneflur fue de 9
frente a 4 en el grupo de CAP.

Los análisis realizados posteriormente utilizando solamente datos relativos a un período de
seguimiento de hasta seis meses después del inicio del tratamiento, revelaron una diferencia en las
curvas de supervivencia entre los pacientes tratados con Beneflur y con CAP, a favor de CAP en
el subgrupo de pacientes tratados previamente con estadio C de Binet.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética en plasma y orina de fosfato de fludarabina (2F-ara-A)

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras la administración intravenosa
de fosfato de fludarabina (Beneflur, 2F-ara-AMP) en inyección rápida en bolo, en infusión de
corta duración, en infusión continua y tras la administración oral.

No se halló una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del
tratamiento en pacientes de cáncer.

Sin embargo, la aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que la
citotoxicidad del fosfato de fludarabina reduce la hematopoyesis de manera dependiente de la
dosis.

· Distribución y metabolismo

2F-ara-AMP es un profármaco hidrosoluble de fludarabina (2F-ara-A), que rápidamente y
completamente se desfosforila en el organismo humano al nucleósido de fludarabina (2F-ara-A).
Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el principal metabolito en el perro, se observó
en seres humanos solamente en un grado de poca importancia.

Tras la infusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 a pacientes con LLC durante
30 minutos, el 2F-ara-A alcanzó unas concentraciones plasmáticas máximas medias de 3,5-3,7
µM, al final de la infusión. Las concentraciones correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis
mostraron una acumulación moderada, con concentraciones máximas medias de 4,4-4,8 µM al
final de la infusión. Durante un régimen de tratamiento de 5 días, las concentraciones plasmáticas
mínimas de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto, tras varios
ciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. A continuación
disminuyeron las concentraciones plasmáticas post-máximas siguiendo una cinética de
disposición trifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, una semivida
intermedia de 1-2 horas y una semivida terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación entre estudios de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró un
aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y un
volumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una
variabilidad interindividual alta. Después de la administración intravenosa y de la administración

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 12
oral de fosfato de fludarabina, las concentraciones plasmáticas de 2F-ara-A y las áreas bajo la
curva de concentración plasmática-tiempo aumentaron linealmente con las dosis, mientras que las
semividas, el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución permanecieron constantes e
independientes de la dosis, lo que implica un comportamiento de la dosis lineal.

Las concentraciones plasmáticas máximas de 2F-ara-A tras la administración oral del fosfato de
fludarabina fueron aproximadamente el 20 % – 30 % de las que se observaron al final de la
infusión intravenosa y se produjeron de 1 – 2 horas después de la administración. La
disponibilidad sistémica media de 2F-ara-A estuvo en el intervalo de 50 % – 65 % después de una
única dosis y de dosis repetidas y, fue similar tras la ingestión de una solución o de un
comprimido de liberación inmediata. Después de la administración oral de 2F-ara-AMP junto con
alimentos se observó un leve aumento (< 10 %) de la disponibilidad sistémica (AUC), un leve descenso de la concentración plasmática máxima (Cmáx) de 2F-ara-A y un retraso en la aparición de esta Cmáx; la semivida final no se afectó.

· Eliminación

La eliminación de 2F-ara-A se produce predominantemente por excreción renal. Del 40 % al
60 % de la dosis administrada por vía i.v. fue excretada en la orina. Estudios de equilibrio de
masas en animales de laboratorio con ³H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa en la
orina de las sustancias marcadas radioactivamente.

· Características en pacientes

Los pacientes con una función renal alterada mostraron una reducción del aclaramiento corporal
total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro con
proteínas plasmáticas humanas no han revelado que el 2F-ara-A tenga una tendencia pronunciada
a unirse a proteínas.

Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina

2F-ara-A es transportado de forma activa al interior de las células leucémicas donde es
refosforilado formando el monofosfato y, subsiguientemente, el difosfato y el trifosfato. El
trifosfato, 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad
citotóxica. Las concentraciones máximas de 2F-ara-ATP en los linfocitos leucémicos de los
pacientes con LLC se observaron con una mediana de tiempo de 4 horas y mostraron una
variación considerable, siendo la mediana de la concentración máxima (pico) de
aproximadamente 20 µM. Las concentraciones de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron
siempre considerablemente superiores a las concentraciones máximas de 2F-ara-A en el plasma,
lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in vitro de linfocitos
leucémicos puso de manifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A
(producto de la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el enriquecimiento
intracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las
células diana osciló entre 15 y 23 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

· Toxicidad sistémica

En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fosfato de fludarabina produjeron síntomas graves
de intoxicación o muerte con dosis superiores en aproximadamente dos órdenes de magnitud a la
dosis terapéutica. Como era de esperar para un compuesto citotóxico, se afectaron la médula ósea,
los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En los
pacientes se observaron efectos secundarios graves con dosis más cercanas a la dosis terapéutica

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recomendada (factor 3 a 4), como neurotoxicidad grave en ocasiones con resultado mortal (véase
sección 4.9).

Estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fosfato de fludarabina
mostraron también los efectos previstos sobre los tejidos de proliferación rápida, por encima de
una dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de
dosis y con la duración del tratamiento y los cambios observados fueron generalmente
considerados reversibles. En principio, la experiencia disponible del empleo terapéutico de
Beneflur indica un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se han observado en
pacientes efectos adversos adicionales tales como la neurotoxicidad (véase sección 4.8).

· Embriotoxicidad

Los resultados de estudios de embriotoxicidad en animales revelaron un potencial teratogénico del
fosfato de fludarabina. En vista del escaso margen de seguridad entre la dosis teratogénica en
animales y la terapéutica en humanos, así como por analogía con otros antimetabolitos que
presuntamente interfieren en el proceso de diferenciación, el empleo terapéutico de Beneflur se
asocia con un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos (véase sección 4.6).

· Potencial genotóxico, tumorigenicidad

En un ensayo citogenético in vitro se ha demostrado que el fosfato de fludarabina causa daños en
el ADN en una prueba de intercambio de cromátidas hermanas, induciendo aberraciones
cromosómicas, y un aumento de la tasa de micronúcleos en la prueba in vivo de micronúcleos de
ratón, pero las pruebas de mutación genética y el test de dominante letal en ratones macho dieron
resultados negativos. Así, el potencial mutagénico se demostró un en células somáticas pero no
pudo ser demostrado en células germinales.

La conocida actividad del fosfato de fludarabina sobre el ADN y los resultados del test de
mutagénesis forman la base para la sospecha de un potencial carcinogénico. No se ha realizado
ningún estudio en animales que investigue directamente la cuestión de la tumorigenicidad, puesto
que la sospecha de un mayor riesgo de aparición de segundas neoplasias debidas al tratamiento
con Beneflur puede verificarse exclusivamente mediante datos epidemiológicos.

· Tolerancia local

De acuerdo con los resultados de los experimentos en animales, no cabe esperar irritación local
importante en el lugar de la inyección tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina.
Incluso en casos de inyecciones mal administradas, no se observó irritación local relevante tras la
administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa de 7,5 mg de
fosfato de fludarabina/ml.

La semejanza de la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal tras la
administración intravenosa o intragástrica en animales de experimentación apoya la asunción de
que la enteritis inducida por fosfato de fludarabina es un efecto sistémico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
celulosa microcristalina,
lactosa monohidrato,
sílice coloidal anhidra,

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croscarmelosa sódica,
estearato de magnesio.

Recubrimiento:
hipromelosa,
talco,
dióxido de titanio (E 171),
pigmento amarillo de óxido férrico (E 172),
pigmento rojo de óxido férrico (E 172)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Consérvese en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de 5 comprimidos cada uno, compuestos por una base de
poliamida/aluminio/polipropileno termomoldeable con una lámina superior de aluminio. Los
blísters se incluyen en un frasco para comprimidos de polietileno con tapón roscado de
polipropileno a prueba de niños.

Presentaciones: 20 comprimidos recubiertos en un frasco para comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Beneflur no debe ser manipulado por mujeres embarazadas.

Deben observarse los procedimientos y medidas pertinentes para el adecuado manejo y
eliminación, que se efectuará de acuerdo con las pautas empleadas para los medicamentos
citotóxicos. El material de desecho debe eliminarse mediante incineración.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en
contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Química Farmacéutica Bayer, S.L.
Av. Baix Llobregat, 3-5
(Sant Joan Despi) – 08970 – España

8. NÚMERO (S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Reg.: 64.900

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Julio 2002
Fecha de la última renovación de la autorización: Octubre 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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