BONDRONAT 2MG/2ML 1 VIAL SOL PERFUSION

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	IBANDRONICO ACIDO
Código Nacional:	650496
Código Registro:	96012004
Nombre de presentación:	BONDRONAT 2MG/2ML 1 VIAL SOL PERFUSION
Laboratorio:	ROCHE REGISTRATION LIMITED
Fecha de autorización:	2004-12-30
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-12-30

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Bondronat 2 mg Concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Un vial con 2 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 2 mg ácido ibandrónico(como
2,25 mg de ácido ibandrónico, sal monosódica monohidratada)

Excipientes:
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Concentrado para solución para perfusión.
Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Bondronat está indicado para:

– La prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que
requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.

– Tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor, con o sin metástasis.

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Bondronat sólo debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Para administración intravenosa.

Para un solo uso. Únicamente se debe emplear si la solución es transparente y sin partículas.

Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y Metástasis Óseas

La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama
y metástasis óseas es de 6 mg en inyección intravenosa, administrada cada 3-4 semanas. La dosis debe
ser perfundida durante al menos 15 minutos. Para la perfusión, se debe añadir el contenido del vial (es)
a sólo 100 ml de una solución isotónica de cloruro sódico o a 100 ml de solución de glucosa al 5%.

Sólo debe emplearse un tiempo de perfusión más corto (es decir, 15 minutos) en pacientes con función
renal normal o con una alteración renal leve. No hay datos disponibles que avalen el uso de un tiempo
de perfusión más corto en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 50 ml/min. Para
recomendaciones sobre dosis y administración en este grupo de pacientes, los médicos deben consultar
el epígrafe Pacientes con alteración renal (sección 4.2.)

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Antes del tratamiento con Bondronat, el paciente debe serrehidratado adecuadamente con 9mg/ml
(0,9%) de cloruro sódico.Debe considerarse tanto a la gravedad de la hipercalcemia como al tipo de
tumor. En general, los pacientes con metástasis óseas osteolíticas requieren dosis más bajas que los

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pacientes con hipercalcemia del tipo humoral. En la mayoría de pacientes con hipercalcemia grave
(calcio sérico corregido por la albúmina* 3 mmol/l o 12 mg/dl) 4 mg es una dosis única adecuada.
En pacientes con hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido por la albúmina < 3 mmol/l o <12 mg/dl) 2 mg es una dosis eficaz. La dosis máxima empleada en estudios clínicos fue de 6 mg, pero esta dosis no aporta beneficio adicional en términos de eficacia.

* Nota: las concentraciones de calcio sérico corregido por la albúmina se calculan como sigue:

Calcio sérico corregido por la = calcio sérico (mmol/l) – [0,02 x albúmina (g/l)] + 0,8
albúmina (mmol/l)
Calcio sérico corregido por la = calcio sérico (mg/dl) + 0,8 x [4 – albúmina (g/dl)].
albúmina (mg/dl)

Para convertir el valor del calcio sérico corregido por la albúmina de mmol/l en mg/dl, hay que
multiplicar por 4.

En la mayoría de los casos, un nivel aumentado de calcio sérico puede reducirse a niveles normales en
un plazo de 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (nuevo aumento por encima de 3 mmol/l
del nivel sérico de calcio sérico corregido por la albúmina) fue de 18-19 días para las dosis de 2 mg y
4 mg. La mediana del tiempo hasta la recaída fue de 26 días con la dosis de 6 mg.

Un número limitado de pacientes (50 pacientes) recibieron una segunda perfusión por hipercalcemia.
En caso de hipercalcemia recurrente o falta de eficacia puede considerarse una repetición del
tratamiento.

Bondronat, concentrado para solución para perfusión debe administrarse como perfusión intravenosa.
Para ello hay que agregar el contenido de los viales a 500 ml de solución isotónica de cloruro sódico (ó
500 ml de solución de dextrosa al 5%) y perfundirlo durante dos horas.

Considerando que tanto la administración intra-arterial accidental de preparacionesno expresamente
recomendadas para este fin, como la extravasación venosa pueden producir lesiones tisulares, hay que
tener especial precaución en que Bondronat concentrado para solución para perfusión sea administrado
por vía intravenosa.

Pacientes con alteración hepática
No se requiere ajuste de dosis (ver apartado 5.2).

Pacientes con alteración renal
No existe evidencia de que un aumento en la exposición al acido ibandronico en pacientes con
distintos grados de alteración renal se relacione con una disminución en la tolerabilidad. Sin embargo,
para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas se
deben seguir las siguientes recomendaciones:

Aclaramiento de
Creatinina (ml/min)
50 6 mg / 15 minutos 100 ml
30 < CLcr < 50 6 mg / 1 hora 500 ml <30 2 mg / 1 hora 500 ml 1 Administración cada 3-4 semanas 2 0,9% de solución de cloruro sódico ó 5% de solución de glucosa

No se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos en pacientes con cáncer con un CLCr < 50 ml/min.

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Pacientes de edad avanzada
No se requiere un ajuste de dosis.

Niños y adolescentes
Bondronat no está recomendado en niños menores de 18 años debido a que no hay datos suficientes
sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Debe prestarse especial atención a los pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos.

Bondronat no debe usarse en niños.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los estudios clínicos no han mostrado ninguna evidencia de deterioro de la función renal relacionada
con el tratamiento a largo plazo con Bondronat. Aun así, de acuerdo con la evaluación clínica
individual de cada paciente, se recomienda monitorizar la función renal y el calcio, fosfato y
magnesio séricos en los pacientes tratados con Bondronat.

Considerando que no se dispone de datos clínicos, no es posible hacer recomendaciones sobre la dosis
a emplear en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Hay que evitar la hiperhidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.

Antes de comenzar el tratamiento con Bondronat para las metástasis óseas, se debe tratar de forma
efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral.

Es importante que exista una adecuada ingesta de calcio y vitamina D en todos los pacientes. Los
pacientes deberán recibir suplementos de calcio y/o de vitamina D en caso de que la ingesta en la dieta
no sea adecuada.

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extracciones
dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis) en pacientes oncológicos que recibieron un
tratamiento que incluía principalmente bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría de
estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha notificado
osteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administración
oral.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia,
corticosteroides, higiene bucal pobre) antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos deberá
considerarse la realización de un examen dental con una odontología preventiva apropiada..

En la medida de los posible, los pacientes deben evitar procesos dentales invasivos durante el
tratamiento, . La cirugía dental puede agravar la situación de los pacientes que desarrollen
osteonecrosis mandibular durante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que sugieran
que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular en
pacientes que precisen procesos dentales. La valoración clínica, debe orientar sobre cómo proceder
con cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bondronat no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio.

No se ha observado interacción en la co-administración con melfalan/prednisolona en pacientes con
mieloma múltiple.

Otros estudios de interacción llevados a cabo en mujeres postmenopáusicas han demostrado la
ausencia de cualquier interacción potencial con tamoxifeno o terapia hormonal sustitutoria
(estrógenos).

En relación con la disponibilidad del medicamento, no son probables interacciones medicamentosas
que sean clínicamente relevantes. El ácido ibandrónico sólo se elimina por secreción renal y no sufre
ninguna biotransformación. La vía secretora no parece que incluya ningún sistema conocido de
transporte básico o ácido relacionado con la excreción de otros principios activos. Además, el ácido
ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas P450 hepáticas humanas y tampoco induce el sistema
del citocromo P450 hepático en ratas. La unión a proteínas plasmáticas es baja a concentraciones
terapéuticas y, por tanto, es improbable que el ácido ibandrónico desplace a otros principios activos.

Se recomienda especial precaución en caso de que los bifosfonatos se administren con
aminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante
períodos de tiempo prolongados.
También se debe prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.

En ensayos clínicos, se ha administrado concomitantemente Bondronat con los medicamentos
anticancerosos empleados comúnmente, diuréticos, antibióticos y analgésicos, sin que se dieran
interacciones clínicamente aparentes.

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los
estudios realizados en ratas han mostrado la existencia de toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se
desconoce el riesgo potencial en seres humanos.
En consecuencia, Bondronat no debe utilizarse durante el embarazo.

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta en la leche humana. Los estudios realizados en ratas
lactantes mostraron la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras su
administración intravenosa. Bondronat no debe utilizarse durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se listan por frecuencias, empezando por las mas frecuentes y siguiendo la
siguiente convención: muy frecuentes ( 10%), frecuentes ( 1% y < 10%), poco frecuentes ( 0,1% y < 1%), raras ( 0,01% y < 0,1%), muy raras ( 0,01%).

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores
El perfil de seguridad de Bondronat se deriva de los ensayos clínicos controlados en la indicación
aprobada y tras la administración intravenosa de Bondronat a las dosis recomendadas. El tratamiento
fue comúnmente asociado con un aumento de la temperatura corporal. Ocasionalmente, se ha
notificado un síndrome pseudogripal con fiebre, escalofríos, dolor óseo y/o dolor muscular. En la
mayoría de los casos no se requirió ningún tratamiento específico y los síntomas desaparecieron en un
par dehoras/días.

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Tabla 1 enumera las reacciones adversas recogidas en los ensayos clínicos (reacciones adversas
recogidas con independencia de la relación de causalidad)

Tabla 1 Número (porcentaje) de pacientes que presentaron Reacciones Adversas en los
ensayos clínicos controlados en tratamiento con Bondronat para la hipercalcemia
inducida por tumores

Frecuencia
Sistema de clasificación de órganos/Reaccion Adversa
Trastornos del metabolismo y nutrición:
Frecuente: Hipocalcemia 10 (2.8)

Trastornos musculoesqueléticos, y del tejido conectivo:
Frecuente: Dolor óseo
Poco frecuente: Mialgia 6 (1.7)
Trastornos generales y condiciones en el
Punto de administración:
Muy frecuente: Pirexia 39 (11.1)
Poco frecuente: Enfermedad pseudo-gripal 2 (0.6)
Escalofríos 1 (0.3)

Nota: Se han agrupado los datos obtenidos con las dosis de 2 mg y 4 mg de ácido ibandrónico. Las reacciones
se han registrado sin tener en cuenta la determinación de causalidad.

Frecuentemente, la reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de un descenso de los
niveles de fosfato sérico, que no requiere medidas terapéuticas. El nivel de calcio en el suero puede
descender a valores hipocalcémicos.

Otras reacciones adversas notificadas con una frecuencia menor son las siguientes:

Trastornos del sistema inmunitario:
Muy raras: Hipersensibilidad

Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos:
Muy raras: Edema angioneurótico

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Muy raras: Broncoespasmos

La administración de otros bifosfonatos se ha asociado con broncoconstricción en pacientes asmáticos
con sensibilidad al ácido acetilsalicílico.

Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y Metástasis Óseas
El perfil de seguridad de Bondronat intravenoso en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas
se deriva de un ensayo clínico controlado en esta indicación y tras la administración de Bondronat a
las dosis recomendadas.

La Tabla 2 enumera las reacciones adversas de un ensayo pivotal en fase III (152 pacientes tratados
con Bondronat 6 mg), observadas con remota, posible o probable relación con la medicación en
estudio y que se presentaron comúnmente y más frecuentemente en el grupo con tratamiento activo
que con el placebo.

Tabla 2 Reacciones Adversas ocurridas frecuentemente y superiores al placebo en pacientes
con metástasis óseas provocadas por el cáncer de mama y tratadas con Bondronat
6 mg intravenoso

6
Reacciones Adversas
Infecciones e infestaciones:
Infección 1 (0.6) 2 (1.3)
Trastornos endocrinos:
Alteraciones paratiroideas 1 (0.6) 2 (1.3)
Trastornos del sistema nervioso:
Dolor de cabeza 4 (2.5) 9 (5.9)
Mareos 2 (1.3) 4 (2.6)
Disgeusia (alteración del gusto) 0 (0.0) 2 (1.3)
Trastornos oculares:
Cataratas 1 (0.6) 2 (1.3)
Trastornos cardíacos:
Bloqueo de rama 1 (0.6) 2 (1.3)
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos:
Dolor de garganta 0 (0.0) 3 (2.0)
Trastornos gastrointestinales:
Diarrea 1 (0.6) 8 (5.3)
Dispepsia 5 (3.2) 6 (3.9)
Vómitos 2 (1.3) 5 (3.3)
Dolor gastrointestinal 2 (1.3) 4 (2.6)
Alteración dental 0 (0.0) 3 (2.0)
Trastornos del tejido de la piel y
subcutáneos:
Alteración cutánea 0 (0.0) 2 (1.3)
Equímosis
Trastornos musculoesqueléticos, y del
tejido conectivo:
Mialgia 6 (3.8) 8 (5.3)
Artralgia 1 (0.6) 2 (1.3)
Alteración articular 0 (0.0) 2 (1.3)
Artrosis 0 (0.0) 2 (1.3)
Trastornos generales:
Astenia 8 (5.1) 10 (6.6)
Enfermedad pseudo-gripal 2 (1.3) 8 (5.3)
Edema periférico 2 (1.3) 3 (2.0)
Sed excesiva 0 (0.0) 2 (1.3)
Exploraciones complementarias:
Aumento de la Gamma-GT 1 (0.6) 4 (2.6)
Aumento de la creatinina 1 (0.6) 3 (2.0)

Otras reacciones adversas notificadas con una frecuencia menor son las siguientes:

Poco frecuentes:
Infecciones e infestaciones: cistitis, vaginitis, candidiasis oral
Neoplasias benignas, malignas (incluyendo quistes y pólipos): neoplasia benigna de piel
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, discrasia sanguínea
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipofosfatemia
Trastornos psiquiátricos: alteración del sueño, ansiedad, inestabilidad afectiva
Trastornos del sistema nervioso: alteración cerebrovascular, lesión de la raíz nerviosa, amnesia,
migrañas, neuralgia, hipertonía, hiperestesia, parestesia peribucal, parosmia
Trastornos del oído y del laberinto: sordera
Trastornos cardiacos: isquemia miocárdica, alteración cardiovascular, palpitaciones
Trastornos vasculares: hipertensión, linfoedema, venas varicosas
Trastornos respiratorios, torácico, y mediastínicos: edema pulmonar, estridor
Trastornos gastrointestinales: gastroenteritis, disfagia, gastritis, ulceración bucal, quelitis
Trastornos hepatobiliares: colelitiasis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: rash, alopecia
Trastornos renales y urinarios: retención urinaria, quiste renal
Trastornos del aparato reproductor y de la mama: dolor pélvico
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: hipotermia
Exploraciones complementarias: aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, pérdida de peso
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: lesión,
dolor en el lugar de lainyección

Se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los
informes se refieren a pacientes oncológicos, pero también se han notificado casos en pacientes
tratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular generalmente se asocia con extracciones
dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgo
el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides y una higiene bucal pobre (ver apartado 4.4)

4.9 Sobredosis

Hasta el momento no hay experiencia de intoxicación aguda con Bondronat concentrado para
solución para perfusión. Teniendo en cuenta que en los estudios preclínicos a dosis altas se observó
que tanto el riñón como el hígado son órganos diana en cuanto a la toxicidad, se deben controlar la
función renal y hepática. La hipocalcemia clínicamente relevante deberá corregirse mediante la
administración intravenosa de gluconato cálcico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bifosfonato, Código ATC: M05B A 06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, compuestos que actúan específicamente
sobre el hueso. Su acción selectiva sobre el tejido óseo se debe a la alta afinidad de los bifosfonatos
por el mineral óseo. Los bifosfonatos actúan inhibiendo la actividad de los osteoclastos, aunque el
mecanismo exacto todavía no está claro.

In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente por la supresión
de la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. La inhibición de la resorción ósea
endógena ha sido también demostrada mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediante la liberación
de tetraciclina radioactiva previamente incorporada al esqueleto.

A dosis considerablemente más altas que las dosis farmacológicamente eficaces, el ácido ibandrónico
no tuvo ningún efecto sobre la mineralización ósea.

La resorción ósea provocada por la enfermedad maligna se caracteriza por una excesiva resorción ósea
que no está equilibrada con la apropiada formación ósea. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la
actividad de los osteoclastos, reduciendo la resorción ósea y, por tanto, reduce las complicaciones
esqueléticas de la enfermedad maligna.

Estudios clínicos en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores
Los estudios clínicos realizados en hipercalcemia causada por tumores malignos han demostrado que
el efecto inhibidor del ácido ibandrónico sobre la osteolisis tumoralmente inducida, así como,
específicamente, sobre la hipercalcemia inducida por un tumor, se caracteriza por un descenso del
calcio sérico y de la excreción urinaria de calcio.

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En los rangos terapéuticos recomendados para el tratamiento se han observado en los ensayos clínicos
los siguientes índices de respuesta con los respectivos intervalos de confianza para pacientes con
calcio sérico basal corregido por la albúmina 3,0 mmol/l después de una adecuada rehidratación.

88

78

80

60

50

20 4 mg dosis de acido

0 2 mg

Intervalo de

Para estos pacientes y dosis la mediana del tiempo para alcanzar la normalización de los valores de
calcio fue de 4 a 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (recuperación del calcio sérico
corregido por la albúmina por encima de 3,0 mmol/l) fue de 18 a 26 días.

Estudios clínicos en la Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y
Metástasis Óseas
Los estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que existe
un efecto inhibidor dosis dependiente de la osteolisis del hueso, expresado por los marcadores de
resorción ósea, así como un efecto dosis dependiente sobre los eventos esqueléticos.

La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con
Bondronat 6 mg intravenoso se evaluó en un ensayo fase III aleatorizado controlado con placebo, con
una duración de 96 semanas. Las pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas
radiológicamente confirmadas, fueron aleatorizadas para recibir placebo (158 pacientes) o 6 mg de
Bondronat (154 pacientes). Los resultados de este ensayo se resumen más adelante.

Objetivos primarios de eficacia
El objetivo primario del ensayo fue el índice del periodo de morbilidad esquelético (skeletal morbidity
period rate, SMPR). Este fue un objetivo compuesto que contempló los siguientes sub-componentes y
eventos relacionados con el esqueleto (skeletal related events, SREs):

– Radioterapia ósea para el tratamiento de fracturas declaradas o próximas a producirse
– Cirugía ósea para el tratamiento de fracturas
– Fracturas vertebrales
– Fracturas no vertebrales

El análisis del SMPR se ajustó por tiempo y consideró que uno o más eventos que se presentaran en un
periodo único de 12 semanas podían estar potencialmente relacionados. Los eventos múltiples fueron
por tanto contabilizados una única vez para el propósito de este análisis. Los datos provenientes de

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este estudio demostraron una ventaja significativa para el Bondronat 6 mg intravenoso sobre el
placebo en la reducción de los SREs medidos por el SMPR ajustado por tiempo (p=0,004). El número
de SREs fue también significativamente más reducido con Bondronat 6 mg IV y hubo una reducción
del 40% del riesgo de SRE frente a placebo (riesgo relativo 0,6, p=0,003). Los resultados de eficacia
se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3 Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

Todos los eventos esqueléticos relacionados (SREs)

SMPR (por paciente-año) 1.48 1.19 p=0.004

Número de eventos (por 3.64 2.65 p=0.025
paciente)

Riesgo relativo de SRE – 0.60 p=0.003

Objetivos secundarios de eficacia
Se observó una mejoría del dolor óseo estadísticamente significativa para el Bondronat 6 mg
intravenoso si se compara frente al placebo. La reducción de dolor se mantuvo de forma consistente
por debajo de la basal a lo largo del estudio completo y se acompañó de una reducción significativa en
cuanto al uso de analgésicos. El deterioro de la Calidad de Vida fue significativamente menor en los
pacientes tratados con Bondronat comparados con aquellos tratados con placebo. En la Tabla 4 se
presenta un resumen tabulado de estos resultados secundarios de eficacia.

Tabla 4 Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama con
metástasisóseas)

Placebo Bondronat 6 mg Valor de p
Dolor óseo * 0.21 -0.28 p<0.001

Uso de analgésicos * 0.90 0.51 p=0.083

Calidad de vida * -45.4 -10.3 p=0.004

* Cambio medio desde la basal hasta la última evaluación.

En pacientes tratados con Bondronat, se observó una marcada reducción de los marcadores urinarios
de resorción ósea (piridinolina y deoxipiridinolina) estadísticamente significativa en comparación
conplacebo.
En un ensayo con 130 pacientes con cáncer de mama metastásico se comparó la seguridad de la
perfusión de Bondronat durante 1 hora o durante 15 minutos. No se observaron diferencias en los
indicadores de la función renal. El perfil general de efectos adversos del ácido ibandrónico tras una
perfusión de 15 minutos fue consistente con el perfil de seguridad conocido para perfusiones de
mayor duración y no se identificaron nuevos problemas de seguridad relacionados con el uso de un
tiempo de perfusión de 15 minutos.

En pacientes con cáncer con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min no se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos

5.2 Propiedades farmacocinéticas

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Después de una perfusión de dos horas de 2, 4 y 6 mg de ácido ibandrónico, los parámetros
farmacocinéticos son proporcionales a la dosis.

Distribución
Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o es excretado
por la orina. En humanos, el volumen de distribución aparente terminal es de al menos 90 litros y la
cantidad de la dosis que llega al hueso es un 40-50% de la dosis circulante. A concentraciones
terapéuticas, la unión a proteínas en el plasma humano es aproximadamente un 87% por lo que es
improbable una interacción medicamento-medicamento producida por desplazamiento de dicha unión.

Metabolismo
No existe evidencia de que el ácido ibandrónico se metabolice ni en animales ni en humanos.

Eliminación
El rango observado de las semi-vidas aparentes es amplio y dependiente de la dosis y de la
sensibilidad del método pero la semi-vida terminal aparente se encuentra generalmente en el rango de
10-60 horas. Sin embargo, los niveles plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el
10% de los valores máximos entre 3 y 8 horas tras la administración intravenosa u oral,
respectivamente. No se ha observado acumulación sistémica cuando el ácido ibandrónico se
administró por vía intravenosa una vez cada 4 semanas durante 48 semanas a pacientes con metástasis
óseas.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es bajo con valores medios en el rango de 84-160 ml/min.
El aclaramiento renal (alrededor de 60 ml/min en mujeres postmenopáusicas sanas) es de un 50-60%
del aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el
aclaramiento total y renal se considera que es el resultado de la captación por el hueso.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Género
La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico es similar en hombres y mujeres.

Raza
No existen evidencias de diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre Asiáticos y Caucásicos
en cuanto a la disponibilidad del ácido ibandrónico. Solamente se dispone de muy pocos datos en
pacientes de origen africano.

Pacientes con alteración renal
La exposición al ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de alteración renal está
relacionada con el aclaramiento de creatinina (CLcr). En el ensayo clínico farmacológico WP18551,
después de la administración de una dosis única intravenosa de 6 mg (durante 15 minutos de
perfusión), la media de AUC0-24, en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina
medio estimado= 68,1 ml/min) y con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina medio
estimado= 41,2 ml/min) aumentó un 14% y 86% respectivamente comparado con voluntarios sanos
(aclaramiento de creatinina medio estimado = 120 ml/min).
La media de la Cmax no aumentó en pacientes con alteración renal leve y en pacientes con alteración
renal moderada aumentó un 12 %. No existe evidencia de que un aumento en la exposición al acido
ibandronico se relacione con una disminución en la tolerabilidad
Sin embargo, se recomienda un ajuste de dosis o del tiempo de perfusión en pacientes tratados para la
prevención de acontecimientos óseos con cáncer de mama y metástasis óseas (ver apartado 4.2).

Pacientes con alteración hepática
No se dispone de datos farmacocinéticos con el ácido ibandrónico en pacientes con alteración
hepática. El hígado no tiene un papel significativo en el aclaramiento del ácido ibandrónico dado que
éste no se metaboliza pero es aclarado por excreción renal y captado por el hueso. Por lo tanto, no es
necesario un ajuste de dosis en el caso de pacientes con alteración hepática. Además, como la unión a

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proteínas del ácido ibandrónico es aproximadamente un 87% a concentraciones terapéuticas, es
improbable que una hipoproteinemia en enfermedad hepática grave conduzca a incrementos
clínicamente significativos de la concentración plasmática libre.

Pacientes de edad avanzada
En un análisis multivariable, no se encontró que la edad fuera un factor independiente en ninguno de
los parámetros farmacocinéticos estudiados. Dado que la función renal disminuye con la edad, este es
el único factor que debería ser considerado (ver apartado alteración renal).

Niños y adolescentes
No se dispone de datos relativos al uso de Bondronat en pacientes menores de 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas
suficientemente superiores a la exposición humana máxima, por lo que su relevancia clínica es
insignificante.. Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano diana
primario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad:
No se ha observado ninguna indicación de potencial carcinogénico. Los ensayos de genotoxicidad no
han mostrado ninguna evidencia de efectos sobre la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad reproductora:
No se ha observado ninguna evidencia de toxicidad fetal directa o efectos teratogénicos en ratas y
conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa. Las reacciones adversas del ácido
ibandrónico determinadas en estudios de toxicidad reproductora en ratas son los que cabían esperar
para esta clase de medicamentos (bifosfonatos). Estas incluyeron disminución de los lugares de
implantación, dificultades para el parto natural (distocia), incremento en modificaciones viscerales
(síndrome pelvis renal uréter) así como anomalías en la dentición en la generación F1 en ratas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódico
Ácido acético (99%)
Acetato sódico
Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

Para evitar incompatibilidades potenciales, Bondronat concentrado para solución para perfusión debe
diluirse sólo con solución isotónica de cloruro sódico o con solución de glucosa al 5%.

Bondronat no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio.

6.3 Periodo de validez

5 años
Tras la reconstitución: 24 horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación antes de la reconstitución.
Tras reconstitución: Conservar entre 2ºC y 8ºC (en nevera).

12
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser empleado de inmediato. Si no se usa de
inmediato, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su empleo serán responsabilidad del
usuario y no deberían ser normalmente mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la
reconstitución se lleve a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Bondronat se presenta en envases con 1 vial (vial de 2 ml de vidrio tipo I).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

EU/1/96/012/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

---

Fecha de la primera autorización: 25 de Junio de 1996

Fecha de la última revalidación: 25 de Junio de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Bondronat 50 mg Comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de ácido ibandrónico, (como monohidrato
de ibandrónico sódico).

Excipientes:
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Los comprimidos de Bondronat contienen lactosa y no deben ser administrados a pacientes con
problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o
malabsorción de glucosa-galactosa.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Comprimidos recubiertos con película, de color blanco o blanquecino, forma oblonga con la
inscripción «L2» en una cara y «IT» en la cara opuesta.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones terapéuticas

Bondronat está indicado para la prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas,
complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y
metástasis óseas.

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Bondronat sólo debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Para uso oral.

La dosis recomendada es de un comprimido recubierto con película de 50 mg al día.

Los comprimidos de Bondronat deben ingerirse después del ayuno nocturno (ayuno de al menos 6
horas) y antes de la primera comida o bebida del día. Se evitará, por las mismas razones, la ingestión
de productos medicinales o suplementos (incluidos los de calcio) antes de la administración de
Bondronat. El ayuno se continuará durante al menos 30 minutos después de tomar el comprimido.
Durante el tratamiento con Bondronat se podrá ingerir agua en cualquier momento.

– Los comprimidos se ingerirán enteros con un vaso lleno de agua (de 180 a 240 ml) y el paciente
debe permanecer en posición erecta, bien de pie o sentado.

– El paciente no se podrá tumbar hasta que hayan transcurrido 60 minutos desde la toma de
Bondronat.

– Los comprimidos no se deben masticar ni chupar porque podrían causar úlceras bucofaríngeas.

– El agua es la única bebida que se puede administrar con Bondronat. Hay que recordar que
ciertas aguas minerales contienen una mayor cantidad de calcio y que, por tanto, no deben
utilizarse.

14
Pacientes con alteración hepática
No se requiere ajuste de dosis (ver apartado 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal
No es preciso ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada si el
aclaramiento de creatinina es mayor o igual a 30 ml/min.

Cuando el aclaramiento de creatinina sea inferior a 30 ml/min, la dosis recomendada es de 50 mg una
vez por semana. Veáse instrucciones posológicas, antes indicadas.

Pacientes de edad avanzada.
No es preciso ajustar la posología.

Niños y adolescentes
Bondronat no está recomendado en niños menores de 18 años debido a que no hay datos suficientes
sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Bondronatno debe ser usado en niños.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos.

Antes de iniciar el tratamiento con Bondronat se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras
alteraciones del metabolismo óseo y mineral. Es importante que todos los pacientes reciban un aporte
suficiente de calcio y de vitamina D. Si el aporte por la dieta es insuficiente, se suministrarán
suplementos de calcio y/o de vitamina D.

La administración oral de bifosfonatos se ha asociado con disfagia, esofagitis y úlceras esofágicas y
gástricas. Por eso, los pacientes deben prestar especial atención a las instrucciones posológicas (ver apartado 4.2).

Los médicos han de estar atentos a los signos o síntomas que indiquen una posible reacción esofágica
durante el tratamiento y los pacientes deben recibir instrucciones precisas para suspender el
tratamiento con Bondronat y acudir al médico si aparecen síntomas de irritación esofágica del tipo de
disfagia reciente o progresiva, dolor con la deglución, dolor retroesternal o pirosis.

Como los AINE se asocian con irritación gastrointestinal, se recomienda prudencia cuando se
administren por vía oral junto con Bondronat.

No se ha demostrado, en los ensayos clínicos, que la función renal se deteriore durante el tratamiento
prolongado con Bondronat. No obstante, de acuerdo con la evaluación clínica del paciente a nivel
individual, se recomienda supervisar la función renal, el calcio, el fosfato y el magnesio sérico de los
pacientes tratados con Bondronat.

Los comprimidos de Bondronat contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas
hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, de deficiencia de Lapp lactasa o
malabsorción de glucosa-galactosa.

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extracciones
dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis) en pacientes oncológicos que recibieron un
tratamiento que incluía principalmente bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría de

15
estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha notificado
osteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administración
oral.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia,
corticosteroides, higiene bucal pobre) antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos deberá
considerarse la realización de un examen dental con una odontología preventiva apropiada.

En la medida de lo posible, los pacientes deben evitar procesos dentales invasivos durante el
tratamiento. La cirugía dental puede agravar la situación de los pacientes que desarrollen osteonecrosis
mandibular durante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que sugieran que la
interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular en
pacientes que precisen procesos dentales. La valoración clínica, debe orientar sobre cómo proceder
con cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Interacción entre los medicamentos y los alimentos
Los productos que contienen calcio y otros cationes polivalentes (como el aluminio, el magnesio y el
hierro), incluidas la leche y ciertos alimentos, pueden interferir en la absorción de los comprimidos de
Bondronat. Por eso, la ingestión de estos productos, incluso de los alimentos, se retrasará hasta
pasados 30 minutos como mínimo tras la administración oral de Bondronat.

Como la biodisponibilidad de Bondronat se reduce en un 75% si los comprimidos se administran 2
horas después de una comida habitual, se recomienda ingerirlos tras el ayuno nocturno (ayuno de al
menos 6 horas) y prolongar luego dicho ayuno durante al menos 30 minutos (ver apartado 4.2).

Interacciones medicamentosas
No se ha observado ninguna interacción tras la administración concomitante de Bondronat con
melfalán/prednisolona a pacientes con mieloma múltiple.

En otros estudios de interacción con mujeres posmenopáusicas se ha demostrado la ausencia de
interacciones con el tamoxifeno o con tratamientos de sustitución hormonal (estrógenos).

La ranitidina por vía intravenosa aumenta en un 20% la biodisponibilidad del ácido ibandrónico de
varones voluntarios sanos y de mujeres posmenopáusicas, probablemente como consecuencia de la
disminución de la acidez gástrica (este aumento está comprendido dentro de la variabilidad normal de
la biodisponibilidad del ácido ibandrónico). No obstante, no es necesario ningún ajuste de la dosis de
Bondronat si se administra junto con antagonistas de H2 u con otros medicamentos que aumenten el pH
gástrico.

En cuanto a la disponibilidad, no parece que se puedan dar interacciones medicamentosas con
relevancia clínica. El ácido ibandrónico sólo se elimina mediante secreción renal y no sufre ninguna
biotransformación. La vía secretora no incluye, en principio, ningún sistema conocido de transporte
ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos. Además, el ácido
ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 del hígado humano ni induce el
sistema del citocromo P450 del hígado de las ratas. La unión a las proteínas del plasma es reducida en
las concentraciones terapéuticas, por lo que parece improbable que el ácido ibandrónico desplace a
otros principios activos.

Se recomienda especial precaución en caso de que los bifosfonatos se administren con
aminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante
periodos de tiempo prolongados. Se deber prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia
simultánea.

En ensayos clínicos se ha administrado Bondronat junto con otros preparados anticancerosos,
diuréticos, antibióticos y analgésicos empleados comúnmente sin que se apreciaran interacciones
clínicas.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los
estudios realizados en ratashan mostrado la existencia de toxicidad reproductiva(ver apartado 5.3). Se
desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Por lo tanto, Bondronat no debe utilizarse durante el
embarazo.

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta por la leche humana. Los estudios realizados en ratas
lactantes mostraron la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras su
administración intravenosa. Bondronat no debe utilizarse durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad de Bondronat se ha examinado en ensayos clínicos controlados en la indicación
aprobada y tras la administración oral de Bondronat en la dosis recomendada.

Según la base de datos agrupada proveniente de los dos ensayos pivotales en fase III (286 pacientes
tratados con Bondronat 50 mg), el porcentaje de pacientes que experimentó una reacción adversa con
una relación posible o probable con Bondronat fue de un 27%.

Las reacciones adversas se listan por frecuencias, empezando por las más frecuentes y siguiendo la
siguiente convención: muy frecuentes ( 10%), frecuentes ( 1% y < 10%), poco frecuentes ( 0,1% y < 1%), raras ( 0,01% y < 0,1%), muy raras ( 0,01%).

La tabla 1 enumera las reacciones adversas frecuentes observadas en los ensayos en fase III agrupados.
Se excluyen las reacciones adversas cuya frecuencia resultó igual entre los grupos de tratamiento
activo y placebo o cuya frecuencia fue mayor entre los pacientes tratados con placebo.

Tabla 1 Reacciones Adversas notificadas frecuentemente y superior a la del placebo

Sistema de clasificación de Placebo Bondronat 50 mg
órganos/Reaccion Adversa diario por vía oral diario por vía oral
Trastornos metabólicos y nutricionales
Hipocalcemia 14 (5,1) 27 (9,4)
Trastornos gastrointestinales
Dispepsia 13 (4,7) 20 (7,0)
Náuseas 4 (1,4) 10 (3,5)
Dolor abdominal 2 (0,7) 6 (2,1)
Esofagitis 2 (0,7) 6 (2,1)
Trastornos generales
Astenia 2 (0,7) 4 (1,4)

Reacciones adversas ocurridas con una frecuencia <1%

La siguiente lista proporciona información sobre las reacciones adversas comunicadas en el estudio
MF 4414 y MF 4434 que acontecieron más frecuentemente con Bondronat 50 mg que con placebo:

Poco frecuentes:
Trastornos hemolinfáticos: anemia
Trastornos del sistema nervioso: parestesias, disguesia (alteración del gusto)
Trastornos digestivos: hemorragia, úlcera duodenal, gastritis, disfagia,

Lesiones de la piel y del tejido subcutáneo: prurito
Alteraciones renales y urinarias: azoemia (uremia)
Trastornos generales: dolor torácico, enfermedad pseudogripal, malestar,
Exploraciones complementarias: aumento de la hormona paratiroidea en sangre

Se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los
informes hacen referencia a pacientes oncológicos, pero también se han notificado casos en pacientes
tratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular generalmente se asocia con extracciones
dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgo
el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, y una higiene bucal pobre (ver apartado 4.4)

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis.
No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de Bondronat. No
obstante, la sobredosificación oral podría ocasionar alteraciones digestivas altas, es decir, molestias de
estómago, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera. Se administrará leche o antiácidos para fijar Bondronat.
Dado el riesgo de irritación esofágica, no se inducirá el vómito y el paciente permanecerá en una
posición completamente erecta.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: bifosfonatos, código ATC: M05B A 06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, que actúa específicamente sobre el hueso.
Su efecto selectivo sobre el tejido óseo depende de la elevada afinidad de los bifosfonatos por el
mineral óseo. Los bifosfonatos inhiben la actividad osteoclástica, aunque el mecanismo exacto de
acción todavía se ignora.

In vivo, el ácido ibandrónico evita la destrucción ósea inducida experimentalmente causada por el cese
de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. La inhibición de la
resorción ósea endógena también se ha documentado mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediante
la liberación de la tetraciclina radiactiva previamente incorporada al hueso.

El ácido ibandrónico, a dosis muy superiores a las farmacológicas, no modificó la mineralización ósea.

La resorción ósea debida a la enfermedad maligna se caracteriza por una resorción excesiva que no se
compensa con la formación adecuada de hueso. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la
actividad osteoclástica, reduce la resorción ósea y, en consecuencia, disminuye las complicaciones
óseas de las enfermedades malignas.

Los estudios clínicos de los pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que el
efecto inhibitorio de la osteolisis, a juzgar por los marcadores de resorción ósea, depende de la dosis,
al igual que todos los efectos óseos.

18
La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con
Bondronat 50 mg comprimidos se ha examinado en dos ensayos de fase III, aleatorizados y
controlados con placebo, de 96 semanas de duración. Se distribuyó al azar el tratamiento con placebo
(277 pacientes) o 50 mg de Bondronat (287 pacientes) en mujeres con cáncer de mama y metástasis
óseas confirmadas radiológicamente. Los resultados de estos ensayos se resumen a continuación.

Objetivos primarios de eficacia
El objetivo primario de estos ensayos fue la tasa periódica de morbilidad esquelética (SMPR), una
variable compuesta que agrupaba los siguientes acontecimientos óseos relacionados (SRE):

– radioterapia del hueso para tratar fracturas confirmadas o inminentes
– cirugía ósea para el tratamiento de fracturas
– fracturas vertebrales
– fracturas no vertebrales

El análisis de la SMPR se ajustó según el tiempo y se basó en que uno o más acontecimientos
sucedidos en un período único de 12 semanas podrían estar potencialmente relacionados. Por eso, a los
efectos del análisis, la presencia de varios acontecimientos se contó sólo una vez en un período
determinado de 12 semanas. Los datos agrupados de estos estudios revelaron una ventaja significativa
de Bondronat (50 mg por vía oral) sobre el placebo a la hora de reducir los SRE medidos por la SMPR
(p=0,041). Asimismo, el riesgo de que las pacientes tratadas con Bondronat experimentaran SRE
disminuyó en un 38% con respecto al grupo del placebo (riesgo relativo de 0,62, p=0,003). La tabla 2
resume los resultados de eficacia.

Tabla 2 Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas)

Todos los acontecimientos óseos relacionados (SRE)
SMPR (por paciente-año) 1,15 0,99 p=0,041

Riesgo relativo de SRE – 0,62 p=0,003

Objetivos secundarias de eficacia
La puntuación de dolor óseo experimentó una mejoría significativa con Bondronat 50 mg con respecto
al placebo. El valor disminuyó siempre por debajo de la cifra basal durante todo el estudio y se
acompañó de un descenso significativo en el consumo de analgésicos, siempre en comparación al
placebo. El deterioro de la calidad de vida y de la clase funcional OMS fue significativamente menor
entre las pacientes tratadas con Bondronat que entre las que recibieron el placebo. Las concentraciones
urinarias del marcador de resorción ósea CTx (telopéptido C-terminal liberado por el colágeno de tipo
I) disminuyeron de manera significativa en el grupo de Bondronat con relación al del placebo. Este
descenso de los valores urinarios de CTx se correlacionó de manera significativa con la variable
principal de eficacia SMPR (tau b de Kendall (p<0,001)). La tabla 3 ofrece un resumen tabulado de los datos secundarios de eficacia.

Tabla 3 Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama y con metástasis
óseas)

Placebo Bondronat 50 mg valor de p
Dolor óseo * 0,20 -0,10 p=0,001

Consumo de analgésicos * 0,85 0,60 p=0,019

Calidad de vida * -26,8 -8,3 p=0,032

Puntuación según el 0,54 0,33 p=0,008
«performance status» de la
OMS *
CTx urinario ** 10,95 -77,32 p=0,001

* Media de la variación entre el valor basal y el último.
** Mediana de la variación entre el valor basal y el último

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
El ácido ibandrónico se absorbe rápidamente en la zona superior del tubo digestivo tras su
administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se observaron entre 0,5 a 2 horas
(mediana de 1 hora) en ayunas y la biodisponibilidad absoluta llegó al 0,6%. El grado de absorción se
altera cuando se toma junto con alimentos o bebidas (que no sean agua corriente). La
biodisponibilidad disminuye casi en un 90% si el ácido ibandrónico se administra con un desayuno
habitual si se compara con la administración en ayunas. Si se administra 30 minutos antes de una
comida, la biodisponibilidad disminuye en un 30%. La biodisponibilidad no desciende de manera
relevante si el ácido ibandrónico se ingiere 60 minutos antes de una comida.

La biodisponibilidad de Bondronat se redujo en un 75% cuando los comprimidos se administraron 2
horas después de una comida habitual. Así pues, se recomienda tomar los comprimidos después del
ayuno nocturno (ayuno de al menos 6 horas) y guardar el ayuno durante al menos 30 minutos después
de la administración (ver apartado 4.2).

Distribución
Después de la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une en seguida al hueso o se
excreta en la orina. El volumen terminal aparente de distribución en la especie humana es de 90 L,
como mínimo, y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima que es entre el 40-50% de la dosis
circulante. La unión a las proteínas del plasma humano se acerca al 87% a concentraciones
terapéuticas y, por tanto, la probabilidad de interacciones medicamentosas por desplazamiento es
improbable.

Metabolismo
No existen evidencias de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o en la especie
humana.

Eliminación
La fracción absorbida del ácido ibandrónico desaparece de la circulación a través de la absorción ósea
(40-50%, según los cálculos) y el resto se elimina por los riñones sin modificación alguna. La fracción
no absorbida del ácido ibandrónico se excreta de forma inalterada por las heces.

El intervalo de las semividas aparentes observadas es amplio y depende de la dosis y de la sensibilidad
analítica pero, por regla general, la semivida terminal aparente se sitúa en el intervalo de 10 a
60 horas. Sin embargo, los valores plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10%
de los valores máximos a las 3 y a las 8 horas de su administración intravenosa u oral,
respectivamente.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es reducido, situándose los valores medios dentro del
margen de 84-160 ml/min. El aclaramiento renal (aprox. 60 ml/min en mujeres posmenopáusicas
sanas) comprende el 50 al 60% del aclaramiento total y se relaciona con el aclaramiento de creatinina.
La diferencia entre el aclaramiento total y renal se considera que es consecuencia de la captación por
el hueso.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Género

20
La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico es similar en ambos sexos.

Raza
No hay evidencia de que existan diferencias étnicas de relevancia clínica en la disponibilidad del ácido
ibandrónico por los asiáticos y los caucásicos. Hay muy pocos datos disponibles sobre pacientes de
origen africano.

Pacientes con alteración renal
El aclaramiento renal del ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de alteración renal se
relaciona linealmente con el aclaramiento de creatinina. (CLcr). No es necesario ajustar la dosis de los
pacientes con alteración renal leve o moderada (CLcr 30 ml/min). Los sujetos con alteración renal
grave (CLCr < 30 ml/min) que recibieron 10 mg de ácido ibandrónico al día por vía oral durante 21 días presentaron concentraciones plasmáticas 2 a 3 veces mayores que aquellos con una función renal normal. El aclaramiento total del ácido ibandrónico se redujo hasta 44 ml/min en los sujetos con alteración renal grave. Tras la administración intravenosa de 0,5 mg, el aclaramiento total, renal y extrarrenal se redujo en 67%, 77% y 50%, respectivamente, en los sujetos con alteración renal grave. Sin embargo, la tolerabilidad no disminuyó con el aumento de la exposición. Se recomienda reducir la dosis de los pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr<30 ml/min) a un comprimido de 50 mg por vía oral, una vez por semana (ver apartado 4.2).

Pacientes con alteraciones hepáticas
No hay datos farmacocinéticos sobre el ácido ibandrónico en pacientes con alteración hepática. El
hígado no desempeña ningún papel importante para el aclaramiento del ácido ibandrónico ya que éste
no se metaboliza, sino que se elimina mediante excreción renal y captación ósea. Por consiguiente, no
es necesario ajustar la posología de las pacientes con alteraciones hepáticas. Además, como el ácido
ibandrónico, en concentraciones terapéuticas, se une aproximadamente en un 87% a las proteínas, no
parece probable que la hipoproteinemia de las hepatopatías graves aumente de forma clínicamente
relevante las concentraciones plasmáticas del fármaco libre.

Pacientes de edad avanzada
En un análisis multivariable, la edad no resultó un factor independiente para ninguno de los
parámetros farmacocinéticos examinados. Como la función renal disminuye con la edad, éste es el
único factor que merece consideración (ver apartado sobre alteración renal).

Niños y adolescentes
No hay datos acerca del uso de Bondronat en pacientes menores de 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas
suficientemente superiores a la exposición humana máxima, por lo que su relevancia clínica es
insignificante.. Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano diana
primario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad:
No se hallaron indicios de poder cancerígeno. Los ensayos de genotoxicidad tampoco revelaron
pruebas de la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad sobre la función reproductora:
Las ratas y los conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa y oral no presentaron
toxicidad fetal directa ni efectos teratógenos. Los efectos adversos del ácido ibandrónico en los
estudios de toxicidad sobre la función reproductora de la rata fueron los esperados para este grupo
terapéutico (bifosfonatos) y comprendieron un descenso del número de lugares de implantación,
dificultades para el parto natural (distocia) y aumento de las variaciones viscerales (síndrome de la
pelvis renal y de los uréteres) así como anomalías en la dentición de la generación F1 de las ratas.

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6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido
Lactosa monohidrato
Povidona
Celulosa microcristalina
Crospovidona
Ácido esteárico
Sílice coloidal anhidra

Recubrimiento
Hipromelosa
Dióxido de titanio E171
Talco
Macrogol 6000

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Bondronat 50 mg comprimidos recubiertos con película, se suministra en blísteres (aluminio) de 7
comprimidos y se presenta en envases de 28 u 84 unidades. Posible comercialización solamente de
algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

EU/1/96/012/009
EU/1/96/012/010

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de Junio de 1996

Fecha de la última revalidación: 25 de Junio de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Bondronat 6 mg Concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

Un vial con 6 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6mg de ácido ibandrónico,
(como 6,75 mg de ácido ibandrónico, sal monosódica monohidratada).

Excipientes:
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Concentrado para solución para perfusión.
Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones terapéuticas

Bondronat está indicado para:

– La prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que
requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas. .

– El tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor, con o sin metástasis.

4.2 Posología y forma de administración

Bondronat debe ser únicamente utilizado por médicos con experiencia en el tratamiento de la
hipercalcemia.

Para administración intravenosa.

Para un solo uso. Únicamente se debe emplear si la solución es transparente y sin partículas.

Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y Metástasis Óseas

La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama
y metástasis óseas es de 6 mg inyección intravenosa administrada cada 3-4 semanas. La dosis debe ser
perfundida durante al menos 15 minutos. Para la perfusión, se debe añadir los contenidos de los viales/
a sólo 100 ml de una solución isotónica de cloruro sódico o a 100 ml de solución de glucosa al 5%.
Sólo debe emplearse un tiempo de perfusión más corto (