CANADIOL 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión; ampolla 25ml+bolsa de 50ml+vía extensión

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ITRACONAZOL
Código Nacional:	940809
Código Registro:	65534
Nombre de presentación:	CANADIOL 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión; ampolla 25ml+bolsa de 50ml+vía extensión
Laboratorio:	LABORATORIOS DR. ESTEVE, S.A.
Fecha de autorización:	2003-07-24
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2003-07-24

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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CANADIOL 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada ml de concentrado contiene 10 mg de itraconazol

Una ampolla con 25 ml contiene 250 mg de itraconazol (sal de trihidrocloruro de
itraconazol formada in situ).

Cada ml de la solución mezclada contiene 3,33 mg de itraconazol.

Una única dosis de 200 mg de itraconazol corresponde a 60 ml de la solución
mezclada.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Concentrado para solución para perfusión.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

CANADIOL está indicado para el tratamiento de la histoplasmosis.

CANADIOL están indicado en las siguientes infecciones fúngicas sistémicas
cuando el tratamiento antifúngico sistémico de primera elección no resulta
adecuado o no ha demostrado ser eficaz. (Esto puede ser debido a la existencia de
una patología subyacente, resistencia del patógeno o toxicidad del fármaco).

Tratamiento de la aspergilosis, candidiasis o criptococosis (incluyendo la meningitis
criptocócica).

Se deberán tener en cuenta las normativas nacionales y/o locales sobre la correcta
utilización de los agentes antifúngicos.

4.2 Posología y forma de administración

En los dos primeros días se administra una dosis de carga de CANADIOL dos veces
al día, seguida de una administración diaria.

Días 1 y 2 del tratamiento: perfusión durante1 hora de 200 mg (60 ml de solución
reconstituida) de CANADIOL dos veces al día. Ver Sección 6.6.

Del día 3 en adelante: perfusión durante 1 hora de 200 mg (60 ml de solución
reconstituida) de CANADIOL cada día. No se ha establecido la seguridad para
períodos superiores a los 14 días.

Uso en niños:
Los datos clínicos sobre el uso de CANADIOL en pediatría son limitados, por lo
que no se recomienda su uso en niños a menos que el posible beneficio supere los
posibles riesgos.
Ver sección 4.4.

Uso en ancianos:
Los datos clínicos sobre el uso de CANADIOL en ancianos son limitados, por lo
que se recomienda su uso en estos pacientes solo si el balance beneficio/riesgo es
favorable.
Ver sección 4.4.

Uso en pacientes con insuficiencia renal:
Los datos disponibles sobre el uso intravenoso de itraconazol en pacientes con
insuficiencia renal son limitados. La hidroxipropil-ß-ciclodextrina, un componente
necesario de la formulación de CANADIOL, se elimina a través de filtración
glomerular. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia renal grave definida como
un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min la utilización de CANADIOL
está contraindicada. (Ver 4.3 ).

En los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, CANADIOL debe ser
utilizado con precaución. Los niveles de creatinina sérica deben ser estrechamente
controlados y, si se sospecha toxicidad renal, se deberá considerar el cambio a la
formulación oral en cápsulas. (Ver 4.4 y 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:
Los datos disponibles sobre el uso intravenoso de itraconazol en pacientes con
insuficiencia hepática son limitados. Se deberá tener cuidado cuando éste fármaco
se administre en estos pacientes. (ver apartado 5.2).

4.3 Contraindicaciones

CANADIOL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a
itraconazol o a alguno de sus excipientes.

CANADIOL no puede ser utilizado cuando la administración de la solución
inyectable de cloruro de sodio esté contraindicada.

El excipiente hidroxipropil–ciclodextrina, se elimina por filtración glomerular.
Por lo tanto, CANADIOL está contraindicado en los pacientes con insuficiencia
renal grave (definida como un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).
(Ver secciones 4.4. y 5.2).

MINISTERIO
Está contraindicada la coadministración de CANADIOL con los siguientes
fármacos (ver también 4.5):

· Fármacos metabolizados por el CYP3A4 que pueden prolongar el intervalo
QT, por ejemplo: terfenadina, astemizol, bepridilo, mizolastina, cisaprida,
dofetilida, levacetilmetadol (levometadil), quinidina, sertindol o pimozida, ya
que dicha coadministración puede producir un aumento en los niveles
plasmáticos de estos fármacos, lo que puede dar lugar a una prolongación del
QTc y en raras ocasiones torsades de pointes.

· Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por CYP3A4 tales
como simvastatina, lovastatina y atorvastatina.

· Triazolam y midazolam oral.

· Los alcaloides del cornezuelo del centeno, como la dihidroergotamina,
ergometrina (ergonovina), ergotamina y metilergometrina (metilergonovina).

· Eletriptan.

· Nisoldipino.

Solo se debe administrar CANADIOL durante el embarazo para indicaciones que
no pongan en peligro la vida del paciente (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Potencial de interacción:
CANADIOL tiene el potencial de producir interacciones farmacológicas
clínicamente relevantes. (ver apartado 4.5).

Uso en niños:
Ya que no se dispone de datos clínicos sobre el uso de CANADIOL en pacientes
pediátricos, CANADIOL no debe ser utilizado en niños, a menos que los beneficios
potenciales superen a los riesgos.

Uso en ancianos:
Ya que los datos clínicos sobre la utilización de CANADIOL en pacientes ancianos
son limitados, se recomienda el uso de CANADIOL en estos pacientes solo si el
beneficio potencial supera los posibles riesgos

Efectos hepáticos:
Con el uso de CANADIOL han aparecido muy raramente casos de hepatotoxicidad
grave, incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda muy grave.
Algunos de estos casos incluyeron pacientes sin enfermedad hepática previa.
Algunos de estos casos se observaron en el primer mes de tratamiento, incluso
durante la primera semana. En pacientes que reciben tratamiento con CANADIOL
debería considerarse la monitorización de la función hepática. Se deben dar
instrucciones a los pacientes para que comuniquen inmediatamente a su médico la
aparición de signos y síntomas indicativos de hepatitis tales como anorexia,
náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal u orina oscura. En estos pacientes hay
que interrumpir el tratamiento inmediatamente y realizar pruebas de la función
hepática. La mayor parte de los casos de hepatotoxicidad grave se produjeron en
pacientes con enfermedad hepática previa, que recibieron tratamiento para
indicaciones sistémicas, tenían otras enfermedades importantes y/o que estaban
tomando otros fármacos hepatotóxicos. En pacientes con aumento de las enzimas
hepáticas o enfermedad hepática activa, o en los que hayan experimentado toxicidad
hepática con otros fármacos, no se debe iniciar el tratamiento a menos que los
beneficios esperados sean superiores al riesgo de lesión hepática. En pacientes con
alteración de la función hepática se deberán controlar cuidadosamente las enzimas
hepáticas mientras se toma itraconazol.

Insuficiencia hepática:
No se han llevado a cabo estudios con itraconazol intravenoso en pacientes con
insuficiencia hepática. Los datos disponibles sobre el uso intravenoso de itraconazol
en pacientes con insuficiencia hepática son limitados, por lo que se deberá tener
cuidado cuando éste fármaco se administre en estos pacientes. (ver apartado 4.2 y
5.2).

Insuficiencia renal:
La hidroxipropil–ciclodextrina administrada intravenosamente se elimina por
filtración glomerular. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia renal definida
como un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min CANADIOL está
contraindicado (Ver Secciones 4.3 y 5.2).

CANADIOL debe ser administrado con precaución en pacientes con menor grado
de insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, los
niveles de creatinina sérica deben ser estrechamente controlados y, si hay sospecha
de toxicidad renal, se deberá considerar el cambio a la formulación en cápsulas
orales. Ver sección 4.4..

Neuropatía:
En caso de neuropatía que pudiera ser imputable a CANADIOL, se deberá
interrumpir el tratamiento.

Hipersensibilidad cruzada:
No hay información referente a la hipersensibilidad cruzada entre el itraconazol y
otros agentes antifúngicos azólicos. Se debe tener precaución al prescribir
CANADIOL a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Efectos cardiacos:
En un estudio con voluntarios sanos con CANADIOL se observó disminución
transitoria asintomática de la fracción de eyección ventricular izquierda que remitió

MINISTERIO
antes de la siguiente perfusión. No fue realizada una investigación similar en la
población diana.

Se ha demostrado que itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo y
CANADIOL se ha asociado con insuficiencia cardiaca congestiva. Las
comunicaciones espontáneas de insuficiencia cardiaca fueron mas frecuentes con la
dosis diaria total de 400 mg que con dosis diarias inferiores, sugiriendo que el
riesgo de insuficiencia cardiaca podría aumentar con la dosis diaria total de
itraconazol. CANADIOL no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva o con historia de la misma a menos que el beneficio supere claramente el
riesgo.

Los médicos deberían revisar cuidadosamente los riesgos y beneficios de la terapia
con CANADIOL en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Estos factores
de riesgo incluyen trastornos cardíacos tales como enfermedad isquémica y
patología valvular, enfermedad pulmonar significativa, como enfermedad pulmonar
obstructiva crónica; e insuficiencia renal y otros procesos edematosos. Estos
pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de la insuficiencia
cardiaca congestiva, ser tratados con precaución y monitorizados durante el
tratamiento para detectar los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca
congestiva. Debe de interrumpirse la administración de CANADIOL si aparecen
estos signos o síntomas durante el tratamiento.

Se debe de tener cuidado cuando se administren conjuntamente itraconazol y
bloqueadores de los canales del calcio (ver apartado 4.5).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fármacos que afectan al metabolismo del itraconazol:
Itraconazol se metaboliza principalmente a través del citocromo CYP3A4. Se han
llevado a cabo estudios de interacción con rifampicina, rifabutina y fenitoína, que
son potentes inductores enzimáticos del CYP3A4. No se recomienda la
combinación de itraconazol con estos potentes inductores enzimáticos, ya que la
biodisponibilidad del itraconazol e hidroxi-itraconazol disminuyó de una manera
tan amplia en estos estudios que la eficacia podría reducirse considerablemente. No
se dispone de datos de estudios realizados con otros inductores enzimáticos tales
como carbamacepina, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) fenobarbital e
isoniazida, pero cabe esperar efectos similares.

Los potentes inhibidores de esta enzima tales como ritonavir, indinavir,
claritromicina y eritromicina pueden incrementar la biodisponibilidad de
itraconazol.

Efecto del itraconazol en el metabolismo de otros fármacos:
El itraconazol puede inhibir el metabolismo de los fármacos metabolizados por la
familia del citocromo 3A. Esto puede incrementar y/o prolongar sus efectos,
incluyendo los secundarios. Cuando se utiliza medicación concomitante, se deberá
consultar la Ficha Técnica correspondiente para informarse sobre la vía de
metabolización de los mismos. Tras interrumpir el tratamiento, las concentraciones
plasmáticas de itraconazol disminuyen gradualmente en función de la dosis y la
duración del tratamiento (ver apartado 5.2.). Esto se debe tener en cuenta cuando se
evalúe el efecto inhibitorio del itraconazol sobre otros fármacos administrados
simultáneamente.

Fármacos que están contraindicados con itraconazol:

– Terfenadina, astemizol, bepridilo, mizolastina, levacetilmetadol
(levometadil), cisaprida, dofetilida, quinidina, sertindol o pimozida, ya que
dicha coadministración puede producir un aumento en los niveles
plasmáticos de estos fármacos, lo que puede dar lugar a una prolongación
del QTc y en raras ocasiones torsades de pointes (ver apartado 4.3).
– Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por el CYP3A4 tales
como simvastatina, lovastatina y atorvastatina.
– Triazolam y midazolam oral. Los alcaloides del cornezuelo del centeno,
como la dihidroergotamina, la ergometrina (ergonovina), la ergotamina y la
metilergometrina (metilergonovina).
– Eletriptan
– Nisodipino

Se debe de tener precaución cuando se administren itraconazol y bloqueadores de
los canales del calcio conjuntamente debido a un aumento del riesgo de
insuficiencia cardiaca congestiva. Además de las posibles interacciones
farmacocinéticas debidas a la enzima metabolizadora del fármaco CYP3A4, los
bloqueadores de los canales del calcio pueden tener efectos inotrópicos negativos
que pueden sumarse a los de itraconazol.

Los siguientes fármacos deberán utilizarse con precaución y se deberán controlar
sus concentraciones plasmáticas, acción o efectos secundarios. Sus dosis, si se
administran simultáneamente con el itraconazol, se deberán reducir si fuera
necesario.
– Anticoagulantes orales.
– Anti- VIH inhibidores de la proteasa como ritonavir, indinavir, saquinavir.
– Ciertos agentes antineoplásicos, como los alcaloides de la vinca, el busulfán, el
docetaxel o el trimetrexato.
– Bloqueantes de los canales del calcio metabolizados por CPY3A4 como las
dihidropiridinas y el verapamilo.
– Ciertos inhibidores de la HMG_CoA reductasa metabolizados por el CYP3A4,
como la cerivastatina (Ver también los fármacos que están contraindicados con
itraconazol).
– Ciertos agentes inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina
(también conocido como sirolimus).
– Determinados glucocorticoides, como budesonida, dexametasona, fluticasona y
metilprednisolona;
– Digoxina (vía la inhibición de la P-glicoproteina).

MINISTERIO
– Otros: Carbamazepina, cilostazil, buspirona, alfentanilo, alprazolam,
brotizolam, midazolam IV, rifabutin, disopiramida, ebastina, fentanilo,
halofantrina, repaglinida y reboxetina. No está todavía establecida la
importancia del aumento de la concentración y la relevancia clínica de estos
cambios durante la administración concomitante con itraconazol.

No se ha observado interacción del itraconazol con la zidovudina (AZT) y la
fluvastatina.

No se han observado efectos inductores del itraconazol en el metabolismo del
etinilestradiol y la noretisterona.

Efectos sobre la unión a proteínas:
Los estudios in vitro han demostrado que no existen interacciones con la unión a
proteínas plasmáticas entre itraconazol e imipramina, propranolol, diazepam,
cimetidina, indometacina, tolbutamida y sulfametazina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

CANADIOL no se debe usar durante el embarazo excepto en casos en los que
peligre la vida de la paciente y cuando los posibles beneficios justifiquen los daños
potenciales al feto. (ver apartado 4.3 )

En estudios en animales, itraconazol muestra toxicidad reproductiva (ver apartado
5.3).

Los datos epidemiológicos sobre la exposición a CANADIOL durante el primer
trimestre del embarazo ­ fundamentalmente en pacientes que recibieron tratamiento
a corto plazo para candidiasis vulvovaginal – no mostraron un aumento de riesgo de
malformaciones en comparación con los sujetos control no expuestos a ningún
teratógeno conocido.

Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil que utilicen CANADIOL deberán adoptar medidas
anticonceptivas. Las medidas anticonceptivas efectivas deberán continuar hasta el
siguiente periodo menstrual después del final de la terapia con CANADIOL.

Lactancia
Una pequeña cantidad de itraconazol es excretada en la leche materna por lo que no
debe ser administrado en madres que amamantan. Se deberá interrumpir la lactancia
antes de tomar itraconazol.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado.

4.8 Reacciones adversas
Los efectos adversos comunicados con más frecuencia en ensayos clínicos con
itraconazol intravenoso fueron de origen gastrointestinal, metabólico y nutricional,
y hepato-biliar.

La tabla a continuación muestra las reacciones adversas al fármaco clasificadas por
órgano y sistema. En la clasificación por órgano y sistema, las reacciones adversas
se agruparon según la frecuencia, utilizando el siguiente criterio:

Muy frecuente (1/10); Frecuente (1/100 a <1/10); Poco frecuente (1/1000 a <1/100); Raro (1/10.000 a <1/1.000); Muy raro (<1/10.000); Desconocidos (no puede ser estimado con los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y de sistema linfático
Leucopenia, Neutropenia, Trombocitopenia
Desconocidos

Trastornos del sistema inmune
Enfermedad del suero, Edema angioneurótico, Reacción
Desconocidos
anafiláctica, Reacción anafilactoide, Hipersensibilidad.

Trastornos metabólicos y nutricionales
Hipopotasemia
Frecuentes
Poco frecuentes Hiperglucemia
Hipertrigliceridemia
Desconocidos

Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza, Mareos
Frecuentes
Poco frecuentes Hipoestesias
Neuropatía periférica, Parestesias
Desconocidos

Trastornos oculares
Poco frecuentes Trastornos visuales, incluyendo Visión borrosa y
Diplopía

Trastornos del oído y del laberinto
Acúfenos
Desconocidos

Trastornos cardíacos
Poco frecuentes Insuficiencia cardiaca congestiva, Hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Edema pulmonar
Desconocidos

Trastornos gastrointestinales
Naúsea
Muy frecuentes
Dolor abdominal, Vómitos, Diarrea, Estreñimiento
Frecuentes
Poco frecuentes Disgeusia
Dispepsia
Desconocidos

Trastornos hepato-biliares
Hepatitis, Ictericia, Hiperbilirrubinemia, Incremento de
Frecuentes
las enzimas hepáticas
Hepatotoxidad, Insuficiencia hepática aguda
Desconocidos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea, Prurito
Frecuentes

MINISTERIO
Desconocidos

Trastornos del tejido conectivo y musculoesquelético
Poco frecuentes Mialgia
Desconocidos

Trastornos renales y urinarios
Desconocidos

Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Desconocidos

Trastornos generales y afecciones del lugar de administración
Frecuentes

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se deben aplicar medidas de soporte. El itraconazol no se
puede eliminar por hemodiálisis. No se conoce ningún antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivados del triazol.
Código ATC: J02A C02

Modo de acción:
El itraconazol inhibe la 14-desmetilasa fúngica, dando lugar a una reducción
drástica del ergosterol y una interrupción de la síntesis de la membrana por los
hongos.

Relación PK/PD:
La relación PK/PD de itraconazol, y de los triazoles en general, es escasamente
conocida y complicada debido al limitado conocimiento de la farmacocinética
antifúngica.

Mecanismo de resistencia:
La resistencia de los hongos a los azoles parece desarrollarse lentamente y es
frecuentemente el resultado de varias mutaciones genéticas. Los mecanismos que
han sido descritos son

MINISTERIO
· la sobre expresión de ERG11, que codifica 14-alfa-desmetilasa (la enzima
objetivo)
· Mutaciones concretas de ERG11 que da lugar a una disminución de la afinidad
de la 14-alfa-desmetilasa por el itraconazol.
· La sobre expresión del transportador resultando en un aumento del flujo de
itraconazol desde las células fúngicas (es decir, la eliminación de itraconazol
desde su objetivo).
· Resistencia cruzada. Se ha observado en Candida spp una resistencia cruzada
entre miembros de la clase de los azoles, aunque la resistencia a un miembro de
la clase no confiere necesariamente resistencia a otros azoles.

Puntos de corte

Para itraconazol los puntos de corte no han sido todavía establecidos para los
hongos utilizando la metodología EUCAST.

Utilizando los métodos CLSI, los puntos de corte solo han sido establecidos para las
especies de Candida en infecciones micóticas superficiales. Los puntos de corte
CLSI son: susceptible 0,125 mg/L y resistente 1 mg/L).

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el
tiempo para las especies seleccionadas, y sería interesante disponer de información
local sobre resistencias especialmente cuando se están tratando infecciones graves.
Si es necesario, se solicitará asesoramiento al experto cuando la prevalencia local de
la resistencia sea tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos de
infecciones sea cuestionable.

La sensibilidad in vitro del hongo al itraconazol depende del tamaño del inóculo, la
temperatura de incubación, la fase de crecimiento del hongo y del medio de cultivo
utilizado. Por estas razones, la concentración mínima inhibitoria de itraconazol
puede variar ampliamente.

La sensibilidad en la tabla a continuación está basada en MIC90 < 1 mg de itraconazol/L. No hay correlación entre la sensibilidad in vitro y la eficacia clínica.

Especies comúnmente sensibles4
Histoplasma spp.
Malassezia (anteriormente Pityrosporum) spp.
Microsporum spp.
Paracoccidiodes brasiliensis1
Penicillium marneffei1
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Trichophyton spp.
Trichosporon spp.
Especies para los que la resistencia adquirida puede ser un problema
Candida glabrata3
Candida krusei
Candida tropicalis3
Organismos intrínsecamente resistentes
Absidia spp.
Fusarium spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Scedosporium proliferans
Scopulariopsis spp.
1
Estos organismos pueden encontrados en pacientes que han vuelto de un viaje
fuera de Europa.
2
Se han notificado cepas de Aspergillus fumigatus resistentes al itraconazol.
3
Susceptibilidad intermediada natural

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas generales
Se ha investigado la farmacocinética de itraconazol administrado intravenosamente
en sujetos sanos y pacientes después de administración única y múltiple y en
poblaciones especiales tras dosis únicas.

Los picos de concentraciones plasmáticas de itraconazol se alcanzaron al final de la
perfusión intravenosa, declinando a continuación. Los picos de concentraciones
plasmáticas de hidroxi-itraconazol (ver Biotransformación a continuación) son
alcanzados en las tres horas desde el comienzo de la perfusión de una hora,
declinando posteriormente.
Cada 200 mg de la dosis intravenosa de itraconazol contiene 8 g de hidroxipropil-ß-
ciclodextrina que aumenta la solubilidad del itraconazol. Sus perfiles
farmacocinéticas están descritos a continuación. (Ver Itraconazol; Poblaciones
especiales ­ Insuficiencia renal, Hidroxipropil-ß-ciclodextrina.)

MINISTERIO
Distribución
La mayor parte de itraconazol en el plasma está unido a proteínas (99,8 %) y la
albúmina es el principal componente de unión (99,6 % para el hidroxi-metabolito).
También tiene una notable afinidad por los lípidos. Sólo el 0,2 % del itraconazol del
plasma está presente como fármaco libre. Itraconazol se distribuye en un gran
volumen aparente en el cuerpo (> 700 l), lo que sugiere su amplia distribución por
los tejidos: Las concentraciones en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y
músculo fueron dos o tres veces superiores a las correspondientes concentraciones
plasmáticas, la captación por tejidos queratínicos, especialmente la piel, es hasta
cuatro veces mayor que en el plasma. Los cocientes de cerebro a plasma fueron de
alrededor de 1 medidos en los perros beagle.

Biotransformación
Itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado en un gran número de
metabolitos. Uno de los principales metabolitos es el hidroxi-itraconazol, que tiene
una actividad antifúngica in vitro comparable a la de itraconazol. Las
concentraciones plasmáticas del hidroxi-metabolito son alrededor del doble de las
de itraconazol.
Como muestran los estudios in vitro, CYP3A4 es la principal enzima que participa
en el metabolismo de itraconazol.

Eliminación
El aclaramiento plasmático total de itraconazol tras la administración intravenosa se
encuentra en un promedio de 381 ml/min. Itraconazol se excreta como metabolitos
inactivos hasta alrededor del 35 % en la orina en una semana y hasta alrededor del
54 % con las heces. La excreción renal de itraconazol y de su metabolito activo,
hidroxi-itraconazol representa menos del 1% de la dosis intravenosa Basándonos en
la dosis oral, la excreción fecal del fármaco inalterado fluctúa del 3 al 18 % de la
dosis. Itraconazol es excretado principalmente como metabolito inactivo en orina
(35%) y en heces (54%) en una semana tras la administración oral.

Linearidad/no-linearidad
Como consecuencia de su farmacocinética no lineal, itraconazol se acumula en el
plasma durante dosis múltiples. En un estudio farmacocinética a dosis múltiples, se
administró itraconazol en una perfusión de 1 hora de 200 mg de itraconazol dos
veces al día en los días 1 y 2 del tratamiento, seguido de una perfusión de 1 hora de
200 mg una vez al día los días del 3 al 7 del tratamiento. Las concentraciones en el
estado estacionario se alcanzan después de la cuarta dosis de itraconazol
intravenoso y de la séptima dosis de hidroxi-itraconazol. Los valores medios de
Cmáx y Cmin después de 4 dosis de 200 mg de itraconazol intravenoso en voluntarios
sanos fueron 3055 ng/ml y 687 ng/ml, respectivamente, mientras que los valores de
hidroxi-itraconazol en los mismos puntos de muestreo fueron de 1058 ng/ml y 1263
ng/ml, respectivamente. El aclaramiento medio total en plasma de itraconazol
siguiendo la administración intravenosa es de 278 ml/min. La vida media de
eliminación es de aproximadamente 32,5 horas tras dosis repetidas.

MINISTERIO
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
No se han llevado a cabo estudios con itraconazol intravenoso en pacientes con
insuficiencia hepática. Itraconazol se metaboliza predominantemente en el hígado.
Se administró una única dosis oral (1 cápsula de 100 mg) a 12 pacientes con cirrosis
y a seis voluntarios sanos que sirvieron de control; se midieron la Cmáx, el AUC y
la vida media terminal de itraconazol y se compararon entre ambos grupos. La
media de la Cmáx de itraconazol se redujo significativamente (en un 47 %) en
pacientes con cirrosis. La media de la vida media de eliminación fue más
prolongada cuando se comparó a la hallada en sujetos sin insuficiencia hepática (37
vs. 16 horas, respectivamente). La exposición total a itraconazol, basado en el AUC
fue similar en pacientes cirróticos y en sujetos sanos. No hay datos disponibles en
pacientes cirróticos durante el uso prolongado de itraconazol.

Insuficiencia renal
Una fracción pequeña (< 1%) de la dosis intravenosa de itraconazol fue excretada inalterada en orina. Tras una única dosis intravenosa, la semivida terminal media de itraconazol en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 50-79 ml/min), moderada (CrCl 20-49 ml/min), y grave (CrCl <20 ml/min) fue similar que en voluntarios sanos, (rangos de medias de 42-49 horas vs 48 horas en pacientes con insuficiencia renal y en voluntarios sanos, respectivamente). La exposición global a itraconazol, basada en el AUC, fue disminuyendo en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave en aproximadamente 30% y 40% respectivamente, comparado con sujetos con función renal normal. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal durante el uso prolongado de itraconazol. La diálisis no tiene efecto en la vida-media o el aclaramiento de itraconazol o hidroxi-itraconazol.

Hidroxipropil-ß-ciclodextrina
En pacientes con una función renal normal, el perfil farmacocinético de
hidroxipropil-ß-ciclodextrina, un componente de la formulación intravenosa de
CANADIOL, tiene una vida media corta de 1 a 2 horas, y ha demostrado no
acumularse tras dosis diarias sucesivas. En voluntarios sanos y en pacientes con
insuficiencia renal leve a grave, la mayoría de los 8 gramos de hidroxipropil-ß-
ciclodextrina es eliminada en orina. Siguiendo una única administración intravenosa
de 200 mg de itraconazol, se redujo el aclaramiento de hidroxipropil-ß-ciclodextrina
en pacientes con insuficiencia renal, resultando en una exposición superior de
hidroxipropil-ß-ciclodextrina. En sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y
grave, los valores de vida media fueron aumentando por encima de los valores
normales en aproximadamente dos, cuatro, y seis veces respectivamente. En estos
pacientes, las perfusiones sucesivas pueden dar lugar a una acumulación de
hidroxipropil-ß-ciclodextrina hasta que se alcanza el estado de equilibrio. La
hidroxipropil-ß-ciclodextrina es eliminada mediante hemodiálisis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Datos preclínicos de itraconazol revelaron que no había indicios de toxicidad
genética, carcinogénesis primaria o alteración de la fertilidad. A dosis altas, se
observaron efectos en la corteza adrenal, hígado y en el sistema mononuclear
fagocítico pero que parecen tener poca relevancia en la utilización clínica propuesta.
Se ha observado que itraconazol provoca un aumento dosis dependiente de la
toxicidad materna, embriotoxicidad y teratogenicicidad en ratas y ratones a dosis
altas. En cachorros de perro se observó una densidad mineral ósea global menor tras
la administración crónica de itraconazol y en ratas se observó una reducción de la
actividad de la placa ósea, disminución de la zona compacta de los huesos largos y
aumento de la fragilidad ósea

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Hidroxipropil–ciclodextrina, propilenglicol, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio,
agua para inyección.

Solución inyectable Cloruro de sodio al 0,9%:

Cloruro de sodio, agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

Cuando CANADIOL se diluye en otra solución que no sea la suministrada de 50 ml
de solución para perfusión de cloruro de sodio al 0,9%, existe la posibilidad de que
el itraconazol precipite.

6.3 Período de validez

CANADIOL:
Período de validez envasado:
2 años

Solución para perfusión de cloruro de sodio al 0,9%:
3 años

Solución mezclada:
24 horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

CANADIOL:
No conservar a temperatura superior a 25 ºC. Conservar en el envase original.

Cloruro de sodio al 0,9% inyectable:
No conservar a temperatura superior a 25ºC. No congelar.
Solución mezclada:
Proteger de la luz natural directa.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar
inmediatamente. Si no se utilizara inmediatamente, los tiempos de conservación y
las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y no deben ser
superiores a las 24 horas entre 2 y 8 ºC, a menos que la mezcla se haya realizado en
condiciones asépticas controladas y validadas.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

CANADIOL
Ampolla de vidrio siliconizado de tipo I de 25 ml con 25 ml conteniendo 250 mg de
itraconazol.

Cloruro de sodio al 0,9%:
Bolsa de 100 ml, para perfusión, fabricada con cloruro de polivinilo flexible,
provista de un puerto flexible de entrada y uno de salida, que alberga un volumen de
entre 52 y 56 ml de la solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%.

Vía de extensión:
Tubo de cloruro de polivinilo con una válvula de cierre de dos vías y un filtro en
línea.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El itraconazol puede precipitar cuando se diluyen 25 ml de concentrado de
CANADIOL en soluciones que no sean los 50 ml de la solución de cloruro de sodio
al 0,9 % para inyección. Toda la cantidad de 25 ml de concentrado de CANADIOL
contenida en la ampolla debe ser diluida en la bolsa de cloruro de sodio para
perfusión, la cual está indicada solamente para uso exclusivo en combinación con el
concentrado de CANADIOL. No se debe utilizar ninguna otra bolsa de cloruro de
sodio. Se debe utilizar la vía de extensión diseñada para CANADIOL. CANADIOL
no debe ser administrado conjuntamente con otros fármacos o fluidos. Ver sección
6.2.
El CANADIOL concentrado, el solvente (Cloruro de sodio) y la solución mezclada
para perfusión deben ser inspeccionadas visualmente antes de su utilización. Solo
deberán ser utilizadas las soluciones transparentes sin partículas.

CANADIOL se debe administrar según las instrucciones siguientes:

Apertura de la ampolla:

Romper la ampolla como se muestra a continuación:

MINISTERIO
Apertura de la bolsa de cloruro de sodio
Rasgar la envoltura externa por la muesca y sacar la bolsa de perfusión. Se puede
observar alguna opacidad del plástico debido a la absorción de humedad durante el
proceso de esterilización. Esto es normal y no afecta a la calidad o seguridad de la
solución. La opacidad irá disminuyendo gradualmente.

Mezcla de CANADIOL concentrado y el cloruro de sodio al 0,9 % para inyección:

– Cada componente se debe encontrar a temperatura ambiente.
– Mezclar solamente en la bolsa para perfusión facilitada. Utilizando una técnica
aséptica, retirar todo el concentrado de la ampolla con una aguja de longitud
adecuada (no incluida en el kit), posteriormente, añadir el concentrado de
CANADIOL a la bolsa de perfusión mediante la punción del puerto. Añadir el
volumen completo (25 ml) del concentrado de CANADIOL a la bolsa en un
único acto. Retirar la aguja después de haber inyectado el concentrado de
CANADIOL en la bolsa.
– Mezclar suavemente el contenido de la bolsa una vez el CANADIOL
concentrado se haya introducido completamente.

La mezcla se debe utilizar inmediatamente y se debe proteger de la luz natural
directa. Durante la administración, es admisible la exposición a la luz normal de la
habitación (Ver secciones 6.3. y 6.4.).

Perfusión:
– La solución mezclada es de un único uso. No se debe de administrar a menos
que la solución sea transparente y la bolsa para perfusión no esté dañada.
– La bolsa de perfusión debe contener 25 ml de concentrado de CANADIOL y 50
ml de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección.
– Nota: No se incluye con el kit una vía de perfusión ni una cámara de goteo.
Cerrar el dispositivo de control de flujo (llave rotatoria) de la vía de perfusión.
Utilizar una técnica aséptica, presionar el pasador de la vía de perfusión del
puerto flexible de la bolsa de perfusión.
– Soltar suavemente el dispositivo de control de flujo y llenar la cámara de goteo
hasta la mitad apretándolo (bombeándolo).
– Conectar el tubo de perfusión a la válvula de cierre de dos vías del tubo de
extensión.
– Abrir el dispositivo de control de flujo hasta que se haya expulsado todo el aire
de la vía de perfusión y de vía de extensión.
– La perfusión de CANADIOL ya está preparada para su perfusión intravenosa al
paciente.
– Conectar la vía de extensión con la vía permanente del paciente (por ejemplo, la
sonda)
– Ajustar la velocidad de perfusión a 1 ml/min (aproximadamente 25 gotas/min)
mediante un dispositivo de control de flujo (p.ej. llave rotatoria o bomba de
perfusión).
– Administrar 60 ml de la solución al paciente durante una hora
aproximadamente.
– Parar la perfusión cuando se hayan administrado 60 ml.
– Tener en cuenta que se han administrado 200 mg de itraconazol.
– Lavar la vía siguiendo el procedimiento de lavado descrito a continuación.

Procedimiento de lavado:
– Tras la perfusión se debe realizar un procedimiento completo de lavado para
limpiar el catéter. Esto se realiza para evitar problemas de compatibilidad entre
las cantidades residuales de itraconazol y de otros fármacos que pudieran
administrarse posteriormente a través del mismo catéter.
– Lavar la vía de extensión y el catéter con 15-20 ml de solución estéril de
cloruro de sodio al 0,9% hasta el nivel de la válvula de cierre de dos vías, justo
antes del filtro de 0,2 µm en línea.
– Realizar el lavado en un ciclo continuo de 30 segundos a 15 minutos.
– Después del lavado, desconectar y desechar la bolsa, el tubo de perfusión y la
vía de extensión.
– No reesterilizar ni reutilizar el kit de perfusión de CANADIOL.

– Para evitar la precipitación únicamente será administrada otra medicación a
través del catéter tras el lavado.
– Si se utilizara un catéter multilumen, no se deberá administrar otra medicación
hasta que se haya completado la perfusión de CANADIOL y el catéter haya sido
lavado.

1. Bolsa de perfusión de cloruro de sodio.
2. Ampolla de CANADIOL.
3. Vía de perfusión con cámara de goteo (no se incluye)
4 & 5. Vía de extensión con válvula de cierre de dos vías y filtro en línea.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Laboratorios Dr. Esteve, S.A.
Avda. Mare de Déu de Montserrat, 221
08041 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.534

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Agosto 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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MAYO 2008