CEOXX 50 mg comprimidos, 500 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ROFECOXIB
Código Nacional:	625509
Código Registro:	64677
Nombre de presentación:	CEOXX 50 mg comprimidos, 500 comprimidos
Laboratorio:	MERCK SHARP AND DOHME DE ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorización:	2002-03-26
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2004-10-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE CARATERISTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO

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CEOXX® 50 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido contiene 50 mg de rofecoxib.

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

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Comprimido.

Comprimido redondo, de color naranja, grabado con `MSD 744′ en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Alivio del dolor agudo.

Alivio del dolor debido a dismenorrea primaria.

4.2 Posología y forma de administración

CEOXX se administra por vía oral.

CEOXX puede tomarse con o sin alimentos.

CEOXX no debe utilizarse concomitantemente con otros productos que contengan el
mismo principio activo, rofecoxib.

CEOXX está indicado únicamente durante los periodos sintomáticos agudos
(normalmente no más de 5 días). No se recomienda el uso crónico diario de CEOXX 50
mg.

Dolor agudo
La dosis inicial recomendada es 50 mg una vez al día. Las dosis subsiguientes deben ser
25 o 50 mg una vez al día. La dosis máxima diaria recomendada es 50 mg.

Dismenorrea primaria

La dosis recomendada es 25 o 50 mg una vez al día. La dosis máxima diaria recomendada
es 50 mg.

CEOXX puede ser más eficaz en pacientes con dolor agudo de leve a moderadamente
grave. En pacientes con dolor agudo intenso, CEOXX ha demostrado disminuir el uso de
estupefacientes aunque no es sustituto de los estupefacientes. (Véase 5.1).

Ancianos: en los ancianos (>65 años de edad), debe utilizarse inicialmente la dosis más
baja (25 mg al día). Se debe tener precaución al aumentar la dosis diaria de 25 mg a 50
mg en los ancianos.
Insuficiencia hepática: (véase 4.3).

Insuficiencia renal: no es necesario realizar ajuste de dosis en los pacientes con
aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min (véase 4.4 y 5.2). CEOXX está
contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min (véase 4.3).

Uso en pediatría: el uso de CEOXX no está indicado en niños.

4.3 Contraindicaciones

Antecedentes de hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los
excipientes (véase 6.1)
· Úlcera péptica activa o con hemorragia gastrointestinal (GI)
Pacientes que hayan experimentado broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edema
angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetil
salicílico o AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).
Tercer trimestre del embarazo y lactancia (véase 4.6 y 5.3)
Disfunción hepática

Aclaramiento de creatinina renal estimado <30 ml/min Enfermedad intestinal inflamatoria Insuficiencia cardíaca congestiva severa (NYHA III-IV).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a la posibilidad de aumento de reacciones adversas con dosis mayores de
rofecoxib, otros inhibidores de la COX-2 y AINEs, se evaluará a los pacientes tratados
con rofecoxib después del aumento de dosis y, en ausencia de aumento de eficacia, se
considerarán otras opciones terapéuticas (véase 4.2).

En pacientes tratados con rofecoxib, se han producido complicaciones gastrointestinales altas [perforaciones, úlceras o hemorragias

(PUHs)], algunas de ellas tuvieron resultados mortales.

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con elevado riesgo de
desarrollar una complicación gastrointestinal con AINEs: ancianos, pacientes que utilizan
cualquier otro AINE o ácido acetil salicílico concomitantemente, o pacientes con
antecedentes previos de enfermedad gastrointestinal, como úlcera y hemorragia GI.

Hay un elevado riesgo de efectos adversos gastrointestinales para rofecoxib, otros
inhibidores de la COX-2 y AINEs, cuando se toman concomitantemente con ácido acetil
salicílico (incluso a dosis bajas).

MINISTERIO
Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetil salicílico en la
profilaxis de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas debido a su falta de efecto
sobre la función plaquetaria. Dado que rofecoxib no inhibe la agregación plaquetaria, los
tratamientos antiagregantes (p. ej., ácido acetil salicílico) no deben ser interrumpidos y si
está indicado, el uso de antiagregantes debe tenerse en consideración en pacientes con
antecedentes de acontecimientos cardiovasculares u otros acontecimientos trombóticos o
con riesgo de desarrollarlos (antecedentes de IM, angina, cardiopatía isquémica,
cardiopatía ateroesclerótica, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, operación de
injerto de derivación coronaria u operación vascular periférica). Sin embargo, debe
advertirse que el uso concomitante de rofecoxib 25 mg más ácido acetil salicílico a dosis
bajas (81 mg) resulta en un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, en comparación con
el uso de ácido acetil salicílico solo a dosis bajas. (Véase 4.5 y 5.1).

Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes personales patológicos de
cardiopatía isquémica debido al perfil farmacodinámico de los inhibidores selectivos de la
COX-2 indicado anteriormente. Deben tomarse las medidas apropiadas y debe
considerarse la interrupción del tratamiento de rofecoxib si hay evidencia clínica de
deterioro en el estado de los síntomas clínicos específicos en estos pacientes.

Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el
mantenimiento de la perfusión renal. Por eso, en condiciones de perfusión renal
comprometida, la administración de rofecoxib puede producir una reducción de la
formación de prostaglandinas y, secundariamente, una reducción del flujo sanguíneo renal
y en consecuencia una alteración de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de
presentar esta respuesta son los que padecen de antemano alteraciones significativas de la
función renal, insuficiencia cardíaca no compensada o cirrosis. En estos pacientes se debe
considerar la monitorización de la función renal.

Hay que tener cuidado al iniciar el tratamiento con rofecoxib en pacientes con
deshidratación considerable. Se aconseja rehidratar a los pacientes antes de iniciar el
tratamiento con rofecoxib.

Se ha observado retención de líquidos, edema e hipertensión en pacientes tratados con
rofecoxib. Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis y se han visto con una
frecuencia mayor en el uso crónico de rofecoxib y a dosis terapéuticas superiores. Los
índices de notificación de hipertensión con rofecoxib han sido similares a o, en ocasiones,
ligeramente superiores a los de algunos otros AINEs, a dosis comparables. Puesto que el
tratamiento con rofecoxib puede causar retención de líquidos, debe tenerse cuidado en los
pacientes con historia de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda o
hipertensión y en los que presentan edema preexistente por cualquier otra causa. En esos
pacientes rofecoxib debe ser iniciado a la dosis recomendada más baja. (Véase 4.5)

Debe mantenerse una supervisión médica adecuada cuando se utiliza rofecoxib en
ancianos y en pacientes con disfunción renal, hepática o cardíaca (véase 4.2 y 4.3).

Durante la vigilancia postcomercialización y en asociación con el uso de AINEs,
incluyendo rofecoxib, se han comunicado reacciones cutáneas graves, incluyendo
dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (véase
4.8). En pacientes recibiendo rofecoxib, se han comunicado reacciones de
hipersensibilidad (anafilaxia y angioedema) (véase 4.8). Rofecoxib debe dejar de
administrarse al primer signo de hipersensibilidad.

MINISTERIO
Rofecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

Se debe tener precaución cuando se administra concomitantemente rofecoxib con
warfarina u otros anticoagulantes orales (véase 4.5).
No se recomienda el uso de rofecoxib, como el de cualquier especialidad farmacéutica
con capacidad conocida para inhibir la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandina, en
mujeres que intenten concebir (véase 4.6, 5.1 y 5.3).

Se han comunicado elevaciones de la ALT y/o la AST (aproximadamente tres o más
veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1 % de los pacientes en
estudios clínicos de artrosis con rofecoxib. Un paciente con síntomas y/o signos que
sugieran disfunción hepática, o en quien se haya obtenido un resultado anormal de las
pruebas de función hepática, debe ser evaluado por si dichos resultados anormales
persisten. Si se detectan pruebas de función hepática anómalas persistentes (tres veces el
límite superior de la normalidad), debe suspenderse el tratamiento con rofecoxib.

Pacientes pediátricos: rofecoxib no ha sido estudiado en niños y sólo debe utilizarse en
pacientes adultos.

Los comprimidos de CEOXX contienen lactosa. No deben tomar este medicamento los
pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, intolerancia a la
lactosa Lapp o absorción insuficiente de glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

En sujetos estabilizados con un tratamiento crónico con warfarina, la administración de
25 mg diarios de rofecoxib se asoció a un aumento aproximado del 8 % del índice de
tiempo de protrombina INR (International Normalised Ratio). Ha habido informes de
incrementos en el INR, que condujeron a la interrupción del tratamiento con warfarina y
en algunos casos sugirieron reversión de la anticoagulación, en pacientes que tomaban
rofecoxib a dosis clínicas concomitantemente con warfarina. También ha habido casos
aislados de aumentos en el INR en pacientes que toman rofecoxib y el anticoagulante
fluindiona. Por consiguiente, en los pacientes tratados con anticoagulantes orales debe
monitorizarse minuciosamente su tiempo de protrombina INR, especialmente en los
primeros días cuando se inicie la terapia con rofecoxib o la dosis de rofecoxib se cambie
(véase 4.4).

En pacientes con hipertensión leve a moderada, la administración de 25 mg diarios de
rofecoxib junto con un inhibidor de la ECA (benazepril, 10 mg a 40 mg al día) durante 4
semanas se asoció con una pequeña atenuación del efecto antihipertensivo (promedio de
aumento de la presión arterial media de 2,8 mm Hg) en comparación con el inhibidor de
la ECA solo. Al igual que con otros agentes que inhiben la ciclooxigenasa, en algunos
pacientes con función renal comprometida, la administración conjunta de un inhibidor de
la ECA y rofecoxib puede dar lugar a un mayor deterioro de la función renal, que es
generalmente reversible. Estas interacciones deben tenerse en cuenta en pacientes que
toman rofecoxib concomitantemente con inhibidores de la ECA.

El uso concomitante de AINEs puede también reducir la eficacia antihipertensiva de los
beta-bloqueantes y los diuréticos y los otros efectos de los diuréticos. No existen datos
sobre la posible interacción de rofecoxib y beta-bloqueantes o diuréticos.
En el estado de equilibrio, rofecoxib 50 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la
actividad antiplaquetaria del ácido acetil salicílico a dosis bajas. Debe evitarse la
administración concomitante de rofecoxib con dosis más altas de ácido acetil salicílico o
con otros AINEs.

El uso concomitante de rofecoxib 25 mg más ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg)
resulta en un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, en comparación con el uso de
ácido acetil salicílico solo a dosis bajas. (Véase 5.1).

La administración conjunta de ciclosporina o tacrolimo y AINEs puede aumentar el efecto
nefrotóxico de ciclosporina o tacrolimo. Debe monitorizarse la función renal cuando
rofecoxib y cualquiera de estos fármacos se usan en combinación.

Interacciones farmacocinéticas

El efecto de rofecoxib sobre la farmacocinética de otros fármacos

La concentración plasmática de litio podría incrementarse por los AINEs. En la
experiencia tras la comercialización de rofecoxib, ha habido informes de aumento de los
niveles plasmáticos de litio.

Rofecoxib 12,5, 25, y 50 mg, administrada cada dosis una vez al día durante 7 días, no
tuvo efecto significativo sobre la concentración plasmática de metotrexato medida
mediante el Área Bajo la Curva0-24h (ABC0-24h) en pacientes tratados con dosis únicas
semanales de metotrexato de 7,5 a 20 mg para el tratamiento de la artritis reumatoide.
Rofecoxib 75 mg (dosis 3 a 6 veces superior a la recomendada para la artrosis)
administrado una vez al día durante 10 días aumentó las concentraciones plasmáticas de
metotrexato (área bajo la curva (0-24h) – ABC(0-24h)) en un 23 % en pacientes con AR tratados
con metotrexato 7,5 mg a 15 mg/semana. Cuando se administren rofecoxib y metotrexato
concomitantemente se debe considerar una monitorización adecuada de la toxicidad
relacionada con metotrexato.

No se ha observado interacción con digoxina en estudios farmacocinéticos. Sin embargo,
los pacientes con riesgo elevado de toxicidad por digoxina deben ser monitorizados
cuando se administran concomitantemente rofecoxib y digoxina.

Los datos in vivo relativos a las interacciones rofecoxib/warfarina y rofecoxib/teofilina
sugieren que rofecoxib puede producir una modesta inhibición de la CYP1A2. Debe
tenerse precaución cuando se administre rofecoxib simultáneamente con otros fármacos
metabolizados principalmente por la CYP1A2 (p. ej. tacrina, zileutón, olanzapina y
clozapina). Rofecoxib 12,5, 25 y 50 mg administrados una vez al día durante 7 días
aumentaron las concentraciones plasmáticas de teofilina (AUC(0-)) entre un 38 y un 60%
en sujetos sanos a los que se administró una dosis única de 300 mg de teofilina. Cuando
se inicie o se cambie el tratamiento con rofecoxib en pacientes tratados con teofilina, se
debe considerar una monitorización adecuada de las concentraciones plasmáticas de
teofilina.

La capacidad de rofecoxib para inhibir o inducir la actividad de la CYP3A4 se investigó
en estudios en seres humanos mediante la prueba de midazolam oral y la prueba del
aliento con eritromicina intravenosa. Rofecoxib (25 mg diarios durante 12 días) produjo
una modesta inducción del metabolismo de midazolam catalizado por la CYP3A4,
reduciendo el ABC de midazolam en un 30%. Esta reducción se debe principalmente al
aumento del metabolismo de primer paso a través de la inducción de la actividad de la
CYP3A4 intestinal por rofecoxib. Comparado con placebo, rofecoxib (75 mg diarios
durante 14 días) no produjo ningún efecto significativo en la desmetilación de
eritromicina, indicando que no hay inducción de la actividad de la CYP3A4 hepática.

Aunque rofecoxib produce una modesta inducción de la actividad de la CYP3A4
intestinal, no cabe esperar que la farmacocinética de los fármacos que se metabolizan
principalmente por la CYP3A4 se vea afectada en un grado clínicamente significativo. No
obstante, debe tenerse precaución cuando se prescriban conjuntamente sustratos de la
CYP3A4.

En estudios de interacción farmacológica, rofecoxib no tuvo efectos de importancia
clínica sobre la farmacocinética de prednisona/prednisolona o anticonceptivos orales
(etinil estradiol/noretindrona 35/1).

En base a los estudios in vitro, no cabe esperar que rofecoxib inhiba los citocromos P450
2C9, 2C19, 2D6 o 2E1, aunque no se dispone de datos in vivo.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de rofecoxib

La vía principal del metabolismo de rofecoxib es la reducción que produce cis- y trans-
dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos). En ausencia de inductores potentes del citocromo
P450 (CYP), el metabolismo catalizado por la CYP no es la vía dominante del
metabolismo de rofecoxib.

No obstante, la administración conjunta de rofecoxib con rifampicina, un inductor potente
de las enzimas de la CYP, produjo una disminución aproximada del 50% en las
concentraciones plasmáticas de rofecoxib. Por tanto, el uso de la dosis más alta
recomendada para cada indicación de rofecoxib debe considerarse cuando rofecoxib se
administra conjuntamente con inductores potentes del metabolismo hepático.

La administración de ketoconazol (un inhibidor potente de la CYP3A4) no afectó a la
farmacocinética plasmática de rofecoxib. La cimetidina o los antiácidos no afectan a la
farmacocinética de rofecoxib de forma clínicamente relevante.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de rofecoxib, como el de cualquier fármaco con capacidad
conocida para inhibir la COX-2, en mujeres que intenten concebir (véase 5.1).

Está contraindicado el uso de rofecoxib en el último trimestre del embarazo porque, al
igual que otros fármacos de los que se conoce que inhiben la síntesis de prostaglandinas,
puede causar inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterioso (véase 4.3).

El uso de rofecoxib en mujeres embarazadas no se ha estudiado en ensayos clínicos
adecuados y bien controlados y, por tanto, no se debe utilizar durante los dos primeros
trimestres del embarazo a menos que el beneficio potencial para la paciente justifique el
riesgo potencial para el feto (véase 5.3).

MINISTERIO
Madres lactantes

Se desconoce si rofecoxib se excreta por la leche humana. Rofecoxib se excreta en la
leche de ratas lactantes. Las mujeres que usan rofecoxib no deben alimentar al pecho.
(Véase 4.3 y 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Los pacientes que presenten mareo, vértigo o somnolencia mientras toman rofecoxib
deben evitar la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En estudios clínicos, se evaluó la seguridad de rofecoxib en aproximadamente 11.800
individuos.

Aproximadamente 1.200 pacientes fueron tratados con rofecoxib en estudios clínicos de
analgesia. Las siguientes reacciones adversas fueron comunicadas con una incidencia
mayor al 1% y mayor que placebo en estudios clínicos de analgesia en pacientes tratados
con 50 mg o 25 mg de rofecoxib entre 1 y 5 días: mareos, diarrea, diaforesis, dispepsia.

Aproximadamente 9.800 pacientes fueron tratados con rofecoxib en estudios clínicos de
artrosis y artritis reumatoide. Las siguientes reacciones adversas fueron comunicadas con
una incidencia mayor que placebo en estos estudios clínicos en pacientes tratados con
12,5 mg o 25 mg de rofecoxib durante un período de hasta 6 meses o en la experiencia
tras la comercialización.

[Muy frecuentes (>1/10) Frecuentes (>1/100, <1/10) Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) Raras (>1/10.000, <1/1.000) Muy raras (<1/10.000) incluyendo casos aislados]

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:
Frecuentes: descenso del hematócrito.
Poco frecuentes: disminución de la hemoglobina, disminución de eritrocitos, disminución
de leucocitos.
Muy raras: anemia aplásica, pancitopenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmune:
Muy raras: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, reacciones
anafiláticas/anafilactoides.

Trastornos del metabolismo y nutrición:
Poco frecuentes: ganancia de peso.

Trastornos psiquiátricos:
Poco frecuentes: depresión, disminución de la agudeza mental.
Muy raras: ansiedad, confusión, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: mareos, cefalea.
Poco frecuentes: insomnio, somnolencia, vértigo.
Muy raras: empeoramiento de epilepsia, parestesia, meningitis aséptica.

MINISTERIO
Trastornos oculares:
Muy raras: visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto:
Poco frecuentes: tinnitus.

Trastornos cardíacos:
Raras: insuficiencia cardíaca congestiva.
Muy raras: palpitaciones, infarto de miocardio, edema pulmonar.

Trastornos vasculares:
Frecuentes: hipertensión.
Muy raras: accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva, vasculitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Poco frecuentes: disnea.
Muy raras: broncoespasmo.

Trastornos digestivos:
Frecuentes: dolor abdominal, pirosis, molestias epigástricas, diarrea, náuseas, dispepsia.
Poco frecuentes: distensión abdominal, estreñimiento, úlceras bucales, vómitos, síntomas
de gas digestivo, reflujo ácido.
Raras: úlceras pépticas, perforación gastrointestinal y sangrado (principalmente en
pacientes ancianos), gastritis.
Muy raras: empeoramiento de enfermedad intestinal inflamatoria, colitis, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:
Frecuentes: aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa.
Poco frecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina.
Muy raras: hepatotoxicidad incluyendo hepatitis con o sin ictericia, insuficiencia
hepática. (Véase 4.4).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:
Frecuentes: prurito, erupción.
Poco frecuentes: dermatitis atópica.
Muy raras: alopecia, reacciones de fotosensibilidad, urticaria, reacciones adversas
cutáneo-mucosas y reacciones cutáneas graves incluyendo el síndrome de Stevens-
Johnson, necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:
Poco frecuentes: calambres musculares.

Trastornos renales y urinarios:
Poco frecuentes: aumento del BUN, aumento de la creatinina sérica, proteinuria.
Muy raras: hiperpotasemia, insuficiencia renal, incluyendo fallo renal, generalmente
reversible tras la retirada del tratamiento (véase 4.4), nefritis intersticial.

Aparato reproductor y trastornos mamarios:
Muy raras: trastornos menstruales.

Trastornos generales y en el lugar de administración:
Frecuentes: edema/retención de líquidos.
Poco frecuentes: astenia/fatiga, dolor torácico.

En estudios clínicos, el perfil de reacciones adversas fue similar en pacientes tratados con
rofecoxib durante 1 año o más.

Se ha comunicado síndrome nefrótico en asociación con el uso de otros AINEs y no se
puede excluir para rofecoxib.

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos, la administración de dosis únicas de rofecoxib de hasta 1.000 mg y
de dosis múltiples de hasta 250 mg/día durante 14 días no produjo toxicidad significativa.

En caso de sobredosis es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej., retirar
el medicamento no absorbido del tracto GI, utilizar la monitorización clínica e instaurar
un tratamiento de apoyo si es necesario.

Rofecoxib no es dializable por hemodiálisis; se desconoce si puede serlo por diálisis
peritoneal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Productos antiinflamatorios y antireumáticos, no esteroideos,
coxibes.

Código ATC: M01 AH02

Rofecoxib es un inhibidor por vía oral, selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) dentro
del intervalo de dosis terapéuticas.

La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado
dos isoformas, la COX-1 y la COX-2. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma de
la enzima que resulta inducida por los estímulos proinflamatorios y ha sido propuesta
como principal responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la
inflamación y la fiebre. La COX-2 también interviene en la ovulación, la implantación y
el cierre del conducto arterioso, la regulación de la función renal y en las funciones del
sistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor y función
cognoscitiva). También puede intervenir en la cicatrización de la úlcera. Se ha
identificado la COX-2 en los tejidos que rodean las úlceras gástricas en el hombre pero no
se ha establecido su relevancia en la cicatrización de las úlceras.

La inhibición estadísticamente significativa de la COX-1 no se ha documentado en seres
humanos con ninguna dosis de rofecoxib. Según los datos in vitro, la inhibición de la
COX-1 puede producirse durante la administración crónica de rofecoxib a >250 mg por
día.

Los efectos antiinflamatorios de rofecoxib se demostraron en modelos estándar animales,
utilizados para evaluar los AINEs.

MINISTERIO
A lo largo de estudios de farmacología clínica, en comparación con placebo, rofecoxib
produjo una inhibición de la COX-2 dosis-dependiente con dosis diarias de 12,5 mg y 25
mg inhibiendo la COX-2 en ~70%, mientras que rofecoxib a dosis diarias de 375 mg y
una dosis única de 1.000 mg inhibió la COX-2 en ~95%. No hubo inhibición de la COX-1
relacionada con la dosis en comparación con placebo. Rofecoxib no inhibió la síntesis
gástrica de prostaglandinas y no tuvo efecto sobre la función plaquetaria.

Un gran estudio clínico (aproximadamente 8.000 pacientes) en pacientes con artritis
reumatoide ha comparado la seguridad a largo plazo de 50 mg de rofecoxib una vez al día
(dos veces la dosis máxima recomendada para el uso crónico) y de 500 mg de naproxeno
dos veces al día. El índice de acontecimientos adversos trombo-embólicos
cardiovasculares graves fue significativamente menor en los pacientes que recibían
naproxeno que en los pacientes tratados con rofecoxib: 0,70 acontecimientos por 100
pacientes – años comparado con 1,67 acontecimientos por 100 pacientes – años. La
diferencia en la actividad antiplaquetaria entre algunos AINEs que inhiben la COX-1 e
inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener importancia clínica en los pacientes con
riesgo de episodios tromboembólicos. (Véase 4.4). Los inhibidores selectivos de la COX-
2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente la endotelial)
sin afectar al tromboxano plaquetario. No se ha establecido la relevancia clínica de estas
observaciones.

En estudios clínicos, rofecoxib alivió el dolor en modelos analgésicos agudos de dolor
dental posoperatorio, dolor quirúrgico posortopédico y dismenorrea primaria. El
comienzo de la analgesia con una dosis única de 50 mg de rofecoxib se produjo en un
plazo de 45 minutos y se prolongó durante 24 horas después de la administración. En
estudios clínicos multidosis, de hasta 5 días de duración, de dolor quirúrgico
posortopédico y dolor por dismenorrea primaria, después de una dosis inicial de 50 mg,
de 25 a 50 mg de rofecoxib una vez al día fue efectivo en el alivio del dolor. En el estudio
del dolor quirúrgico posortopédico, que evaluó el dolor de moderado a intenso después de
cirugía mayor ortopédica (p. ej., artoplastia de rodilla total o artoplastia de cadera) y que
incluyó a un total de 218 pacientes, el 20% de los cuales experimentó dolor intenso antes
de la dosis, el uso de rofecoxib redujo significativamente el uso de estupefacientes en
comparación con placebo. Rofecoxib no ha sido estudiado en un modelo de dolor visceral
puro o en cirugía mayor abdominal o torácica.

En un análisis combinado y predefinido de dos estudios de endoscopia de 24 semanas de
duración en pacientes con artrosis, los porcentajes de pacientes en los que se detectaron
úlceras gastroduodenales mediante endoscopia fueron similares en el grupo placebo y en
los tratados con rofecoxib 25 mg y 50 mg al día a las 12 semanas. En cada uno de estos
estudios, la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenales fue significativamente
menor a lo largo de 12 y 24 semanas en pacientes tratados con rofecoxib que en los
tratados con ibuprofeno 2.400 mg al día. En un estudio endoscópico adicional de 12
semanas en pacientes con artrosis, la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenales
detectadas mediante endoscopia fue significativamente mayor en los pacientes tratados
con ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) más rofecoxib 25 mg al día que en los
pacientes tratados con ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) solo, y similar a la de
los pacientes tratados con ibuprofeno 2.400 mg al día solo. En pacientes de 65 años de
edad y mayores, el grupo de rofecoxib y ácido acetil salicílico a dosis bajas mostró un
aumento del doble en la frecuencia de úlceras endoscópicas comparado con pacientes más
jóvenes. No se han estudiado pacientes en tratamiento con ácido acetil salicílico a dosis
bajas más ibuprofeno.

MINISTERIO
En un análisis combinado y predefinido de ocho estudios clínicos, la incidencia
acumulada de PUHs gastrointestinales altas confirmadas en pacientes tratados con
rofecoxib fue significativamente menor que la incidencia combinada acumulada
observada en pacientes tratados con AINEs utilizados como agentes de comparación
(diclofenaco 50 mg tres veces al día, ibuprofeno 800 mg tres veces al día y nabumetona
1.500 mg al día). Estos resultados se indujeron principalmente por la experiencia con
ibuprofeno 800 mg tres veces al día). A una dosis de 50 mg, la incidencia de PUHs fue
numéricamente superior en comparación con 25 mg, sin embargo, fue menor que el riesgo
con datos combinados en AINEs utilizados en estos estudios. El número de retiradas por
reacciones adversas gastrointestinales a lo largo de 12 meses fue menor con rofecoxib.
Las incidencias de un grupo predefinido de acontecimientos adversos gastrointestinales
relacionados con el fármaco fueron menores con rofecoxib a lo largo de 12 meses; este
efecto fue mayor durante los primeros 6 meses.

Se observó una reducción similar en la incidencia de PUHs en el ensayo clínico extenso
(aproximadamente 8000 pacientes) realizado en pacientes con artritis reumatoide. Los
pacientes que requerían ácido acetil salicílico para la profilaxis cardiovascular se
excluyeron del estudio. El uso de rofecoxib 50 mg una vez al día (dos veces la dosis
máxima recomendada para el uso crónico) comparado con naproxeno 500 mg dos veces al
día se asoció con reducciones significativas en los índices de acontecimientos
gastrointestinales: PUHs (2,08 acontecimientos por 100 pacientes-años frente a 4,49
acontecimientos por 100 pacientes-años), PUHs complicadas (0,59 por 100 pacientes-
años frente a 1,37 por 100 pacientes-años) y hemorragias gastrointestinales superiores o
inferiores (1,15 por 100 pacientes-años frente a 3,04 por 100 pacientes-años).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Administrado por vía oral, rofecoxib se absorbe bien a las dosis recomendadas de 25 mg y
50 mg. La biodisponibilidad oral media es aproximadamente del 93 %. Tras administrar
25 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, la concentración plasmática
máxima (media geométrica Cmax = 0,305 mcg/ml) se observó aproximadamente entre las 2
a 4 horas (Tmax) después de la administración a adultos en ayunas. La media geométrica
del área bajo la curva (ABC24h) fue de 3,87 mcg·h/ml.

La ingestión concomitante de alimentos no afecta a la farmacocinética de rofecoxib.

Distribución

Rofecoxib se encuentra unido a proteínas plasmáticas humanas en aproximadamente un
85 % a concentraciones de 0,05 mcg/ml a 25 mcg/ml. El volumen de distribución (Vdss) es
de unos 100 litros (aproximadamente 1,55 l/kg) en seres humanos.

Rofecoxib atraviesa la placenta en ratas y conejos y la barrera hematoencefálica en ratas.

Metabolismo

Rofecoxib es intensamente metabolizado, de forma que el ~1% de la dosis se recupera en
orina como fármaco original. La principal vía metabólica es la reducción hepática, para
producir cis- y trans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos) y no la oxidación por las
enzimas del citocromo P450 (CYP).
Se han identificado seis metabolitos en el hombre. Los principales fueron cis- y
trans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos), responsables de aproximadamente el 56 %
de la radiactividad recuperada en orina y el metabolito 5-hidroxi-glucurónido, responsable
de otro 9 % adicional. Estos metabolitos principales no demostraron actividad medible
como inhibidores de la ciclooxigenasa, o fueron sólo débilmente activos como inhibidores
de la COX-2.

Eliminación

Tras la administración por vía oral de una dosis radiomarcada de 125 mg de rofecoxib a
sujetos sanos, se recuperó el 72 % de la radiactividad en orina y el 14 % en heces.

La eliminación de rofecoxib se produce casi exclusivamente por el metabolismo, seguido
por la eliminación renal. Las concentraciones de rofecoxib alcanzan el estado de
equilibrio en un plazo de 4 días tras la administración de una dosis única diaria de 25 mg,
con un cociente de acumulación del 1,7 aproximadamente, que corresponde a una
semivida de acumulación de 17 horas. Se calcula que el aclaramiento plasmático es de
unos 120 ml/min para una dosis de 25 mg.

Características en los pacientes

Ancianos: la farmacocinética en los ancianos (65 años de edad o más) es similar a la de
personas jóvenes. La exposición sistémica es 30 % mayor en los ancianos que en los
jóvenes.

Sexo: la farmacocinética de rofecoxib es comparable en varones y mujeres.

Insuficiencia hepática: los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve
(puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh) que recibieron una dosis única de 25
mg de rofecoxib presentaron un ABC medio similar a la de sujetos sanos a los que se
administró la misma dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada
(puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh) tuvieron un ABC medio
aproximadamente un 69 % mayor que los sujetos sanos que recibieron la misma dosis. No
hay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática severa
(puntuación > 9 en la clasificación de Child-Pugh). (Véase 4.3).

Insuficiencia renal: la farmacocinética de una dosis única de 50 mg de rofecoxib en
pacientes con enfermedad renal en fase terminal tratados con hemodiálisis no fue
significativamente diferente de la correspondiente a sujetos sanos. La hemodiálisis no
contribuyó significativamente a la eliminación (aclaramiento con diálisis 40 ml/min).
(Véase 4.3 y 4.4).

Pacientes pediátricos: no se ha estudiado la farmacocinética de rofecoxib en pacientes
pediátricos.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

En estudios preclínicos, se ha demostrado que rofecoxib no es genotóxico, mutagénico ni
carcinogénico.

En un estudio de toxicidad crónica en ratas, rofecoxib causó úlceras intestinales a dosis
comparables y ligeramente superiores a la dosis crónica terapéutica humana para la
artrosis, basado en la exposición sistémica. A exposiciones varias veces superiores al
nivel terapéutico humano, se indujo en la rata basofilia renal tubular y a exposiciones más
altas se indujo necrosis renal papilar. A exposiciones altas se observaron también en el
perro anormalidades renales y gastrointestinales.

Estudios de toxicidad sobre la reproducción mostraron que rofecoxib (a dosis < 1 vez la dosis diaria recomendada en seres humanos basado en la exposición sistémica) disminuyó la fertilidad y la supervivencia embrio/fetal en la rata. Se observó también una disminución en el diámetro del conducto arterioso relacionado con el tratamiento, hecho que se conoce que está asociado a los AINEs. Estudios de toxicidad sobre la reproducción realizados en ratas y conejos han demostrado que no hay evidencia de anormalidades del desarrollo a dosis de hasta 50 mg/kg/día (en ratas esto representa 10 veces la dosis diaria recomendada en seres humanos basado en la exposición sistémica). (Véase 4.3 y 4.6). En conejos, sin embargo, no se determinó el perfil metabólico, por tanto es difícil realizar una evaluación de la relevancia clínica del modelo de conejo.

Los datos de un estudio de amamantamiento cruzado evidenciaron toxicidad en las crías,
probablemente como consecuencia de la exposición a la leche de los animales madres
tratados. (Véase 4.6).

6. DATOS FARMACEUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, croscarmelosa de
sodio, estearato de magnesio, óxido de hierro amarillo (E-172) y óxido de hierro rojo (E-
172).

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se requieren precauciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters opacos de PVC/aluminio en envases que contienen 2, 5, 6, 7, 10, 14, 15, 20 o 30
comprimidos.

Blisters opacos de PVC/aluminio (unidosis) en envases de 50 o 500 comprimidos.

Frascos de HDPE redondos, blancos con cierre no a prueba de niños, de polipropileno
blanco que contienen 100 comprimidos.
No todos los tamaños de envase pueden estar comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Josefa Valcárcel, 38. 28027 ­ MADRID.

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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64.677

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACION DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

20 de Julio de 2001.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Julio de 2004.