CIBADREX 20 mg / 25 mg comprimidos recubiertos, 28 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	BENAZEPRIL
Código Nacional:	799981
Código Registro:	65859
Nombre de presentación:	CIBADREX 20 mg / 25 mg comprimidos recubiertos, 28 comprimidos
Laboratorio:	MEDA PHARMA S.A.U
Fecha de autorización:	2004-01-26
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-01-26

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Cibadrex® 10 mg / 12,5 mg comprimidos recubiertos
Cibadrex® 20 mg / 25 mg comprimidos recubiertos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido de Cibadrex 10 mg / 12,5 mg contiene 10 mg de benazepril (DOE)
hidrocloruro y 12,5 mg de hidroclorotiazida (DOE).
Cada comprimido de Cibadrex 20 mg / 25 mg contiene 20 mg de benazepril (DOE)
hidrocloruro y 25 mg de hidroclorotiazida (DOE).
Para la lista de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cibadrex 10 mg / 12,5 mg: comprimidos recubiertos de color rosa.
Cibadrex 20 mg / 25 mg: comprimidos recubiertos de color rojo.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión arterial cuando la respuesta terapéutica a la monoterapia
no ha sido satisfactoria

4.2 Posología y forma de administración
En pacientes que no respondan suficientemente a la monoterapia con un inhibidor
de la ECA, se puede lograr una reducción de la presión más significativa mediante el
cambio de tratamiento a Cibadrex. Para los pacientes que habían estado tomando
Cibacen® 10 mg ó 20 mg una vez al día, la posología correspondiente al cambio de
tratamiento será de un comprimido de Cibadrex 10 mg / 12,5 mg ó un comprimido de
Cibadrex 20 mg / 25 mg, una vez al día.

En pacientes que no respondan suficientemente a hidroclorotiazida (25 ó 50 mg, una
vez al día) o a otro diurético tiazídico, la posología recomendada es de un comprimido
de Cibadrex 10 mg / 12,5 mg una vez al día. El tratamiento con diurético deberá ser
interrumpido por lo menos tres días antes del inicio del tratamiento con Cibadrex. Los
pacientes deberán ser adecuadamente controlados.

Aquellos pacientes cuya presión arterial esté controlada con la combinación libre de
benazepril más hidroclorotiazida, podrán pasar a la posología de Cibadrex que
contenga la misma cantidad de benazepril.

Frecuencia de administración
Si después de 3-4 semanas de tratamiento con 1 comprimido de Cibadrex 10 mg / 12,5
mg, una vez al día, la presión arterial no se ha controlado, se pasará a un comprimido de
Cibadrex 20 mg / 25 mg una vez al día. Si tras un período similar todavía no se ha

controlado la presión, o en pacientes con presión arterial grave o difícil de controlar, se
administrará Cibadrex 20 mg / 25 mg, dos veces al día y si aún no se logra controlar la
presión, se asociará otro antihipertensor. No se recomienda asociar otro diurético.

Uso en pacientes con alteración de la función renal
En pacientes con un aclaramiento de creatinina > 30 ml/min. (creatinina sérica < 3 mg/dL o 265 µmol/L) se recomienda la dosis usual de Cibadrex, valorada en función de la respuesta clínica.

Cuando se precise terapia diurética en pacientes con insuficiencia renal severa
(aclaramiento de creatinina 30 mL/min.) se asociará preferentemente benazepril a un
diurético de asa en lugar de un diurético tiazídico. Por consiguiente, no se recomienda la
administración de Cibadrex en pacientes con insuficiencia renal severa (ver apartado 4.4
«Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Uso en pacientes de edad avanzada
En los ensayos clínicos no se observaron diferencias en la eficacia o en la seguridad entre
los pacientes de edad avanzada tratados con Cibadrex y pacientes más jóvenes.
La dosis deberá determinarse cuidadosamente en pacientes de edad avanzada (Ver en
sección 5.2 «Propiedades farmacocinéticas» de la hidroclorotiazida) y/o con insuficiencia
renal ligera (aclaramiento de creatinina 30-60 mL/min.).

Uso en niños
No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños

4.3. Contraindicaciones
– Hipersensibilidad conocida a benazepril, a las tiazidas o a cualquiera de los
componentes de la especialidad.
– Hipersensibilidad a cualquier otro inhibidor de la ECA, o a otros derivados de
sulfonamidas.
– Antecedentes de edema angioneurótico asociados con otros inhibidores de la ECA.
– Anuria, insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) o hepática graves. - Hipokalemia refractaria, hiponatremia e hiperuricemia sintomática. - Embarazo (ver apartado 4.6 "Embarazo y lactancia").

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Reacciones anafilactoides o relacionadas
Los pacientes tratados con inhibidores de la ECA (incluido benazepril) pueden
experimentar diversas reacciones adversas, algunas de ellas graves, probablemente debido
a que los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina afectan al metabolismo
de eicosanoides y polipéptidos, inclusive la bradiquinina endógena.

Hipersensibilidad/Edema angioneurótico
Se han descrito casos de edema angioneurótico en cara, extremidades, labios, lengua,
glotis y laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido el benazepril.
Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos se
retirará Cibadrex inmediatamente y se someterá al enfermo a una observación cuidadosa y
al tratamiento adecuado hasta que desaparezcan completamente los signos y síntomas.
Cuando la inflamación se produce solamente en cara y labios, el paciente normalmente
mejora sin tratamiento o con antihistamínicos.

MINISTERIO
Un angioedema asociado a edema laríngeo puede ser fatal. Si están afectados lengua,
glotis o laringe con posibilidad de obstrucción de las vías respiratorias, se instaurará sin
demora una terapéutica apropiada, p. ej.: solución de adrenalina al 1:1000 (0,3-0,5 mL)
por vía subcutánea y/o se tomarán medidas para asegurar una apertura de las vías
respiratorias.

Se ha observado que la incidencia de edema angioneurótico durante la terapia con
inhibidores de la ECA es superior en pacientes de raza negra de origen africano que en
pacientes de raza no negra.

Lupus eritematoso sistémico
En pacientes bajo tratamiento con tiazidas, pueden darse reacciones de hipersensibilidad
con o sin historia de alergia o asma bronquial. Se han descrito casos de exacerbación o
activación de lupus eritematoso con los diuréticos tiazídicos.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a himenópteros
Dos pacientes sometidos a tratamiento de desensibilización con veneno de himenópteros
(veneno de aguijón de avispa) mientras recibían inhibidores de la ECA sufrieron
reacciones anafilactoides muy graves. Estas reacciones desaparecieron con la interrupción
temporal de los inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante diálisis o aféresis de lipoproteínas de baja densidad
(LDL)
Se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto
flujo mientras recibían tratamiento con un inhibidor de la ECA. También se han descrito
reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja
densidad con absorción de sulfato de dextrano. En estos pacientes se debe considerar el
empleo de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de agente antihipertensivo.

Hipotensión sintomática
Como con otros inhibidores de la ECA, en casos raros se ha observado hipotensión
sintomática, típicamente en personas con depleción salina o de volumen como
consecuencia de un tratamiento prolongado con diuréticos, restricción de sal en la dieta,
diálisis, diarrea o vómitos. La depleción de volumen y/o salina debe ser corregida antes de
iniciar el tratamiento con Cibadrex.

En pacientes que reciban concomitantemente tratamiento con otros antihipertensivos,
Cibadrex deberá ser administrado con precaución. El componente tiazídico de Cibadrex
puede potenciar la acción de otros fármacos antihipertensivos. Si se produce hipotensión,
el paciente se colocará en posición supina y si es necesario se le administrará solución
salina fisiológica i.v. El tratamiento con Cibadrex puede continuarse cuando la presión
sanguínea y el volumen circulatorio hayan vuelto a sus valores normales.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave, el tratamiento con un inhibidor
de la ECA puede provocar una hipotensión excesiva, que puede estar asociada con
oliguria y/o azotermia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda. En estos
pacientes, el tratamiento deberá iniciarse bajo vigilancia médica: deberán ser vigilados
estrechamente durante las dos primeras semanas de tratamiento y cuando se aumente la
dosis de benazepril o de diurético.

Alteración de la función renal

MINISTERIO
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 30 mL/min), es
necesario ajustar la dosis inicial de Cibadrex en función del aclaramiento de creatinina del
paciente y posteriormente en función de la respuesta del paciente al tratamiento, ya que
las tiazidas pueden acelerar la aparición de azotermia y los efectos de dosis repetidas
pueden ser acumulativos. Cuando el sistema renina-angiotensina es inhibido por el
benazepril, pueden producirse cambios en la función renal en pacientes susceptibles.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave en los que la función renal
dependa de la actividad del sistema renina-angiotensina, el tratamiento con inhibidores de
la ECA (incluido el benazepril) puede estar asociado con oliguria y/o azotermia
progresiva, y (raramente) insuficiencia renal aguda. En un estudio reducido en pacientes
hipertensos con estenosis de la arteria renal en un riñón o estenosis de la arteria renal
bilateral, el tratamiento con benazepril se asoció a incrementos del nitrógeno ureico en
sangre (BUN) y de la creatinina sérica. Estos aumentos fueron reversibles cuando se
interrumpió el tratamiento con benazepril o diurético, o de ambos. Si estos pacientes son
tratados con Cibadrex, deberá monitorizarse la función renal durante las primeras
semanas de tratamiento y después, a intervalos regulares.

Algunos pacientes hipertensos sin aparente enfermedad vascular renal pre-existente
desarrollaron una elevación de los niveles de BUN y de la creatinina sérica (normalmente
poco elevados y pasajeros), especialmente en pacientes tratados con benazepril asociado
con diurético. En tales casos puede ser precisa una reducción de la dosis de Cibadrex o
una suspensión del tratamiento. La evaluación del paciente hipertenso incluirá siempre la
valoración de la función renal (Ver secciones 4.3 «Contraindicaciones» y 4.2 «Posología y
forma de administración»).

Agranulocitosis/neutropenia
En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han comunicado casos de
neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia y depresión de la médula ósea;
estos efectos ocurren más frecuentemente en pacientes con disfunción renal,
especialmente si además presentan enfermedad del colágeno con afectación vascular,
como el lupus eritematoso sistémico o escleroderma. Se considerará el control periódico
del recuento leucocitario en los pacientes con enfermedad del colágeno con afectación
vascular especialmente si ésta está asociada con una disfunción renal.

Alteración de la función hepática
En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han descrito en raras ocasiones
hepatitis predominantemente colestática y casos aislados de fallo hepático agudo, algunos
de ellos fatales. El mecanismo no está explicado. Los pacientes tratados con inhibidores
de la ECA que desarrollen ictericia o elevación marcada de las enzimas hepáticas deberán
interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la ECA y someterse a vigilancia médica.

Cibadrex deberá administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función
hepática o enfermedad hepática progresiva, dado que los cambios menores en el equilibrio
de fluidos y electrolitos pueden dar lugar a un coma hepático.

Cambios en los electrolitos séricos
En raras ocasiones se ha observado una elevación de los niveles de potasio sérico durante
el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluido benazepril. El tratamiento con
diuréticos tiazídicos se ha asociado con hipokalemia, hiponatremia y alcalosis
hipoclorémica. Estas alteraciones han dado lugar, en ocasiones, a uno o más de los
siguientes síntomas; sequedad de boca, sed, debilidad, somnolencia, inquietud, dolor o
calambres musculares, debilidad muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y náuseas.
La hipokalemia puede asimismo sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón frente a
los efectos tóxicos de los digitálicos. El riesgo de hipokalemia es superior en pacientes
con cirrosis hepática, pacientes con diuresis rápida, pacientes en los que la ingestión de
electrolitos sea inadecuada, pacientes que reciban concomitantemente tratamiento con
corticosteroides o ACTH. Por consiguiente, con la finalidad de detectar alteraciones en el
balance electrolítico, deberán llevarse a cabo determinaciones de los electrolitos séricos al
inicio del tratamiento y periódicamente.

El tratamiento con sales potásicas o con diuréticos ahorradores de potasio deberá evitarse
en pacientes que reciban un inhibidor de la ECA y un diurético tiazídico, incluido el
Cibadrex, a no ser que se considere necesario (ver apartado 4.5 «Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Las tiazidas disminuyen la excreción del calcio. En algunos pacientes sometidos a un
tratamiento a largo plazo con tiazidas, se han detectado cambios patológicos en la
glándula paratiroidea con hipercalcemia e hipofosfatemia. Si se produce una
hipercalcemia, será preciso una clarificación del diagnóstico. No se han observado, en
cambio, las complicaciones más comunes del hiperparatiroidismo tales como litiasis
renal, resorción ósea y ulceración péptica.

Las tiazidas también incrementan la excreción urinaria de magnesio, pudiendo dar lugar a
una hipomagnesemia.

Otras alteraciones metabólicas
A elevadas dosis, los diuréticos tiazídicos pueden reducir la tolerancia a la glucosa e
incrementar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. Por lo tanto en
pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, se debe vigilar
estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor
de la ECA.

Tos
Se han descrito casos de tos persistente y no productiva en el tratamiento con inhibidores
de la ECA, posiblemente debido a la inhibición de la degradación de la bradiquinina
endógena. Esta tos desaparece siempre al interrumpir el tratamiento. La tos inducida por
un inhibidor de la ECA ha de ser considerada en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia
Antes de una intervención quirúrgica deberá informarse al anestesista que el paciente está
bajo tratamiento con un inhibidor de la ECA. Durante la anestesia con agentes que
induzcan hipotensión, los inhibidores de la ECA pueden bloquear la formación de
angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce
hipotensión por este mecanismo puede corregirse por expansión de volumen.

Estenosis aórtica o mitral
Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda una especial precaución en
pacientes que sufren estenosis aórtica o mitral y evitar su uso en obstrucción
hemodinámicamente significativa.

Advertencias sobre excipientes:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,
de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no
deben tomar este medicamento.
Este medicamento por contener aceite de ricino hidrogenado como excipiente puede
provocar molestias de estómago y diarrea.

4.5. Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones del componente diurético con
Otros diuréticos
No se recomienda el empleo concomitante de Cibadrex con diuréticos ahorradores de
potasio (p. ej. espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio, o
sustitutos de sal que contengan potasio, ya que puede producirse un aumento significativo
del potasio sérico. Sin embargo, si dicha combinación se considera necesaria, se aconseja
controlar frecuentemente el potasio sérico.

Otros antihipertensivos
Las tiazidas (incluida la hidroclorotiazida) potencian la acción de otros fármacos
antihipertensivos (p.ej. guanetidina, metildopa, -bloqueadores, vasodilatadores,
antagonistas del calcio, inhibidores de la ECA).
Se han descrito casos de anemia hemolítica en la literatura con la co-administración de
hidroclorotiazida y metildopa.

Antiepilépticos
Los pacientes que reciben hidroclorotiazide concomitantemente con carbamazepina
pueden desarrollar hiponatremia. Por tanto, se le debería avisar a tales pacientes sobre la
posibilidad de reacciones hiponatrémicas y, por consiguiente, deberían ser monitorizados.

Derivados del curare
Las tiazidas pueden incrementar la respuesta a la tubocurarina.

Digitálicos
La hipokalemia inducida por la tiazida o la hipomagnesemia, que pueden presentarse
como efectos adversos, favorecen la aparición de arritmias cardiacas inducidas por los
digitálicos. (ver secciones 4.4 «Advertencias y Precauciones especiales de empleo» y 4.8
«Reacciones adversas»).

Antiinflamatorios no esteroideos
La administración conjunta de antiinflamatorios no esteroideos (p. ej. indometacina)
puede disminuir la acción diurética, natriurética y antihipertensiva de los diuréticos
tiazídicos.

Resinas
La absorción de hidroclorotiazida se ve alterada por la presencia de resinas de intercambio
aniónico. Dosis únicas de resinas de colestiramina o colestipol se unen a la
hidroclorotiazida y reducen su absorción a partir del tracto gastrointestinal hasta un 85% y
43%, respectivamente.

Anticolinérgicos

La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede verse incrementada por los agentes
anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno), debido aparentemente a una disminución de
la motilidad gastrointestinal y a la velocidad de vaciado del estómago.

Citotóxicos
La coadministración de diuréticos tiazídicos puede reducir la excreción renal de fármacos
citotóxicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresivos.

Ciclosporina
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede incrementar el riesgo de
hiperuricemia y complicaciones como la gota.

Otros
La administración de diuréticos tiazídicos con vitamina D o con sales de calcio puede
potenciar un aumento del calcio sérico.

El efecto hipokalémico de los diuréticos (incluida la hidroclorotiazida) puede verse
incrementado por los corticosteroides, ACTH, anfotericina y carbenoxolona (ver
secciones 4.4 «Advertencias y Precauciones especiales de empleo» y 4.8 «Reacciones
adversas»).

La coadministración de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de
reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

La coadministración de diuréticos tiazídicos (incluida la hidroclorotiazida) puede
incrementar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina, y puede intensificar
el efecto hiperglucémico del diazóxido.

Los diuréticos tiazídicos (incluida la hidroclorotiazida) pueden alterar la tolerancia a la
glucosa. Por tanto, puede ser necesario reajustar la dosis de insulina y de agentes
antidiabéticos orales.

Interacciones del componente inhibidor de la ECA con:
Antidiabéticos
Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de inhibidores
de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales) pueden
potenciar el descenso de la glucosa en sangre, con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno
es más probable que ocurra durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en
pacientes con insuficiencia renal.

En raros casos, los pacientes diabéticos que reciben un inhibidor de la ECA (incluido el
benazepril) concomitantemente con insulina y antidiabéticos orales pueden desarrollar
hipoglucemia. Por tanto, tales pacientes deberían ser advertidos sobre la posibilidad de
reacciones hipoglucémicas y en consecuencia deberían ser monitorizados.

Antiinflamatorio no esteroideos
En algunos pacientes, el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA puede verse
reducido por la administración concomitante de indometacina. Sin embargo, en un ensayo
clínico controlado, la indometacina no interfirió con el efecto antihipertensivo de
benazepril.

Litio
Se han descrito casos de niveles elevados de litio sérico y síntomas de toxicidad por litio
en pacientes tratados con inhibidores de la ECA (incluido el benazepril) durante la terapia
con litio. Dado que el aclaramiento renal del litio se ve reducido por las tiazidas, el riesgo
de toxicidad del litio incrementa presumiblemente más cuando, como sucede con
Cibadrex, se administra un diurético tiazídico junto a un inhibidor de la ECA. Por
consiguiente, si se administra Cibadrex concomitantemente con litio, se recomienda tener
precaución, debiéndose monitorizar frecuentemente los niveles de litio séricos.

Alcohol
El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

4.6. Embarazo y lactancia
Embarazo
Cibadrex está contraindicado durante el embarazo (ver apartado 4.3 «Contraindicaciones»)

Los fármacos inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y muerte fetal y neonatal
cuando se administran a mujeres embarazadas. Se han descrito varias docenas de casos en
la literatura mundial.

El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo se ha
asociado a lesión fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal,
anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y muerte. También se ha descrito
oligohidramnios, probablemente debido a una función renal fetal disminuida. En este caso
el oligohidramnios se ha asociado con contracturas fetales de los miembros, deformación
craneofacial y desarrollo pulmonar hipoplásico. También se han comunicado casos de
prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y ductus arteriosus manifiesto, aunque
no está claro que estos efectos fueran debidos al tratamiento con un inhibidor de la ECA.
Además, el uso de los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo ha
sido asociado con un riesgo potencialmente incrementado de defectos congénitos.

Una vez comprobado el embarazo, el tratamiento con el inhibidor de la ECA debe
interrumpirse lo antes posible y la monitorización del desarrollo fetal se deberá llevar a
cabo de forma regular. En mujeres que planean quedarse embarazadas, los inhibidores de
la ECA (incluyendo benazepril) no deben ser utilizados. A las mujeres en edad fértil se les
debe informar del potencial riego de los inhibidores de la ECA (incluyendo benazepril) y
sólo se deberían administrar tras un cuidadoso asesoramiento y tomando en consideración
los riesgos y beneficios individuales.

La exposición intrauterina a diuréticos tiazídicos se ha asociado a una trombocitopenia
fetal o neonatal, que puede estar asociada con otras reacciones adversas que se han
descrito en adultos.

La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, alcanzándose unas concentraciones
en la vena umbilical cercanas a las del plasma materno. Se acumula en el líquido
amniótico, alcanzándose concentraciones de hasta 19 veces superiores que en el plasma
de la vena umbilical.

Lactancia
Benazepril y benazeprilato se excretan en leche materna, pero las concentraciones
máximas halladas fueron de sólo un 0,3% respecto a las plasmáticas, de lo que se deduce
que la fracción de benazeprilato que llega a la circulación sistémica del lactante puede
considerarse insignificante.
La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna, y puede suprimir la lactancia. Debe
tenerse en cuenta la posibilidad de que se produzcan reacciones alérgicas o idiosincráticas
en el lactante, por tanto el uso de Cibadrex, no se recomienda en mujeres lactantes.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Al igual que con otros fármacos antihipertensivos, se recomienda tener precaución cuando
se conduzcan vehículos o manejen máquinas.

4.8. Reacciones adversas
Estimación de la frecuencia: muy raras < 0,01 %; raras 0,01 % a < 0,1 %; poco frecuentes 0,1 % a < 1%; frecuentes 1 % a < 10 %; muy frecuentes 10 %.

Los efectos indeseables que se producen con Cibadrex son los mismos que los observados
con la hidroclorotiazida y benazepril, siendo por lo general ligeros y pasajeros. Las
reacciones adversas experimentadas con Cibadrex se listan a continuación:

Sistema cardiovascular
Frecuentes palpitaciones, síntomas ortostáticos.
Raras hipotensión sintomática, dolor torácico.
Tracto gastrointestinal
Frecuentes trastornos gastrointestinales inespecíficos.
Raras diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, dolor
Piel
Frecuentes eritema, sofocos, prurito, fotosensibilidad.
Sistema urogenital
Frecuentes polaquiuria
Raras hipokalemia, aumento del BUN y de la creatinina
Muy raras hiponatremia.
Efectos metabólicos
Raras incrementos en los niveles de ácido úrico en sangre.
Tracto respiratorio
Frecuentes tos, síntomas de las vías respiratorias.
Sistema nervioso central
Frecuentes cefaleas, mareos, fatiga
Raras somnolencia, insomnio, nerviosismo, vértigo,
Sistema musculoesquelético
Raras artralgia, artritis, mialgia, dolor musculoesquelético.
Órganos sensoriales
Muy raras tinnitus, disgeusia.
Reacciones alérgicas e inmunológicas
Raras angioedema, edema de labios y/o cara (ver apartado
Con monoterapia con benazepril y/o otros inhibidores de la ECA de los que se
dispone de mayor experiencia post-comercialización, se han observado las siguientes
reacciones adversas adicionales:

Sistema cardiovascular
Raras: angina de pecho, arritmias.
Muy raras: infarto de miocardio
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático
Muy raras: trombocitopenia ( ver sección 4.4 «Advertencias:
Tracto gastrointestinal
Muy raras: pancreatitis
Alteraciones hepatobiliares
Raras: hepatitis (predominantemente colestásica),
Sistema urogenital
Muy raras: alteración de la función renal
Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo
Raras: Se han descrito asimismo raros casos de pénfigo en
Muy raras: Síndrome de Stevens-Johnson

Frecuencia desconocida: angioedema del intestino delgado, reacciones anafilactoides,
hiperkalemia, agranulocitosis, neutropenia.

La hidroclorotiazida se ha prescrito durante muchos años, y a menudo a dosis superiores a
las contenidas en Cibadrex. En pacientes tratados con diuréticos tiazídicos
administrados solos se han observado las siguientes reacciones adversas:

Sistema cardiovascular
Frecuentes hipotensión postural, que pueden ser agravados por
Raras arritmias cardiacas
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático
Raras trombocitopenia, en ocasiones acompañada de
Muy raras leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula
Tracto gastrointestinal
Frecuentes pérdida de apetito, náuseas y vómitos ligeros
Raras alteración abdominal, estreñimiento, diarrea, y
Muy raras pancreatitis
Alteraciones hepatobiliares
Raras colestasis intrahepática o hiperbilirrubinemia
Sistema respiratorio
Muy raras molestias respiratorias incluido edema pulmonar y
Sistema nervioso central
Raras cefaleas, vértigos o mareos, alteraciones del sueño,
Sistema Urogenital
Frecuentes impotencia
Piel
Frecuentes urticaria y otras formas de eritemas
Raras fotosensibilización
Muy raras necrolisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas de
Reacciones alérgicas e inmunológicas
Muy raras reacciones de hipersensibilidad
Trastornos electrolíticos y metabólicos
Frecuentes sobre todo a altas dosis (ver apartado 4.4

Datos de laboratorio
Se observaron aumentos menores del BUN y de la creatinina sérica en pacientes que
recibieron Cibadrex a dosis de 20/25 mg o superiores.
En diversos ensayos clínicos se detectó una ligera reducción en el potasio sérico medio, y
sólo en un 0,2% de los pacientes tratados con Cibadrex se desarrolló hipokalemia (más de
0,5 mmol/L por debajo del intervalo normal).
En pacientes tratados con Cibadrex se han descrito adicionalmente hiponatremia, ácido
úrico elevado y descenso de la hemoglobina.

4.9. Sobredosis
Signos y síntomas
No existe experiencia de sobredosificación con Cibadrex.
En una intoxicación por sobredosis de hidroclorotiazida pueden presentarse los siguientes
signos y síntomas: mareo, náusea, somnolencia, hipovolemia, hipotensión y trastornos
electrolíticos asociados con arritmias cardiacas y espasmos musculares. No existe
experiencia de sobredosificación con benazepril. El principal signo de sobredosis sería
una marcada hipotensión.

Tratamiento
No hay antídoto específico ni para hidroclorotiazida ni para benazepril. El tratamiento
debería ser en todo caso sintomático y de apoyo. Si la ingestión de la sobredosis es
reciente, se inducirá el vómito o se realizará un lavado gástrico. Para reducir la absorción,
puede administrarse carbón activado. Se colocará al paciente con las piernas elevadas y se
sustituirá la pérdida de electrolitos y de fluidos. Deberá monitorizarse la función renal
hasta que las condiciones se normalicen.
Aunque el metabolito activo benazeprilato únicamente es ligeramente dializable, puede
considerarse la diálisis como medida de apoyo para la eliminación de la sobredosis en
pacientes con alteración grave de la función renal (ver apartado 4.4 «Advertencias y
Precauciones especiales de empleo»). En el caso de que se produzca una marcada
hipotensión, deberá administrarse un tratamiento apropiado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Hipotensores y diuréticos en asociación. Código ATC:
C09BA.

Cibadrex está formado por la asociación de un inhibidor de la enzima conversora de la
angiotensina, benazepril, y un diurético, hidroclorotiazida, con efectos sinérgicos sobre la
reducción de la presión arterial.

Benazepril es un profármaco que, tras hidrólisis da lugar a la sustancia activa, el
benazeprilato, el cual inhibe a la enzima conversora de angiotensina (ECA) y por lo tanto
bloquea la conversión de angiotensina I en angiotensina II, Consecuentemente reduce
todos los efectos mediados por la angiotensina II – vasoconstricción y producción de
aldosterona, que favorece la reabsorción de sodio y agua a nivel del túbulo renal- y
aumenta el gasto cardíaco.

Benazepril disminuye el aumento reflejo simpático de la frecuencia cardiaca en respuesta
a la vasodilatación.

Al igual que otros inhibidores de la ECA, benazepril también inhibe la degradación de la
bradiquinina por la quininasa, inhibición que puede contribuir al efecto de disminución de
la presión arterial.
Benazepril reduce la presión sanguínea en posición sentada, supina y en bipedestación en
todos los grados de hipertensión.
En la mayoría de pacientes, el efecto antihipertensor se manifiesta aproximadamente una
hora después de administrar una dosis oral única de benazepril, alcanza el máximo a las 2-
4 horas y persiste durante al menos 24 horas. Durante la administración repetida, la
reducción máxima de la presión arterial se consigue, con cada dosis, generalmente tras
una semana y se mantiene durante el tratamiento prolongado. El efecto antihipertensivo se
mantiene independientemente de la raza, de la edad o del nivel basal de la renina
plasmática. Los efectos antihipertensivos de benazepril no difirieren de forma apreciable
entre pacientes que reciban dietas pobres o ricas en sodio.

La interrupción brusca de benazepril no se ha asociado con un incremento rápido de la
presión sanguínea. En un estudio con sujetos sanos, dosis únicas de benazepril produjeron
un aumento del flujo sanguíneo renal y no tuvieron efecto sobre la tasa de filtración
glomerular.

Hidroclorotiazida: Los diuréticos tiazídicos actúan principalmente sobre el túbulo renal
distal (porción convoluta proximal), inhibiendo la reabsorción de NaCl (antagonizando el
cotransporte de Na+-Cl-) y promoviendo la reabsorción de Ca++ (por un mecanismo no
elucidado). La liberación incrementada de Na+ y agua en el túbulo colector cortical y/o
mayor velocidad de flujo conduce a un incremento en la secreción y excreción de K+ e H+.
En pacientes con la función renal normal, la diuresis es inducida tras la administración de
cantidades tan pequeñas como 12,5 mg de hidroclorotiazida. La excreción urinaria
incrementada resultante de sodio y de cloro y el incremento menos marcado en la
kaluresis son dosis-dependientes. Los efectos diuréticos y natriuréticos que se inician
después de 1-2 horas de la administración oral de hidroclorotiazida, alcanza el máximo
después de 4-6 horas, y puede durar hasta 10-12 horas.
La diuresis inducida por los compuestos tiazídicos da lugar a una disminución del
volumen plasmático, del gasto cardíaco y de la presión sanguínea. El sistema renina-
angiotensina-aldosterona puede activarse. El efecto hipotensor se mantiene durante la
administración continuada, debido probablemente a una caída de la resistencia vascular
periférica total; así, el gasto cardíaco vuelve consecuentemente a los valores pre-
tratamiento, el volumen plasmático continúa ligeramente reducido, y la actividad de la
renina plasmática puede elevarse.

Benazepril/hidroclorotiazida: La inhibición del sistema renina-angiotensina por parte del
benazepril produce un efecto antihipertensivo sinérgico con la hidroclorotiazida al
bloquear la estimulación reguladora de este sistema inducida por el diurético. La
estimulación del sistema renina-angiotensina por parte de la hidroclorotiazida hace que la
presión sanguínea dependa más de los niveles de angiotensina II, incrementando así la
eficacia de benazepril.

Durante los ensayos clínicos controlados, se comprobó que la combinación de benazepril
y hidroclorotiazida tiene un efecto estimulador aditivo sobre la actividad de la renina
plasmática y un efecto inhibidor aditivo sobre la aldosterona.

Los ensayos clínicos controlados permiten concluir que Cibadrex 10 mg / 12,5 mg,
administrado una vez al día, reduce significativamente la presión arterial en casos de
hipertensión ligera o moderada en un número considerable de pacientes y que Cibadrex
20 mg / 25 mg reduce la presión arterial en mayor grado que cada componente
administrado por separado o que Cibadrex 10 mg / 12,5 mg una vez al día por una
cantidad equivalente a Cibadrex 10 mg / 12,5 mg administrado dos veces al día. La
combinación benazepril 20 mg + hidroclorotiazida 25 mg, dos veces al día, disminuyó la
presión arterial diastólica en aprox. 18 mm Hg, 12 horas después de la administración.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción y concentraciones plasmáticas
No se produce ninguna interacción farmacocinética entre los componentes activos de
Cibadrex, no viéndose afectada la biodisponibilidad de cada componente por la
administración conjunta de benazepril e hidroclorotiazida. Cibadrex es bioequivalente a la
combinación libre de los dos principios activos.

Como mínimo un 37% de una dosis oral de benazepril hidrocloruro es absorbida. El
profármaco se convierte rápidamente en benazeprilato, el metabolito farmacológicamente
activo. Tras la administración de benazepril hidrocloruro en ayunas, las concentraciones
plasmáticas máximas de benazepril y benazeprilato se alcanzan tras 30 y 60-90 minutos,
respectivamente.
La hidroclorotiazida se absorbe en un 60-80% de la dosis oral. Las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan entre las 1,5 y las 3 horas. Las variaciones en la
absorción de benazepril hidrocloruro y de hidroclorotiazida debido a la administración en
ayunas son de escasa significación clínica.

En el rango de dosis terapéuticas, la disponibilidad sistémica de benazepril, benazeprilato
e hidroclorotiazida es aproximadamente proporcional a la dosis. Asimismo, la
administración repetida no altera la farmacocinética de benazepril hidrocloruro e
hidroclorotiazida.

Distribución
Benazepril y benazeprilato se unen aprox. en un 95% a proteínas séricas (principalmente
albúmina); esta unión no se ve afectada por la edad. El volumen de distribución de
benazeprilato en estado estacionario es de aprox. 9 L.
La hidroclorotiazida se acumula en los eritrocitos. En la fase de eliminación, las
concentraciones en los eritrocitos son de 3 a 9 veces superiores a las plasmáticas. La
hidroclorotiazida se une aprox. en un 40-70% a las proteínas plasmáticas. El volumen de
distribución durante la fase de eliminación terminal es de aprox. 3-6 L/kg
(correspondientes a 210-420 L por 70 kg de peso corporal)

Biotransformación
Benazepril es extensamente metabolizado, siendo el benazeprilato el metabolito principal.
Otros dos metabolitos son los conjugados acilglucurónidos del benazepril y del
benazeprilato.
La hidroclorotiazida, en cambio, se metaboliza muy poco. El único metabolito hallado (a
nivel de trazas) es el 2-amino-4-cloro-m-bencenodisulfonamida.

Eliminación
La eliminación plasmática de benazepril es completa a las 4 horas, principalmente por
biotransformación. La eliminación del benazeprilato es bifásica, con una semivida inicial
de aprox. 3 horas y una semivida terminal de unas 22 horas. La fase de eliminación
terminal a partir de las 24 horas sugiere una fuerte unión del benazeprilato a la ECA. El
benazeprilato se elimina por vía renal y biliar; la excreción renal es la principal vía en
pacientes con función renal normal. De una dosis oral de benazepril hidrocloruro, aparece
en la orina menos de un 1% de benazepril y aprox. un 20% de benazeprilato.

La eliminación de la hidroclorotiazida es bifásica, con una semivida inicial de unas 2
horas y una semivida terminal (a partir de las 10 y de las 12 horas) de unas 10 horas. La
eliminación es práctica y exclusivamente por vía renal en pacientes con la función renal
normal. En la orina aproximadamente un 50-75% de la dosis oral se encuentra en forma
inalterada.

Grupos especiales de pacientes:
Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva
La absorción de benazepril y su conversión a benazeprilato no se ve afectada. Debido a
que la eliminación es ligeramente inferior, la concentración de benazeprilato en estado
estacionario tiende a ser más elevada en este grupo que en sujetos sanos o hipertensos.

Pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal
La cinética de benazepril y benazeprilato se ve mínimamente afectada por la edad
avanzada y por una disfunción renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 30-80
mL/min).
La farmacocinética de la hidroclorotiazida cambia sin embargo en tales pacientes. El
aclaramiento del diurético se reduce significativamente, dando lugar a unas
concentraciones plasmáticas sustancialmente más elevadas. La disminución en el
aclaramiento con la edad se cree que es debido a un deterioro de la función renal. Las
dosis eficaces de Cibadrex en pacientes de edad avanzada y con insuficiencia renal
pueden ser inferiores a las de los pacientes más jóvenes y con la función renal normal.
Cibadrex está contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

Pacientes con disfunción hepática
La cinética del benazeprilato e hidroclorotiazida no se ven afectadas por la cirrosis
hepática.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

MINISTERIO
No se han observado efectos teratógenos en conejos con dosis de hasta 10 mg/kg. En la
rata, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento ni en las madres ni en las
crías durante el período peri y post-natal. Los componentes individuales, el benazepril
hidrocloruro y la hidroclorotiazida, han sido evaluados de forma separada. Con
benazepril, no se observaron efectos teratógenos en ratones tratados con dosis de hasta
150 mg/kg/día, con ratas tratadas con dosis de hasta 500 mg/kg/día y conejos con dosis de
hasta 5 mg/kg/día. La hidroclorotiazida tampoco fue teratógena en ratas (dosis de hasta
1000 mg/kg) o en ratones (hasta 3000 mg/kg)

Mutagenicidad
No se detectó potencial mutagénico en ninguno de los ensayos in vitro e in vivo llevados a
cabo.

Carcinogenicidad
No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con Cibadrex.
Sin embargo, los componentes individuales, benazepril hidrocloruro y la hidroclorotiazida
han sido evaluados separadamente. No se observó evidencia de efecto tumorigénico con
benazepril administrado a ratas o ratones a dosis de hasta 150 mg/kg/día (250 veces la
dosis diaria total máxima recomendada en humanos). De acuerdo con los datos obtenidos
a partir de diversos experimentos, la hidroclorotiazida no reveló evidencia de una
actividad carcinogénica (en ratones los tumores hepatocelulares fueron observados
únicamente en los ratones macho que recibieron dosis mayores; sin embargo, esta
incidencia no sobrepasó los niveles históricamente hallados en los controles).

6. DATOS FARMACEUTICOS

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6.1. Lista de excipientes
Aceite de ricino hidrogenado
Lactosa
Polivinilpirrolidona
Hidroxipropilmetilcelulosa
Polietilenglicol 8000
Talco
Dióxido de titanio (E-171)
Óxido de hierro rojo (E 172)

6.2. Incompatibilidades
No se han descrito

6.3 Período de validez
2 años

6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30º C.
Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
Blister de Aluminio/PVC/PE/PVDC. Envases conteniendo 28 comprimidos

6.6. Instrucciones de uso / manipulación
Sin instrucciones especiales

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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MEDA Pharma S.A.U.
Av. Castilla, 2
(Parque Empresarial San Fernando, edif. Berlín, 2ª planta)
28830 San Fernando de Henares (Madrid)
España

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Cibadrex® 10 mg / 12,5 mg comprimidos recubiertos: 65.860
Cibadrex® 20 mg / 25 mg comprimidos recubiertos: 65.859

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
2 Febrero 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Abril 2008.