COLESVIR 40MG COMPRIMIDOS, 28 COMPRIMIDOS

---

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	LOVASTATINA
Código Nacional:	918847
Código Registro:	64034
Nombre de presentación:	COLESVIR 40MG COMPRIMIDOS, 28 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	INDUSTRIA QUIMICA Y FARMACEUTICA VIR, S.A.
Fecha de autorización:	2001-06-27
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2006-08-02

Prospecto del medicamento

---

Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

---

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

COLESVIR 20 mg comprimidos
COLESVIR 40 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

Cada comprimido de COLESVIR 20 mg comprimidos contiene: Lovastatina, 20 mg
Cada comprimido de COLESVIR 40 mg comprimidos contiene: Lovastatina, 40 mg
Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Comprimidos.
Los comprimidos de COLESVIR 20 mg son redondos, ranurados, de color azul y los de
COLESVIR 40 mg son redondos, ranurados, de color blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones

HIPERCOLESTEROLEMIA
Reducción de los niveles elevados de colesterol total y colesterol LDL en pacientes con
hipercolesterolemia primaria cuando la respuesta a la dieta y otras medidas solas ha sido
inadecuada.

ATEROSCLEROSIS CORONARIA
Tratamiento, junto con dieta apropiada, para enlentecer la progresión de la aterosclerosis
coronaria en pacientes hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria.

4.2. Posología y forma de administración

El paciente debe seguir una dieta hipocolesterolemiante estándar antes de recibir lovastatina y
debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con lovastatina.

Hipercolesterolemia
La dosis inicial recomendada es de 20 mg al día, como dosis única, con la cena. Se ha demostrado
que una dosis única diaria con la cena es más efectiva que la misma dosis administrada con el
desayuno, quizás porque el colesterol se sintetiza principalmente por la noche. En los pacientes
con hipercolesterolemia leve a moderada se puede iniciar el tratamiento con 10 mg diarios de
lovastatina.

Si se necesitan, los ajustes en la dosis se harán a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta un
máximo de 80 mg diarios, administrados en una sola toma, o en dos tomas al día, con el desayuno
y la cena. Dos tomas al día son algo más efectivas que la misma dosis en una sola toma diaria.

La dosis de lovastatina debe ser reducida si los niveles de colesterol LDL descienden por debajo
de 75 mg/100 ml (1,94 mmol/L) o los niveles de colesterol total descienden por debajo de 140
mg/100 ml (3,6 mmol/L).

Aterosclerosis coronaria
En los ensayos de aterosclerosis coronaria en los que se utilizó lovastatina con o sin tratamiento
concomitante, se utilizaron dosis de 20 a 80 mg al día, administrados como una dosis única o en
varias tomas. En los dos ensayos en que se utilizó lovastatina solo, se redujo la dosis si el nivel
plasmático de colesterol total descendía por debajo de 110 mg/dl (2,85 mmol/L) o si el colesterol
LDL descendía por debajo de 80 mg/dl (2,1 mmol/L), respectivamente.

Terapia concomitante
Lovastatina es efectiva sola o en combinación con resinas secuestradoras de ácidos biliares.
En pacientes tratados con ciclosporina, danazol, gemfribrozilo, otros fibratos o dosis
hipolipemiantes (> 1 g/día) de niacina concomitantemente con lovastatina, la dosis de lovastatina
no debe superar los 20 mg/día. En pacientes que toman amiodarona o verapamilo
concomitantemente con lovastatina, la dosis de lovastatina no debe superar los 40 mg/día. (véase
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Miopatía/Rabdomiolisis y 4.5
Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Dosis en la insuficiencia renal
Puesto que la lovastatina no sufre una excreción renal significativa, no debe ser necesario
modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min.), las dosificaciones mayores de 20 mg diarios deben ser cuidadosamente consideradas y, si se juzgan necesarias, se deben administrar con precaución (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Miopatía/Rabdomiólisis).

Uso en pediatría
No se ha establecido la seguridad y efectividad en niños.

4.3. Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a cualquier componente del preparado.
· Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes no explicadas de las transaminasas
séricas.
· Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. Ej., itraconazol,
ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina y
nefazodona) (véase 4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de
interacción).
· Embarazo y lactancia (véase también 4.6 Embarazo y lactancia).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Miopatía/Rabdomiolisis
Lovastatina, como otros inhibidores de la HMG-COA reductasa, causa ocasionalmente miopatía,
que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular con valores de la
creatinquinasa (CK) superiores a 10 x límite superior normal. La mipatía a veces toma la forma de
rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria en raras ocasiones
con desenlace mortal. El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad
inhibidora de la HMG-CoA reductasa.

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la dosis.
En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron cuidadosamente seleccionados y
monitorizados y se excluyeron algunos fármacos que interaccionan, hubo un caso de miopatía
entre 4.933 pacientes aleatorizados a lovastatina 20-40 mg al día durante 48 semanas, y 4 entre
1.649 pacientes aleatorizados a 80 mg al día.

Determinación de la creatininquinasa
La creatininquinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio físico intenso o en
presencia de alguna causa posible de aumento de CK, ya que esto hace que el valor que se
obtenga sea difícilmente interpretable. Si los niveles iniciales de CK están significativamente
elevados (>5 el límite superior normal), se deben volver a determinar las concentraciones en un
plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento
Al comenzar el tratamiento o aumentar la dosis, debe advertirse a los pacientes acerca del riesgo
de miopatía e informarles de que nodifiquen a su médico sin tardanza la aparición de dolor
muscular inexplicado, tensión o debilidad muscular.

Se debe tener especial precaución en pacientes con factores que predisponen a la aparición de
rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivel
de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:

· Ancianos (edad >70 años)
· Insuficiencia renal
· Hipotiroidismo sin controlar
· Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios
· Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato
· Alcoholismo.

En estas circunstancias debe valorarse el riesgo del tratamiento frente al posible beneficio, y se
recomienda una estrecha vigilancia clínica. En caso de que el paciente haya tenido antecedentes
de toxicidad muscular durante el tratamiento con otra estatina o con fibratos, debe de iniciarse el
tratamiento con cautela y no se comenzará si los niveles de CK están elevados (>5 veces el límite
superior normal) en la determinación basal.

Mientras dure el tratamiento
Si el paciente experimenta dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras está
recibiendo tratamiento con una estatina, deben determinarse sus niveles de CK. Si se encuentra
que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio físico intenso, están significativamente
elevadas (>5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves
y producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CK son de < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.

En caso de que los síntomas desaparezcan y los niveles de CK vuelvan a la normalidad, puede
valorarse comenzar de nuevo el tratamiento con lovastatina u otra estatina a la dosis más baja y
bajo estrecha supervisión médica.

El tratamiento con lovastatina deberá interrumpirse temporalmente unos pocos días antes de
cirugía mayor programada y cuando se produce cualquier proceso médico o quirúrgico
importante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos (véase
también la sección 4.5)
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de
lovastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketaconazol,
eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, nefazodona), así
como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol (véase la sección 4.2 Posología y forma de
administración).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de lovastatina
con otros fibratos, dosis hipolipemiantes (> 1g/día) de niacina y el uso concomitante de
amiodarona o verapamilo y dosis altas de lovastatina (véase 4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Consecuentemente, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de lovastatina
concomitantemente con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina,
inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona está contraindicado (véanselas las secciones 4.3
Contraindicaciones y 4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Si el tratamiento con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es
inevitable, debe suspenderse el tratamiento con lovastatina durante el ciclo de tratamiento.
Además se debe tener precaución cuando se combina lovastatina con ciertos otros inhibidores
menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina, verapamilo (véanse las secciones 4.2 Posología y
forma de administración y 4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de
interacción). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo y lovastatina.

La dosis de lovastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación
concomitante con ciclosporina, danazol, gemfibrozilo, o dosis hipolipemiantes (>1 g/día) de
niacina. Debe evitarse el uso combinado de lovastatina con gemfibrozilo, a menos que sea posible
que los beneficios superen los aumentos de riesgo de esta combinación farmacológica. Los
beneficios del uso combinado de lovastatina 20 mg al día con otros fibratos, niacina, ciclosporina
o danazol deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posibles riesgos de estas
combinaciones. (Véanse las secciones 4.2 Posología y forma de administración y 4.5
Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Debe evitarse el uso combinado de lovastatina a dosis más altas de 40 mg al día con amiodarona o
verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de
miopatía (véanse las secciones 4.2 Posología y forma de administración y 4.5 Interacciones con
con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Efectos hepáticos
En los ensayos clínicos iniciales unos cuantos pacientes presentaron aumentos marcados de las
transaminasas (a más de 3 veces el límite superior normal) 3 a 12 meses después de iniciar el
tratamiento con lovastatina, pero sin el desarrollo de síntomas de ictericia u otros signos o
síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. Algunos de estos pacientes
presentaban pruebas de función hepática alteradas antes del tratamiento con lovastatina y/o
consumían cantidades considerables de alcohol. Se hizo una biopsia hepática en uno de estos
pacientes y demostró hepatitis focal leve. En aquellos pacientes en los cuales se suspendió el
fármaco por elevación de las transaminasas, incluyendo al paciente que fue sometido a una
biopsia de hígado, los niveles de transaminasas disminuyeron lentamente hasta obtener valores
pretratamiento.
En el estudio EXCEL de 48 semanas realizado en 8.245 pacientes, la frecuencia de los aumentos
marcados de las transaminasas (a más de 3 veces el límite superior normal) en pruebas sucesivas
fue de 0,1% con placebo y de 0,1% con 20 mg diarios de lovastatina, 0,9% con 40 mg diarios, y
1,5% con 80 mg diarios.

Se recomienda realizar una determinación de los niveles de transaminasas antes de comenzar el
tratamiento, y 4-6 meses después, sobre todo en pacientes que tienen algún tipo de alteración
hepática y/o ingieren cantidades sustanciales de alcohol, así como en pacientes en los que la dosis
se aumenta a 40 mg/día o más.

Si los valores de transaminasas se elevan por encima de tres veces el límite superior normal debe
sopesarse el riesgo de continuar el tratamiento con lovastatina frente a los beneficios que se espera
obtener. El control de transaminasas debe repetirse puntualmente, si estas elevaciones son
persistentes o progresivas debe suspenderse el fármaco.

Al igual que con otros fármacos hipolipemiantes, se han descrito elevaciones moderadas (menos
de tres veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas durante el tratamiento con
lovastatina (véase 4.8 Reacciones adversas). Estos cambios, tras el inicio de la terapia con
lovastatina, aparecieron pronto, fueron usualmente transitorios y no se acompañaron de síntomas;
no se requirió la interrupción del tratamiento.

El fármaco debe usarse con precaución en pacientes con una historia pasada de enfermedad
hepática. La enfermedad hepática activa es una contraindicación para el uso de lovastatina (véase
4.3 Contraindicaciones).

Evaluaciones oftalmológicas
En ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de esperarse que la frecuencia de
opacidades del cristalino aumente al paso del tiempo, como resultado del envejecimiento. Los
datos actuales a largo plazo de los estudios clínicos no indican ningún efecto adverso de
lovastatina sobre el cristalino humano.

Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños.

Pacientes de edad avanzada
En un estudio controlado en pacientes mayores de 60 años, la eficacia de la lovastatina fue similar
a la observada en el total de pacientes tratados y no hubo ningún aumento apreciable de la
frecuencia de efectos adversos clínicos o de laboratorio.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica
En pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, lovastatina ha sido menos efectiva,
posiblemente debido a que estos pacientes no tienen receptores para LDL funcionantes.

Lovastatina parece causar, probablemente, más aumento de las transaminasas séricas (véase 4.8
Reacciones adversas) en estos pacientes homozigóticos.

Hipertrigliceridemia
Lovastatina tiene sólo un moderado efecto hipotrigliceridemiante y no está indicado cuando la
hipertrigliceridemia es la anomalía de más importancia (por ejemplo, hiperlipemias tipos I, IV y
V).

Advertencias sobre excipientes
Por contener butilhidroxianisol puede provocar reacciones locales en la piel (como dermatitis de
contacto) o irritación de los ojos y membranas mucosas.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp
(insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa
o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Interacciones con especialidades farmacéuticas hipolipemiantes que pueden producir miopatía
cuando se administran solas
El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de
lovastatina con gemfibrozilo, fibratos y niacina (ácido nicotínico) (>1 g/día).

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de otras especialidades farmacéuticas sobre lovastatina

Interacciones que afectan a la CYP3A4
Lovastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4, pero no tiene actividad inhibidora de la
HMG-CoA reductasa; por tanto no se espera que afecte a las concentraciones en plasma de otros
fármacos metabolizados por la CYP3A4. los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4
aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis por aumento de la concentración plasmática de
lovastatina. Tales inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina,
telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona.

Por tanto, la combinación con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina,
inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona está contraindicada. Si el tratamiento con
itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es ineludible, el tratamiento
con lovastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento. Se debe tener precaució cuando
se combina lovastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina,
verapamilo (véanse las secciones 4.2 Posología y forma de administración y 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo).

Ciclosporina
El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina,
especialmente con dosis elevadas de lovastatina (véanse las secciones 4.2 Posología y forma de
administración y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Por tanto, la dosis de
lovastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante
con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, ciclosporina aumenta el
AUC de lovastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.

Danazol
El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol con
dosis elevadas de lovastatina (véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo).

Amiodarona y verapamilo
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando amiodarona o verapamilo se administran
concomitante con dosis elevadas de un miembro estrechamente relacionado de la clase de los
inhibidores de la HMG-CoA reductasa (véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo).

Por tanto, el uso combinado de lovastatina no debe superar los 40 mg al día en pacientes que
reciben medicación concomitante con amiodarona o verapamilo, a menos que sea posible que el
beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Zumo de pomelo
El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes
cantidades de zumo de pomelo (más de 1 litro al día) y lovastatina causó un aumento significativo
en la actividad inhibidora de la HMG-COA reductasa activa en plasma, determinada por la curva
AUC-tiempo. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con
lovastatina.

Derivados cumarínicos

Cuando se administran concomitantemente lovastatina y anticoagulantes cumarínicos, el tiempo
de protrombina puede aumentar en algunos pacientes. Se recomienda determinar el tiempo de
protrombina en pacientes que toman anticoagulantes antes de comenzar el tratamiento con
lovastatina y con la frecuencia suficiente durante el inicio del tratamiento como para asegurar que
no se produce ninguna alteración importante en el tiempo de protrombina. Después de
documentar un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina pueden vigilarse a los
intervalos recomendados habitualmente para los pacientes con anticoagulantes cumarínicos. Si se
modifica la dosis de lovastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con
lovastatina no se ha asociado a hemorragias ni a cambios en el tiempo de protrombina en
pacientes que no reciben anticoagulantes.

Propranolol

En voluntarios normales, no se presentaron interacciones farmacodinámicas ni farmacocinéticas
clínicamente significativas con la administración concomitante de dosis únicas de lovastatina y
propranolol.

Digoxina

En pacientes con hipercolesterolemia, la administración concomitante de lovastatina y digoxina
no tuvo efectos sobre la concentración plasmática de digoxina.

Otros tratamientos concomitantes

En estudios clínicos, lovastatina se administró conjuntamente con inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (ECA), beta-bloqueantes, antagonistas del calcio (excepto
verapamilo), diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos, fármacos hipoglucemiantes
(cloropropamida, glipizida, gliburida, insulina), sin evidencia de interacciones adversas
clínicamente significativas.

4.6. Embarazo y lactancia

MINISTERIO
Embarazo

Lovastatina está contraindicada durante el embarazo. (véase 4.3 Contraindicaciones).

No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado ensayos clínicos
controlados con lovastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido escasos informes de
anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin
embargo, en un análisis aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente expuestos
durante el primer trimestre a lovastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa
estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada
en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un
aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas sobre la incidencia histórica.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de
pacientes que toman lovastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente
relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con lovastatina
puede reducir los niveles fetalesde mevalonato que es un precursor de la biosíntesis del colesterol.
La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacos
hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo
asociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones las mujeres que estén embarazadas,
intenten quedarse embarazadas o sospechen que están embarazadas no deben tomar lovastatina. El
tratamiento con lovastatina debe suspenderse durante la duración del embarazo o hasta que se
haya determinado que la mujer no está embarazada. (Véase 4.3 Contraindicaciones).

Lactancia

No se sabe si la lovastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Puesto que muchas
especialidades farmacéuticas se excretan en la leche humana y debido al peligro de reacciones
adversas graves, las mujeres que tomen lovastatina no deben dar el pecho a sus hijos (véase 4.3
Contraindicaciones).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Lovastatina no tiene influencia o es insignificante sobre la capacidad de conducir y utilizar
máquinas.
Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que
raramente se han comunicado mareos después de la administración de lovastatina.

4.8. Reacciones adversas

Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han comunicado durante los
estudios clínicos y/o el uso después de la comercialización, se clasifican basándose en una
evaluación de sus índices de incidencias en dos estudios clínicos extensos, de larga duración y
controlados con placebo, EXCEL y AFCAPS/TexCAPS, con 8.245 y 6.605 pacientes,
respectivamente. La duración de los estudios AFCAPS/TexCAPS y EXCEL fue de una media de
5,2 años y 48 semanas, respectivamente.

Para AFCAPS/TexCAPS, solo se registraron acontecimientos adversos graves, acontecimientos
adversos relacionados con el fármaco o acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción
del tratamiento. Además, se registraron aumentos de las transaminasas séricas y la CK. Para
EXCEL, se registraron todos los acontecimientos adversos. Si los índices de incidencia de
lovastatina eran inferiores o similares a los de placebo en estos estudios, y había acontecimientos
similares comunicados espontáneamente, estos acontecimientos adversos se clasificaban como
«raros».

Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muy
frecuentes(>1/10), Frecuentes (>1/100, <1/10), Poco frecuentes (>1/1000, <1/100), Raras (>1/10.000, <1/1000), Muy raras (<1/10.000).

Trastornos oculares:
Raras: visión borrosa

Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: estreñimiento, dispepsia
Raras: dolor abdominal, diarrea, boca seca, flatulencia, nauseas, vómitos

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Raras: fatiga

Trastornos hepáticos:
Raras: ictericia colestática, hepatitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Raras: anorexia

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conductivo y óseos:
Raras: miopatía, rabdomiólisis (véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo), mialgia, calambres musculares

Trastornos del sistema nervioso:
Raras: mareos, disgeusia, cefalea, parestesia, neuropatía periférica

Trastornos psiquiátricos:
Raras: insomnio, trastornos psíquicos incluyendo ansiedad, trastorno del sueño

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Poco frecuentes: prurito
Raras: alopecia, eritema multiforme incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, erupción cutánea,
necrólisis epidérmica tóxica.

Raramente se ha comunicado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o
más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome seudolúpico, polimialgia
reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia anemia
hemolítica, positividad de los anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de
sedimentación globular, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción,
escalofríos, disnea y malestar general.

Exploraciones complementarias:
Poco frecuentes: aumentos de las transaminasas (>3xLSN confirmado por pruebas repetidas)
(véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo)
Raras: otras anomalías en las pruebas de función hepática, incluyendo elevación de la fosfatasa
alcalina y bilirrubina; incrementos en los niveles de la CK sérica (atribuibles a la fracción no

MINISTERIO
cardíaca de la CK). (Véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo,
miopatía/rabdomiólisis).

4.9. Sobredosificación

No se puede recomendar ningún tratamiento específico para la sobredosis de lovastatina hasta que
se obtenga más experiencia. Se deben aplicar medidas generales y vigilar la función hepática.

Actualmente, se desconoce si la lovastatina y sus metabolitos son dializables en el hombre.

Cinco voluntarios sanos tomaron hasta 200 mg de lovastatina en una sola dosis y no sufrieron
experiencias adversas clínicamente significativas. Se han notificado unos cuantos casos de
sobredosis accidental; ninguno de esos pacientes presentó síntomas específicos, y todos se
recuperaron sin secuelas. La mayor cantidad ingerida fue de 5 a 6 g.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: B04A.

Lovastatina es una forma inactiva de la lactona del correspondiente hidroxiácido abierto, que es
un potente inhibidor de la síntesis de colesterol endógeno y, por tanto, un fármaco
hipocolesterolemiante.

La forma activa de lovastatina es un inhibidor específico de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa, el enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, un
paso precoz y limitante en la biosíntesis de colesterol.

En estudios con animales, tras dosificación oral, lovastatina presentó una alta selectividad por el
hígado, donde alcanzó concentraciones substancialmente más altas que en tejidos no diana.
Lovastatina sufre una extensa extracción hepática de primer paso, lugar primario de acción, con la
subsiguiente excreción del fármaco en bilis.

La lovastatina ha sido estudiada en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria cuando la
dieta sola ha resultado insuficiente. Lovastatina fue sumamente eficaz para reducir el colesterol
total y el colesterol LDL en las formas familiar heterozigótica y no familiar de
hipercolesterolemia y en la hiperlipemia mixta cuando el colesterol elevado fue la causa principal.

La respuesta terapéutica fue considerable a las dos semanas, llegó a su máximo en cuatro a seis
semanas, y se ha mantenido al continuar el tratamiento. Se ha demostrado que al suspender la
administración de lovastatina, las concentraciones de colesterol total han vuelto a sus valores
anteriores al tratamiento.

Se ha comprobado que la lovastatina es eficaz en la hipercolesterolemia primaria de pacientes con
diabetes dependientes de insulina (tipo I) o no dependientes de insulina (tipo II), no complicada y
bien controlada. Las disminuciones de los lípidos plasmáticos fueron similares a las obtenidas en
pacientes no diabéticos, y no se alteró el control de la glucosa.

Se evaluó el efecto del tratamiento con lovastatina sobre la aterosclerosis coronaria en tres
ensayos doble ciego, con distribución al azar y controlados con placebo de 2 a 2,5 años de
duración. Todos los pacientes tenían aterosclerosis coronaria en los angiogramas.

En el Ensayo Canadiense de Intervención en la Aterosclerosis Coronaria, se estudió el efecto del
tratamiento con 20 a 80 mg diarios de lovastatina en 331 pacientes con 220-300 mg/dl (5,70 – 7,77
mmol/L) de colesterol sérico. Lovastatina retardó significativamente la progresión de las lesiones
y disminuyó el número de pacientes con lesiones nuevas.

En los otros dos ensayos clínicos, lovastatina, con o sin terapia concomitante con colestipol,
retardó la progresión de la aterosclerosis coronaria.

El efecto de lovastatina sobre la progresión de la aterosclerosis de las arterias coronarias ha sido
corroborado por efectos similares en las arterias carotídeas. Pacientes con lesiones carotídeas
precoces asintomáticas y un promedio inicial de concentración sérica de colesterol de 235 mg/dl
(6,1 mmol/L) fueron tratados aleatoriamente en un diseño factorial 2 x 2 con placebo o, 10-40 mg
diarios de lovastatina y/o warfarina. A los tres años, hubo una regresión significativa de las
lesiones carotídeas en los pacientes que recibieron lovastatina sola, en comparación con los que
recibieron sólo placebo. En este estudio, el tratamiento de los pacientes con lovastatina más
warfarina no demostró un efecto adicional significativo con respecto al tratamiento con
lovastatina sola, según las conclusiones angiográficas o clínicas.
5.2. Propiedades farmacocinéticas

Lovastatina es una lactona que in vivo es convertida rápidamente por hidrólisis en el –
hidroxiácido correspondiente, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la
HMG-CoA reductasa es la base para determinar en los estudios farmacocinéticos los metabolitos
– hidroxiácidos (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis de la base, los inhibidores activos
más los inhibidores latentes (inhibidores totales) presentes en el plasma tras la administración de
lovastatina.

En el hombre, después de la administración de una dosis oral de lovastatina marcada con 14C, 10%
de la dosis fue excretada con la orina y 83% con las heces. Esta última parte representa los
equivalentes del medicamento absorbido que fueron excretados con la bilis y el medicamento no
absorbido. La absorción de la lovastatina, calculada en relación con una dosis intravenosa de
referencia en cuatro especies de animales, fue en promedio de alrededor del 30% de la dosis oral
administrada. Estudios realizados en perros indicaron que la disponibilidad del medicamento
absorbido hacia la circulación general estaba limitada por una considerable extracción de primer
paso en el hígado, el punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes del
medicamento en la bilis.

En un estudio con dosis únicas en cuatro pacientes hipercolesterolémicos se calculó que menos
del 5% de una dosis oral de lovastatina llegaba a la circulación general en forma de inhibidores
activos. Más del 95% de lovastatina y de su metabolito -hidroxiácido se unen a las proteínas
plasmáticas humanas. Los estudios en animales demostraron que lovastatina atraviesa las barreras
hematoencefálica y placentaria.

Los principales metabolitos activos de lovastatina que se encuentran en el plasma humano son el
-hidroxiácido y sus derivados 6′-hidroxi- 6′-hidroximetil- y 6′-exometilén-. Tanto los inhibidores
activos como los totales alcanzaron sus concentraciones plasmáticas máximas 2 a 4 horas después
de la administración de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores aumentaron linealmente con la dosis hasta los
120 mg de lovastatina. Con un régimen de dosificación de una dosis al día, las concentraciones
plasmáticas de inhibidores totales entre las dosis alcanzaron su estado de equilibrio entre el
segundo y el tercer día de tratamiento y fueron en promedio unas 1,5 veces mayores que las
producidas por una dosis única. Cuando lovastatina fue administrada en ayunas, las
concentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales fueron en promedio
aproximadamente 33% menores que las que se encontraron cuando se administró lovastatina
inmediatamente después de una comida estándar de prueba.

En un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 10-30
ml/min.), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de
lovastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

Aunque el mecanismo no se comprende totalmente, la ciclosporina incrementa el área bajo la
curva (AUC) del ácido de lovastatina, presumiblemente debido, en parte, a la inhibición CYP3A4.

MINISTERIO
El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos de actividad inhibidora de la HMG-CoA
reductasa en plasma. Los inhibidores potentes de la CYP3A4 pueden aumentar las
concentraciones plasmáticas de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa y aumentar el
riesgo de miopatía (Véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo,
Miopatía/Rabdomiólisis y 4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de
interacción).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Lovastatina tiene un amplio margen de seguridad (DL50 por vía oral de lovastatina en ratones 20
g/Kg).

Carcinogénesis y Mutagénesis

No se observó ningún indicio de efecto tumorígeno en un estudio de 24 meses en ratas que
recibieron hasta 180 mg/kg/día de lovastatina (157 veces mayor que la dosificación máxima
recomendada en seres humanos (DMRH) de 80 mg diarios en una persona de 70 kg de peso).

En un estudio sobre carcinogenicidad de 21 meses de duración en ratones, se observó un aumento
estadísticamente significativo (p<0,05) en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares espontáneos a la dosis de 500 mg/kg/día de lovastatina (aproximadamente 437 veces la DMRH). No se observaron cambios similares en la rata, ni en los ratones que recibieran dosificaciones de 20 y de 100 mg/kg/día (18 y 90 veces mayores que la DMRH, respectivamente).

No se observó ningún indicio de mutagenicidad en una prueba microbiana de mutágenos en la que
se usaron cepas mutantes de Salmonella typhimurium con o sin activación metabólica con hígado
de rata o de ratón. Tampoco se encontraron indicios de trastorno del material genético en una
prueba in vitro de elución alcalina con hepatocitos de rata o de ratón, un estudio progresivo de
mutación en células V-79 de mamífero, un estudio in vitro de aberración cromosómica en células
de ovario de hámster chino (OCH), ni en un estudio in vivo de aberración cromosómica en médula
ósea de ratón. Estos datos indican que las alteraciones observadas en el estudio con ratones no
representan un efecto carcinógeno primario del medicamento.

Estudios de teratogenicidad y de reproducción

El tratamiento de las madres con lovastatina en dosis de 80 y 400 mg/kg/día (10 y 52 veces la
dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área de superficie corporal) en ratas, ha
mostrado una reducción de los niveles plasmáticos fetales de mevalonato. Los estudios
desarrollados en ratones y en ratas con una dosis diaria oral de 80 mg/kg/día (5 y 10 veces,
respectivamente, la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área de superficie
corporal) no tienen efecto en la incidencia de malformaciones congénitas. En ratones, una dosis
oral de 800 mg/kg/día (47 veces la dosis terapéuticamáxima recomendada basada en mg/m2 área
de superficie corporal) provoca un leve incremento en la incidencia de malformaciones
esqueléticas comparado con los controles, pero la incidencia de estas malformaciones esqueléticas
se encontraban en el rango de observaciones espontáneas en estas cepas de ratón. Sin embargo, en
ratas, una dosis oral de 800 mg/kg/día (103 veces la dosis terapéutica máxima recomendada
basada en mg/m2 área de superficie corporal) provoca una alta incidencia de malformaciones
esqueléticas comparado con los controles. Estudios subsiguientes conducen a dosis de hasta 800
mg/kg/día (103 veces la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área de
superficie corporal) mostrando que estas malformaciones esqueléticas eran consecuencia de
toxicidad materna (lesiones en el antro asociadas con pérdida de peso materno), peculiar de
roedores y muy poco probable que sean debidas al efecto directo del desarrollo del feto. No se ha
constatado toxicidad en el desarrollo en ratones con una dosis máxima tolerada de 15 mg/kg/día
(aproximadamente 2 veces la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área de
superficie corporal).

No se han encontrado efectos relacionados con el fármaco respecto a la fertilidad en los estudios
con ratas. Lovastatina se excreta por leche materna en ratas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Relación de excipientes
COLESVIR 20 mg comprimidos: Lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, celulosa
microcristalina, butilhidroxianisol (E-320), estearato de magnesio, indigotina (E-132), c.s.
COLESVIR 40 mg comprimidos: Lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, celulosa
microcristalina, butilhidroxianisol (E-320), estearato de magnesio, c.s.

6.2 Incompatibilidades

No se conocen.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

COLESVIR 20 mg comprimidos se presenta en envase de 28 comprimidos y envase clínico de
500 comprimidos, en blister Aluminio/Aluminio
COLESVIR 40 mg comprimidos se presenta en envase de 28 comprimidos y envase clínico de
500 comprimidos, en blister Aluminio/Aluminio

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Fraccione el comprimido de 20 mg por su ranura si necesita obtener una dosis de 10 mg

7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL

---

DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

INDUSTRIA QUÍMICA Y FARMACÉUTICA VIR, S.A.
C/ Laguna, 42-44
28923 Alcorcón (Madrid)

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

COLESVIR 20 mg comprimidos, registro A.E.M.P.S nº: 63.361
COLESVIR 40 mg comprimidos, registro A.E.M.P.S nº: 64.034

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

---

COLESVIR 20 mg comprimidos, 26/09/00
COLESVIR 40 mg comprimidos, 27/06/01

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

Marzo 2005