COMBIVIR 150/300 MG 60 COMPR REC

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	3TC
Código Nacional:	661587
Código Registro:	98058001
Nombre de presentación:	COMBIVIR 150/300 MG 60 COMPR REC
Laboratorio:	GLAXO GROUP LTD.
Fecha de autorización:	1998-11-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1998-11-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película

Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula, de color blanco a blanquecino, ranurados
y con «GXFC3» grabado en las dos caras.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Combivir está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección
por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver apartado 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Combivir puede administrarse con o sin alimentos.

Adultos y adolescentes de al menos 30 kg de peso: La dosis recomendada de Combivir es de un
comprimido dos veces al día.

Niños de peso entre 21 kg y 30 kg: la dosis oral recomendada de Combivir es de medio comprimido
por la mañana y un comprimido entero por la noche.

Niños de peso entre 14 kg y 21 kg: la dosis oral recomendada de Combivir es de medio comprimido
dos veces al día.

El régimen de dosis para pacientes pediátricos que pesan entre 14-30 kg está basado principalmente en
un modelado farmacocinético y apoyado por datos de ensayos clínicos que utilizan los componentes
individuales lamivudina y zidovudina. Puede tener lugar una sobreexposición farmacocinética de
zidovudina, por lo que se recomienda un estrecho seguimiento de la seguridad en estos pacientes. Si
aparece intolerancia gastrointestinal en pacientes entre 21 y 30 kg, se puede seguir una pauta de
dosificación alternativa de medio comprimido dos veces al día para intentar mejorar la tolerancia.

Combivir comprimidos no debe usarse en niños que pesen menos de 14 kg, puesto que las dosis no se
pueden ajustar adecuadamente al peso del niño. En estos pacientes debe administrarse lamivudina y
zidovudina en formulaciones separadas, de acuerdo a las recomendaciones de dosificación prescritas
para estos medicamentos. Existen soluciones orales de lamivudina y zidovudina para estos pacientes y
para pacientes que no puedan tragar los comprimidos.
Para aquellos casos en que sea necesaria una interrupción del tratamiento con uno de los principios
activos de Combivir o bien una reducción de dosis, se dispone de preparaciones separadas de
lamivudina y zidovudina en comprimidos/cápsulas y solución oral.

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Alteración renal: Las concentraciones de lamivudina y zidovudina aumentan en pacientes con
alteración renal debido a una disminución del aclaramiento. Por lo tanto, como puede precisarse un
ajuste de la dosis, se recomienda que los preparados de lamivudina y zidovudina se administren por
separado a pacientes con la función renal disminuida (aclaramiento de creatinina 50 ml/min). Los
médicos deberán consultar la ficha técnica individual de estos medicamentos.

Alteración hepática: Los datos limitados de que se dispone en pacientes con cirrosis sugieren la
posible acumulación de zidovudina en pacientes con alteración hepática debido a una disminución de
la glucuronidación. Los datos obtenidos en pacientes con alteración hepática moderada a grave
demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la
disfunción hepática. No obstante, como puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina, se
recomienda que los preparados de lamivudina y zidovudina se administren por separado a pacientes
con alteración hepática grave. Los médicos deberán consultar la ficha técnica individual de estos
medicamentos.

Ajustes de posología en pacientes con reacciones adversas hematológicas: Puede ser necesario
realizar un ajuste de dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina desciende por debajo de 9 g/dl ó
5,59 mmol/l o el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 1,0 x 109/l (ver secciones 4.3 y 4.4).
Como el ajuste de dosis de Combivir no resulta posible, deberán utilizarse preparados de zidovudina y
lamivudina por separado. Los médicos deberán remitirse a la información individual sobre
prescripción de estos medicamentos.

Posología en ancianos: No se dispone de datos específicos; sin embargo, se recomienda cuidado
especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, tales como un descenso en
la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Zidovudina está contraindicada en pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos
(<0,75 x 109/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l); Combivir, por consiguiente, está contraindicado en estos pacientes (ver apartado 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se incluyen en esta sección las advertencias y precauciones especiales relativas tanto a lamivudina
como a zidovudina. No hay advertencias y precauciones adicionales relativas a la combinación
Combivir.

Cuando sea necesario ajustar la dosis, se recomienda administrar preparaciones de lamivudina y
zidovudina por separado (ver apartado 4.2). En estos casos el médico deberá remitirse a la información
de prescripción individual de estos medicamentos.

Se debe evitar el uso concomitante de estavudina y zidovudina (ver apartado 4.5).

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben Combivir o cualquier otra terapia antirretroviral
pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por
VIH. Por consiguiente, los pacientes deberán permanecer bajo estrecha observación clínica por
médicos experimentados en el tratamiento de infección por el VIH.

Transmisión de VIH: Deberá informarse a los pacientes de que el tratamiento antirretroviral actual,
incluyendo Combivir, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas por
vía sexual o contaminación con sangre. Se deberán seguir tomando las precauciones adecuadas.

Reacciones adversas hematológicas: Se puede esperar la aparición de anemia, neutropenia y

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leucopenia (por lo general, secundaria a neutropenia) en pacientes tratados con zidovudina. Estos
efectos aparecían más frecuentemente a las dosis más elevadas de zidovudina (1200-1500 mg/día) y en
pacientes con la función medular reducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedad
avanzada por VIH. En consecuencia, los parámetros hematológicos se controlarán cuidadosamente
(ver apartado 4.3) en pacientes que reciben Combivir. Estos efectos hematológicos no se observan por
lo general antes de las cuatro a seis semanas de tratamiento. En pacientes con enfermedad por el VIH
sintomática avanzada, se recomienda generalmente que se realicen pruebas sanguíneas al menos cada
dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y al menos mensualmente posteriormente.

En pacientes con enfermedad por VIH inicial, es poco frecuente la aparición de reacciones adversas
hematológicas. Dependiendo del estado general del paciente, pueden realizarse pruebas sanguíneas
con menos frecuencia, por ejemplo, cada uno o tres meses. Además, puede requerirse ajustar la dosis
de zidovudina si aparece anemia severa o mielosupresión durante el tratamiento con Combivir, o en
pacientes con depresión ya existente de médula ósea, por ejemplo con niveles de hemoglobina <9 g/dl (5,59 mmol/l) o recuento de neutrófilos <1,0 x 109/l (ver apartado 4.2.). Dado que el ajuste de dosis no es posible en Combivir, se deben utilizar preparaciones de zidovudina y lamivudina por separado. Los médicos deberán remitirse a la información de prescripción individual de estos medicamentos.

Pancreatitis: En pacientes tratados con lamivudina y zidovudina, raramente han aparecido casos de
pancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casos eran debidos al tratamiento antirretroviral o a la
enfermedad por el VIH subyacente. El tratamiento con Combivir deberá interrumpirse inmediatamente
si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis
láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales
(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor
abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios
(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo
hepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática
y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de
aminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial,
mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad
hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con
hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de
riesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y de
nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción
mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los
principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),
trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo
transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,
convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son
transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido,
incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso
de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción
mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales nacionales para utilizar
tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las
consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es
incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el
tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo de
lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con
el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos
asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la
grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones
de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver apartado 4.8).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en
pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria
frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un
empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras
semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos
relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas
generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci pneumonia (anteriormente
denominado Pneumocystis carinii pneumonia). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y
establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Enfermedad hepática: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de la
hepatitis B, información adicional relacionada con el empleo de lamivudina en el tratamiento de la
infección por el virus de la hepatitis B está disponible en la Ficha técnica de Zeffix.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de zidovudina en pacientes con trastornos hepáticos
subyacentes significativos.
Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienen un
mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de
tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también la información
relevante del producto para estos fármacos.
Si se interrumpe el tratamiento con Combivir en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B,
se recomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los
marcadores de la replicación del VHB durante 4 meses de acuerdo a la práctica clínica habitual, ya que
la retirada de lamivudina puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis.

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un
incremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento
antirretroviral combinado, y deberían ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Si
existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la
interrupción o suspensión del tratamiento.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C: No se recomienda el uso concomitante de
ribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver apartado 4.5).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo
de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los
pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o
dificultad para moverse.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como Combivir contiene lamivudina y zidovudina, cualquiera de las interacciones identificadas con
estos fármacos individualmente puede aparecer con Combivir. La probabilidad de aparición de
interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al limitado metabolismo, la escasa unión a
proteínas plasmáticas y al casi total aclaramiento renal. Zidovudina se elimina principalmente por
conjugación hepática en forma de un metabolito glucuronizado inactivo. Los medicamentos que se
eliminan principalmente por metabolismo hepático especialmente a través de glucuronidación, pueden
potencialmente inhibir el metabolismo de zidovudina. Las interacciones que se enumeran a
continuación no deben ser consideradas exhaustivas pero son representativas de las clases de
medicamentos con los que se debe tener precaución.

En el metabolismo de lamivudina y zidovudina no interviene CYP3A, siendo improbable que haya
interacciones con medicamentos metabolizados por este sistema (por ejemplo IPs).

Interacciones relativas a lamivudina

Deberá considerarse la posibilidad de interacciones con con otros medicamentos administrados al mismo
tiempo que Combivir, particularmente cuando la principal vía de eliminación sea la secreción renal
activa, en especial mediante el sistema de transporte catiónico, por ejemplo trimetoprima. Análogos de
nucleósidos (por ej. zidovudina, didanosina y zalcitabina) y con otros medicamentos (por ej. ranitidina,
cimetidina) se eliminan solamente en parte por este mecanismo, no mostrando interaccionar con
lamivudina.

La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg da lugar a un aumento en un 40%
de la exposición a lamivudina, debido al componente trimetoprima; el componente sulfametoxazol no
interacciona. No obstante, a menos que el paciente tenga una alteración renal, no es necesario ajustar
la dosis de lamivudina (ver apartado 4.2.). Lamivudina no tiene efecto sobre la farmacocinética de
trimetoprima o sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante con cotrimoxazol esté
justificada, los pacientes deberán ser vigilados clínicamente. Debe evitarse la coadministración de
Combivir con elevadas dosis de cotrimoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis
jiroveci pneumonia (anteriormente denominado Pneumocystis carinii pneumonia [PCP]) y
toxoplasmosis.

No se recomienda la administración conjunta de lamivudina con foscarnet o ganciclovir por vía
intravenosa.

Interacciones relativas a zidovudina

Datos limitados sugieren que la administración conjunta de zidovudina y rifampicina disminuye el
AUC de zidovudina en un 48%±34%. Sin embargo, se desconoce el significado clínico de este hecho.
No se han evaluado de manera formal las modificaciones de dosis de zidovudina en esta situación.

Datos limitados sugieren que el probenecid aumenta la semivida media y el área bajo la curva de la
concentración plasmática de zidovudina al disminuir la glucuronidación. La excreción renal del
glucurónido (y posiblemente de zidovudina) se reduce en presencia de probenecid. Se debe realizar un
cuidadoso seguimiento de aquellos pacientes que reciban ambos medicamentos para controlar la
toxicidad hematológica.

Existen informes relativos a bajos niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientes que reciben
zidovudina, mientras que en un paciente se observó un nivel elevado. Estas observaciones sugieren
que las concentraciones de fenitoína deberían vigilarse cuidadosamente en pacientes que reciben
Combivir y fenitoína.

En un estudio farmacocinético administración conjunta de zidovudina y atovacuona en comprimidos,
mostró una disminución del aclaramiento de zidovudina tras su administración oral que condujo a un
incremento del 35% ± 23% en el AUC de zidovudina en plasma. Se desconoce el mecanismo de la
interacción y, debido a que se alcanzan mayores concentraciones de atovacuona con atovacuona en
suspensión oral, es posible que los cambios en los valores de AUC de zidovudina sean mayores
cuando se administra atovacuona en forma de suspensión oral. Se desconoce el significado clínico de
este hecho a causa de los datos limitados de los que se dispone.

Se ha demostrado que, cuando se administran ácido valproico, fluconazol o metadona junto con
zidovudina, se incrementa el AUC de zidovudina, y disminuye el aclaramiento. Dado que los datos
son limitados, se desconoce el significado clínico. En caso de que se emplee zidovudina junto con
ácido valproico, fluconazol o metadona, se debe realizar un cuidadoso seguimiento de los pacientes
para controlar la toxicidad potencial de zidovudina.

Zidovudina y estavudina administrados en combinación tienen efectos antagónicos in vitro, por tanto
debe evitarse la administración concomitante de cualquiera de estos medicamentos con Combivir (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de exacerbación de anemia debida a ribavirina cuando zidovudina forma parte
del régimen utilizado para el tratamiento del VIH, aunque aún no se ha determinado el mecanismo
exacto. No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido al aumento del
riesgo de anemia (ver apartado 4.4). Debe valorarse la sustitución de zidovudina cuando forme parte de
un régimen antirretroviral combinado ya establecido. Esto es particularmente importante en pacientes
con un historial conocido de anemia inducida por zidovudina.

El tratamiento concomitante, especialmente la terapia aguda, con medicamentos potencialmente
nefrotóxicos o mielosupresores (p.ej.: pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol,
anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) puede
aumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina. Si es necesario el tratamiento concomitante de
Combivir y cualquiera de estos medicamentos, se deberá tener precaución especial vigilando la
función renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, se reducirá la dosis de uno o más
fármacos.

Como algunos pacientes tratados con Combivir pueden continuar experimentando infecciones
oportunistas, se deberá considerar una terapia profiláctica antimicrobiana. Los datos procedentes de
los ensayos clínicos son limitados y no indican que exista un riesgo significativamente mayor de
reacciones adversas frente a zidovudina admininistrada junto con cotrimoxazol (ver la información
anterior sobre interacciones relativa a lamivudina y cotrimoxazol), pentamidina en aerosol,
pirimetamina y aciclovir a las dosis utilizadas para profilaxis.

Los comprimidos de claritromicina reducen la absorción de zidovudina. Esto puede evitarse separando
la administración de Combivir y claritromicina al menos dos horas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No se ha determinado la seguridad de lamivudina durante el embarazo en humanos. No se
dispone de datos para el tratamiento con una combinación de lamivudina en humanos o en animales
(ver también sección 5.3). El uso de solamente zidovudina en mujeres embarazadas, con tratamiento
subsecuente de los niños recién nacidos, ha mostrado reducir la tasa de transmisión materno-fetal del
VIH. No obstante, no se dispone de tales datos con lamivudina.

En humanos, conforme a la transmisión pasiva de lamivudina a través de la placenta, las
concentraciones de lamivudina en suero de bebés al nacer fueron similares a las alcanzadas en suero
materno y de cordón umbilical en el parto. Se determinó la zidovudina en plasma y se obtuvieron
resultados similares a los observados para lamivudina (ver apartado 5.2).

Dado que los principios activos de Combivir pueden inhibir la replicación del ADN celular, el uso,
especialmente durante el primer trimestre de embarazo, representa un riesgo potencial para el feto .
Consecuentemente, sólo se debe considerar la administración de Combivir durante el embarazo si los
beneficios esperados compensan los posibles riesgos.

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Se debe concienciar de los resultados de los estudios de carcinogeneicidad y mutageneicidad animal a
las mujeres embarazadas que consideren utilizar Combivir durante el embarazo (ver apartado 5.3).

En hombres, zidovudina no ha mostrado afectar el recuento de esperma, su morfología o motilidad.

Lactancia: Tanto lamivudina como zidovudina se excretan en leche materna a concentraciones
similares a las encontradas en el suero. Se recomienda que las madres que toman Combivir no
amamanten a sus niños. Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus
niños bajo ninguna circunstancia, a fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se han comunicado reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada por el VIH
con lamivudina y zidovudina por separado o en combinación. Para muchos de ellos no está claro si
están relacionados con lamivudina, zidovudina o con la amplia serie de medicamentos utilizados en el
control de la enfermedad causada por el VIH o si son consecuencia de la enfermedad subyacente.

Como Combivir contiene lamivudina y zidovudina, pueden aparecer reacciones adversas del mismo
tipo y gravedad que las asociadas a cada uno de los compuestos. No hay evidencia de toxicidad
adicional tras administración conjunta de los dos compuestos.

Se han comunicado casos de acidosis láctica, a veces mortales, normalmente relacionada con
hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de análogos de nucleósidos (ver apartado 4.4.).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento
de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa
dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia
(ver apartado 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintomáticas (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado
4.4).

Lamivudina:

A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas
con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se
definen como muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1000), muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes: Neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia

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Muy raras: Aplasia eritrocitaria pura

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Dolor de cabeza, insomnio
Muy raras: Neuropatía periférica (o parestesia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: Tos, síntomas nasales

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Náuseas, vómitos, dolor o calambres abdominales, diarrea
Raras: Pancreatitis. Aumento de la amilasa en suero

Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: Aumentos transitorios de las enzimas hepáticas (AST, ALT)
Raras: Hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: Erupción, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: Artralgia, alteraciones musculares
Raras: Rabdomiolisis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Fiebre, letargo, fatiga

Zidovudina:

El perfil de reacciones adversas parece similar en adultos y adolescentes. Las reacciones adversas más
graves incluyen anemia (que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estas reacciones
aparecen más frecuentemente con dosis más altas (1200-1500 mg/día) y en pacientes con enfermedad
avanzada por el VIH (especialmente cuando es escasa la reserva de médula ósea antes del tratamiento)
y particularmente en pacientes con recuentos de células CD4 <100/mm3 (ver apartado 4.4.).

La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos,
niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al comenzar la terapia con
zidovudina.

A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas
con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se
definen como muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1000), muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: Anemia, neutropenia y leucopenia
Poco frecuentes: Trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia medular)
Raras: Aplasia eritrocitaria pura
Muy raras: Anemia aplásica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Raras: Acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia

Trastornos psiquiátricos
Raras: Ansiedad y depresión

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Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Dolor de cabeza
Frecuentes: Mareo
Raras: Insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de agudeza mental, convulsiones

Trastornos cardíacos
Raras: Cardiomiopatía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Disnea
Raras: Tos

Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Náuseas
Frecuentes: Vómitos, dolor abdominal y diarrea
Poco frecuentes: Flatulencia
Raras: Pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto y dispepsia. Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: Aumento de los niveles en sangre de enzimas hepáticas y bilirrubina
Raras: Alteraciones hepáticas tales como hepatomegalia grave con esteatosis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes: Erupción y prurito
Raras: Pigmentación de uñas y piel, urticaria y sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: Mialgia
Poco frecuentes: Miopatía

Trastornos renales y urinarios
Raras: Micción frecuente

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Raras: Ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Malestar
Poco frecuentes: Fiebre, dolor generalizado y astenia
Raras: Escalofríos, dolor torácico y síndrome gripal

Los datos disponibles procedentes de estudios controlados con placebo y abiertos indican que la
incidencia de náuseas y otros efectos adversos clínicos frecuentemente informados, disminuye con el
tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con zidovudina.

4.9 Sobredosis

La experiencia de sobredosis con Combivir es limitada. No se han identificado síntomas o signos
específicos tras una sobredosis aguda con zidovudina o lamivudina aparte de las enumeradas como
reacciones adversas. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron.

En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para determinar la toxicidad (ver apartado 4.8.) y se
aplicará el tratamiento de soporte estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable,
puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no
se ha estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la
eliminación de zidovudina, sin embargo aumentan la eliminación del metabolito glucurónido. Para

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más detalles, el médico se remitirá a la información individual sobre prescripción de lamivudina y
zidovudina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones.
Código ATC: J05AR01

Lamivudina y zidovudina son análogos de nucleósidos que tienen actividad frente al VIH. Además,
lamivudina tiene actividad frente al virus de la Hepatitis B (VHB). Ambos medicamentos son
metabolizados intracelularmente por kinasas intracelulares a sus respectivas fracciones activas
lamivudina-5′-trifosfato (TP) y zidovudina-5′-TP respectivamente. Su principal mecanismo de acción
es como terminadores de cadena de la transcripción inversa viral. Lamivudina-TP y zidovudina-TP
presentan actividad inhibidora selectiva frente a la replicación del VIH-1 y VIH-2 in vitro; lamivudina
también es activa frente a aislados clínicos de VIH resistentes a zidovudina. Lamivudina en
combinación con zidovudina presenta actividad sinérgica anti-VIH frente a aislados clínicos en cultivo
celular.

La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido en M184V
cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI). Esta variante se produce tanto in vitro
como en pacientes infectados por el VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que incluye lamivudina.
Los mutantes M184V presentan una sensibilidad a lamivudina muy reducida y una capacidad
replicativa viral disminuida in vitro. Estudios in vitro indican que los aislados de virus resistentes a
zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren resistencia a lamivudina
simultáneamente. Sin embargo, la relevancia clínica de dichos hallazgos sigue sin estar bien definida.

Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar del desarrollo de la mutación M184V, la
continuación del tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral puede
proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicación
viral). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicos
disponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquier
caso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTI activos que mantener el tratamiento
con lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la continuación del
tratamiento con lamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTI
activos.

La resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de fármacos
antirretrovirales análogos de nucléosidos. Zidovudina y estavudina mantienen su actividad
antirretroviral frente a VIH-1 resistentes a lamivudina. Abacavir mantiene su actividad antirretroviral
frente a VIH-1 resistente a lamivudina únicamente con la mutación M184V. La mutante TI M184V
muestra un descenso <4 veces en la sensibilidad a didanosina y zalcitabina; se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido estandarizadas y los resultados pueden variar dependiendo de factores metodológicos.

Lamivudina manifiesta baja citotoxicidad hacia linfocitos de sangre periférica, líneas celulares
conocidas de linfocitos y monocitos-macrófagos, y hacia una gran variedad de células progenitoras de
médula ósea in vitro. La resistencia a los análogos de timidina (uno de los cuales es zidovudina) está
bien caracterizada y es conferida por una acumulación progresiva de hasta seis mutaciones específicas
en la transcriptasa inversa en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistencia
fenotípica a los análogos de timidina a través de la combinación de mutaciones en los codones 41 y
215 o mediante la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones de los
análogos de timidina aisladas no producen niveles elevados de resistencia cruzada con cualquiera de
los otros nucleósidos, lo que permite el empleo posterior de cualquiera de los otros inhibidores de la
transcriptasa inversa aprobados.

11
Dos patrones de mutaciones de resistencia a múltiples fármacos, el primero caracterizado por
mutaciones en la transcriptasa inversa en los codones 62,75, 77,116 y 151 y el segundo que implica
una mutación T69S y una inserción de seis pares de bases en la misma posición, dan lugar resistencia
fenotípica a AZT así como a los otros INTI autorizados. Cualquiera de estos dos patrones de
mutaciones de resistencia a múltiples nucleósidos limita severamente las opciones terapéuticas futuras.

Experiencia clínica:

En ensayos clínicos, lamivudina en combinación con zidovudina ha demostrado una reducción en la
carga viral VIH-1 e incrementos en el recuento de células CD4. Los datos correspondientes a los
parámetros de eficacia indican que lamivudina en combinación con zidovudina, da lugar a una
reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad.

Lamivudina y zidovudina han sido extensamente empleadas como parte de la terapia combinada
antirretroviral junto a otros agentes antirretrovirales de la misma clase (INTI) o de diferentes clases
(IPs, no análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa).

La terapia antirretroviral múltiple que incluye lamivudina se ha mostrado eficaz en pacientes no
tratados previamente con antirretrovirales (naïve) así como en pacientes que presentan virus con la
mutación M184V.

Los estudios clínicos muestran que lamivudina más zidovudina retrasan la aparición de aislados
resistentes a zidovudina en pacientes sin terapia antirretroviral previa. Los pacientes que reciben
lamivudina y zidovudina con o sin tratamientos antirretrovirales concomitantes adicionales y que ya
tienen virus con la mutación M184V también sufren un retraso en la aparición de mutaciones que
confieren resistencia a zidovudina y estavudina (Mutaciones de Análogos de Timidina, MATs).

Continúa investigándose la relación in vitro entre la sensibilidad del VIH a lamivudina y zidovudina y
su respuesta clínica al tratamiento que contienen lamivudina/zidovudina.

Lamivudina a dosis de 100 mg una vez al día también se ha mostrado eficaz para el tratamiento de
pacientes adultos con infección crónica por el VHB (para detalles de los estudios clínicos, véase la
ficha técnica de Zeffix). Sin embargo, para el tratamiento de la infección por el una dosis diaria de
lamivudina de 300 mg (en combinación con otros agentes antirretrovirales) VIH únicamente ha
mostrado eficacia.

No se ha estudiado específicamente lamivudina en pacientes VIH co-infectados con VHB.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Lamivudina y zidovudina se absorben bien en el tracto gastrointestinal. La
biodisponibilidad de lamivudina por vía oral en adultos está comprendida normalmente entre el 80-
85% y la de zidovudina entre el 60-70%.

Un estudio de bioequivalencia comparó Combivir con lamivudina 150mg y zidovudina 300mg en
comprimidos administrados juntos. También se estudió el efecto de los alimentos sobre la velocidad y
grado de absorción. Combivir demostró ser bioequivalente a lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg,
administrados en comprimidos por separado, a individuos en ayunas.

Tras la administración de una dosis única de Combivir en voluntarios sanos, los valores medios (CV)
de Cmax para lamivudina y zidovudina fueron 1,6 µg/ml (32 %) y 2,0 µg/ml (40 %) respectivamente, y
los valores correspondientes de AUC fueron 6,1 µg.h/ml (20 %) y 2,4 µg.h/ml (29 %),
respectivamente. Los valores medios (rango) de tmax para lamivudina y zidovudina fueron de 0,75
(0,50 – 2,00) horas y 0,50 (0,25 – 2,00) horas respectivamente. El grado de absorción (AUC) de
lamivudina y zidovudina y las determinaciones de la semivida tras administrar Combivir con
alimentos fueron similares cuando se compararon con los obtenidos en personas en ayunas, aunque las

12
velocidades de absorción (Cmáx, tmáx) se habían enlentecido. Sobre la base de estos datos, Combivir
puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: Los estudios realizados con lamivudina y zidovudina administrados por vía intravenosa
mostraron que el volumen aparente medio de distribución es 1,3 y 1,6 l/kg, respectivamente.
Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestra
una unión limitada a la albúmina, la principal proteína plasmática ( 36% a albúmina sérica in vitro).
La unión a proteínas plasmáticas de zidovudina es del 34% al 38%. No se han previsto interacciones
que impliquen desplazamiento del lugar de unión con Combivir.

Los datos muestran que lamivudina y zidovudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y
alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las relaciones medias de concentración en
LCR/concentración sérica de lamivudina y zidovudina a las 2 – 4 horas de la administración por vía
oral fueron, aproximadamente, de 0,12 y 0,5 respectivamente. Se desconoce el verdadero grado de
penetración en el SNC y su relación con la eficacia clínica.

Metabolismo: El metabolismo de lamivudina constituye una vía menor de eliminación. El
aclaramiento inalterado de lamivudina se realiza predominantemente mediante excreción renal. La
probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al pequeño grado de
metabolismo hepático (5 – 10%) y a la escasa unión a proteínas plasmáticas.

El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el derivado 5′-glucurónido, representando
el 50-80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal. Se ha identificado la 3′-amino-
3′-desoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina tras la administración por vía
intravenosa.

Eliminación: La semivida de eliminación de lamivudina observada es de 5 a 7 horas. El aclaramiento
sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento
predominantemente renal (> 70%) mediante el sistema de transporte catiónico orgánico. Estudios
realizados en pacientes con alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve
afectada por la disfunción renal. Se precisa reducción de dosis en pacientes con aclaramiento de
creatinina 50 ml/min (ver apartado 4.2).

En estudios realizados con zidovudina por vía intravenosa, la semivida plasmática terminal fue de 1,1
horas y el aclaramiento sistémico medio de 1,6 l/h/kg. Se estima que el aclaramiento renal de
zidovudina es 0,34 l/h/kg, indicando la existencia de filtración glomerular y secreción tubular activa
por los riñones. Las concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con fallo renal
avanzado.

Farmacocinética en niños: En niños mayores de 5-6 meses el perfil farmacocinético de zidovudina es
similar al de adultos. Zidovudina presenta una buena absorción intestinal y, para todas las dosis
estudiadas en adultos y niños, la biodisponibilidad fue del 60-74%, con una media del 65%. Los
niveles de Cssmax fueron de 4,45 µM (1,19 µg/ml) después de la administración de una dosis de 120 mg
de zidovudina (en solución)/m2 y de 7,7 µM (2,06 µg/ml) con dosis de 180 mg/m2 de área de
superficie corporal. La administración a niños de dosis de 180 mg/m2 cuatro veces al día dio lugar a
una exposición sistémica similar (AUC a las 24 horas: 40,0 h.µM ó 10,7 h.µg/ml) a la obtenida con
dosis de 200 mg, seis veces al día en adultos (40,7 h.µM ó 10,9 h.µg/ml).

En seis niños de 2 a 13 años infectados por VIH, se evaluó la farmacocinética de zidovudina en
plasma mientras recibieron 120 mg/m2 de zidovudina tres veces al día y de nuevo tras cambiar a 180
mg/m2 dos veces al día. La exposición sistémica en plasma (AUC y Cmax diarios) fue equivalente para
la pauta de dos veces al día con respecto a la pauta en que se administró la misma dosis diaria total
repartida en tres tomas [Bergshoeff, 2004].

En general, la farmacocinética de lamivudina en pacientes pediátricos es similar a la de adultos. No
obstante, la biodisponibilidad absoluta (aproximadamente 55-65 %) se redujo en pacientes pediátricos
menores de 12 años. Además, los valores del aclaramiento sistémico fueron mayores en los pacientes

13
pediátricos más pequeños y disminuyeron con la edad, alcanzando los valores de adultos hacia los 12
años de edad. Debido a estas diferencias, la dosis recomendada de lamivudina para niños (de más de
tres meses y que pesen menos de 30 kg) es de 4 mg/kg dos veces al día. Esta dosis permite alcanzar un
AUC0-12 comprendido entre aproximadamente 3.800 y 5.300 ng.h/ml). Recientes hallazgos indican que
la exposición en niños < 6 años puede estar reducida en aproximadamente un 30% en comparación con la observada en otros grupos de edad. Se están esperando datos adicionales relacionados con este hecho. Sin embargo, los datos actualmente disponibles no sugieren que lamivudina sea menos eficaz en este grupo de edad.

Farmacocinética en el embarazo: La farmacocinética de lamivudina y zidovudina fue similar a la
observada en mujeres no embarazadas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los efectos clínicamente importantes de lamivudina y zidovudina en combinación son anemia,
neutropenia y leucopenia.

Ni lamivudina ni zidovudina son mutagénicas en pruebas con bacterias pero, como muchos análogos
de nucleósido, muestran actividad en pruebas in vitro en mamíferos tales como el ensayo de linfoma
de ratón.

Lamivudina no ha mostrado actividad genotóxica en estudios in vivo a dosis que dieron lugar a
concentraciones plasmáticas hasta 40-50 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos.
Zidovudina mostró efectos clastogénicos, en una prueba de micronúcleo con dosis repetidas por vía
oral en ratones. Se ha observado que los linfocitos de sangre periférica de pacientes con SIDA tratados
con zidovudina tienen un elevado número de lesiones cromosómicas.

En un estudio piloto se ha demostrado que zidovudina se incorpora al ADN nuclear de los leucocitos
de los adultos, incluyendo mujeres embarazadas que toman zidovudina para tratar la infección por
VIH-1, o para la prevención de la transmisión del virus de madre a hijo. Zidovudina también se
incorpora al ADN de los leucocitos del cordón umbilical de los hijos de madres tratadas con
zidovudina. En un estudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos se comparó
zidovudina sola con la combinación de zidovudina y lamivudina con exposiciones equivalentes a las
humanas. Este estudio de mostró que los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron un
nivel más elevado de incorporación del análogo de nucleósido al ADN en múltiples órganos fetales, y
mostró evidencias de un mayor acortamiento de los telómeros que aquellos expuestos a la zidovudina
sola. No está clara la significación clínica No está clara la significación clínica de estos hallazgos.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de una combinación de lamivudina y zidovudina.

En estudios de carcinogenicidad a largo plazo por vía oral realizados con ratas y ratones se mostró la
ausencia de potencial carcinogénico de lamivudina.

En los estudios de carcinogenicidad con zidovudina por vía oral en ratones y ratas, se observaron
tumores del epitelio vaginal de aparición tardía. Un estudio posterior de carcinogenicidad intravaginal
confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales se debían a la exposición local a largo plazo del
epitelio vaginal del roedor a concentraciones elevadas de zidovudina no metabolizada en orina. No se
observaron otros tumores relacionados con zidovudina en ninguno de los dos sexos de ninguna de las
dos especies.

Se han realizado además dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En uno de los
estudios, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer de US, se administró zidovudina a las dosis
máximas toleradas a ratones desde el día 12 al 18 de la gestación. Un año después del nacimiento,
hubo un incremento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y aparato reproductor femenino
de la descendencia expuesta al nivel de dosis más elevado (420 mg/kg de peso corporal al final de la
gestación).

En un segundo estudio, se administró zidovudina a dosis de hasta 40 mg/kg a los ratones durante 24
meses, comenzando la exposición en periodo prenatal en el día 10 de la gestación. Los hallazgos
relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores del epitelio vaginal de aparición tardía, cuya
incidencia y tiempo de aparición fueron similares a los del estudio estándar de carcinogenicidad por
vía oral. Por lo tanto, el segundo estudio no evidenció el hecho de que zidovudina actuara como un
carcinógeno transplacentario.

Se concluye que dado que el incremento en la incidencia de tumores en el primer estudio de
carcinogenicidad transplacentaria representa un riesgo hipotético, éste debe sopesarse frente al
beneficio terapéutico probado.

En estudios de toxicidad en la reproducción se ha demostrado que lamivudina origina un incremento
en las muertes embrionarias tempranas en el conejo con exposiciones sistémicas relativamente bajas,
comparables a las alcanzadas en humanos, pero no en la rata incluso con exposición sistémica muy
elevada. Zidovudina presentó un efecto similar en ambas especies, pero sólo en el caso de
exposiciones sistémicas muy elevadas. Lamivudina no fue teratogénica en los estudios con animales.
A dosis tóxicas para las madres, la administración de zidovudina a ratas durante la organogénesis
causó un aumento de la incidencia de malformaciones, pero no se observó evidencia de anormalidades
fetales con dosis menores.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina (E460),
carboximetilalmidón sódico,
dióxido de sílice coloidal,
estearato de magnesio.

Cubierta pelicular:
Hipromelosa (E464),
dióxido de titanio (E171),
macrogol 400,
polisorbato 80

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Estuches con cierre inviolable que contiene blísters opacos de cloruro de polivinilo/aluminio o frasco
de polietileno de alta densidad (HDPE) provisto de cierre resistente a los niños. Cada tipo de envase
contiene 60 comprimidos recubiertos con película.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que han estado en contacto con
él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Reino Unido.

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

EU/1/98/058/001
EU/1/98/058/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

---

18 Marzo 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea
del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S)
DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Glaxo Operations U.K. Limited, (registrado como Glaxo Wellcome Operations),
Priory Street,
Ware,
Hertforshire SG120DJ,
Reino Unido

o

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polonia

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

Plan de Gestión de Riesgos

El Titular de la Autorización de Comercialización se compromete a realizar las actividades
complementarias de farmacovigilancia, detalladas en la versión 01 del Plan de Gestión de Riesgos
(PGR) incluida en el Módulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y en
cualquier actualización posterior del PGR acordada por el CHMP.

De acuerdo con la directriz del CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano) sobre Sistemas de
Gestión de Riesgos para medicamentos de uso humano, el PGR actualizado debe presentarse junto con
el siguiente Informe Periódico de Seguridad (IPS).

Además, debe presentarse un Plan de Gestión de Riesgos actualizado:
o Cuando se reciba información nueva que pueda afectar a las especificaciones de seguridad
vigentes, al plan de farmacovigilancia o a las actividades de minimización de riesgos.
o Dentro de los 60 días posteriores a haberse alcanzado un hito importante (en farmacovigilancia
o minimización de riesgos).
o A solicitud de la EMEA.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

19
A. ETIQUETADO

20
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ESTUCHE Y ETIQUETA DEL FRASCO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película
Lamivudina/zidovudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene
lamivudina 150 mg
zidovudina 300 mg

3. LISTA DE EXCIPIENTES

---

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

---

60 comprimidos recubiertos con película
Comprimidos ranurados

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento

Vía oral

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

---

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

---

No conservar a temperatura superior a 30°C

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/058/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ESTUCHE DEL BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película
Lamivudina/zidovudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene
lamivudina 150 mg
zidovudina 300 mg

3. LISTA DE EXCIPIENTES

---

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

---

60 comprimidos recubiertos con película
Comprimidos ranurados

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento

Vía oral

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

---

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

---

No conservar a temperatura superior a 30°C

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/058/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película
Lamivudina/zidovudina

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Glaxo Group Ltd

3. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD {MM/AAAA}

4. NÚMERO DE LOTE

---

Lote

5. OTROS

---

B. PROSPECTO

26

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.
– Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
– Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
– Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan
los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.
– Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:
1. Qué es Combivir y para qué se utiliza
2. Antes de tomar Combivir
3. Cómo tomar Combivir
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Combivir
6. Información adicional

1. QUÉ ES COMBIVIR Y PARA QUÉ SE UTILIZA

---

Combivir pertenece a un grupo de medicamentos antivirales, conocidos también como
antirretrovirales, denominados inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI).
Estos se utilizan en el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Combivir se utiliza en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección por
VIH en pacientes que pesan más de 14 kg. Combivir, reduce la carga viral del VIH en su organismo
manteniéndola a un bajo nivel. También incrementa los recuentos de células CD4. Las células CD4
son un tipo de glóbulos blancos que desempeñan una importante función en el mantenimiento de un
sistema inmunitario saludable para ayudar a combatir la infección. Combivir ha demostrado reducir el
riesgo de progresión de la enfermedad de forma significativa. La respuesta al tratamiento con
Combivir varía entre pacientes. Su médico irá controlando la eficacia de su tratamiento.

2. ANTES DE TOMAR COMBIVIR

---

No tome Combivir
– si es alérgico (hipersensible) a lamivudina o zidovudina o a cualquier de los demás componentes
de Combivir comprimidos.
– si tiene un recuento muy bajo de glóbulos rojos (anemia grave) o recuento muy bajo de glóbulos
blancos (neutropenia).

Si no está seguro, por favor, pregunte a su médico.

Tenga especial cuidado con Combivir

– Hable con su médico acerca del uso de Combivir si padece enfermedad renal o hepática para
asegurar que las dosis de las sustancias activas presentes en Combivir son adecuadas para usted.

– Es importante que su médico conozca todos sus síntomas aún cuando usted piense que no están
relacionados con la infección por el VIH. Puede que su médico decida prescribir lamivudina o
zidovudina por separado en lugar de Combivir.

– Pueden surgir casos de anemia (recuento bajo de glóbulos rojos) y neutropenia/leucopenia

27
(recuento bajo de glóbulos blancos) en el espacio de 4-6 semanas debido al tratamiento con
zidovudina, uno de los principios activos de Combivir. Si son severas, puede que su médico
interrumpa el tratamiento con Combivir. Esto ha ocurrido más frecuentemente en pacientes con
enfermedad avanzada por VIH y con dosis más elevadas de zidovudina que la dosis presente en
Combivir. Se realizarán análisis de sangre regularmente para comprobar si existe algún
problema con los recuentos de glóbulos rojos y glóbulos blancos. Esta reacción adversa no es
frecuente en los pacientes con enfermedad inicial por VIH pudiéndose realizar los análisis de
sangre con menos frecuencia.

– Tomar ribavirina y zidovudina de forma conjunta, puede provocarle anemia o empeorarla.
Póngase en contacto con su médico si nota síntomas de anemia (tales como cansancio y
dificultad para respirar). Su médico le informará si debe dejar de tomar Combivir.

– La clase de medicamentos a la que pertenece Combivir (INTI) puede dar lugar a un estado
denominado acidosis láctica, así como a un aumento en el tamaño del hígado. La acidosis
láctica, si se produce, generalmente se desarrolla después de unos pocos meses de tratamiento.
Respiración rápida, profunda, somnolencia, y síntomas no específicos como náuseas, vómitos y
dolor de estómago pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica. Esta rara, pero grave,
reacción adversa ocurre con más frecuencia en mujeres, particularmente si presentan exceso de
peso. Si usted tiene una enfermedad hepática puede tener también mayor riesgo de tener esta
reacción. Mientras esté siendo tratado con Combivir, su médico controlará regularmente
cualquier signo que indique que usted pueda estar desarrollando acidosis láctica.

– Puede producirse redistribución, acumulación o pérdida de grasa corporal en pacientes que
reciben tratamiento antirretroviral de combinación. Póngase en contacto con su médico si nota
cambios en la grasa corporal.

– En algunos pacientes con infección por VIH (SIDA) avanzada y antecedentes de infección
oportunista, pueden aparecer signos y síntomas de inflamación de infecciones previas, poco
después de iniciar el tratamiento anti-VIH. Se cree que estos síntomas son debidos a una mejoría
en la respuesta inmune del organismo, permitiéndole combatir infecciones que estaban presentes
sin ningún síntoma aparente. Si usted observa cualquier síntoma de infección, por favor informe
a su médico inmediatamente.

– Por favor, hable con su médico si tiene antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes con
hepatitis B o C crónica y tratados con fármacos antirretrovirales tienen un mayor riesgo de
reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales y pueden requerir análisis de
sangre para controlar la función hepática.

– Si tiene hepatitis B crónica, no debería interrumpir el tratamiento sin que su médico le dé
instrucciones dado que puede experimentar una recurrencia de la hepatitis. Esta recurrencia
puede ser más grave si usted tiene una enfermedad hepática grave.

– Necesitará tomar Combivir todos los días. Este medicamento ayuda a controlar su estado y a
retrasar la progresión de la enfermedad, pero no cura la infección por VIH. Puede continuar
desarrollando otras infecciones y otras enfermedades relacionadas con la enfermedad producida
por el VIH. Debe mantener un contacto regular con su médico. No deje de tomar el
medicamento sin hablar primero con su médico.

– El tratamiento con Combivir no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión de la infección
por VIH a otras personas por contacto sexual de riesgo o por transfusión sanguínea (por
ejemplo, transfusión sanguínea o cuando se comparten agujas). Debe continuar tomando las
precauciones adecuadas para evitarlo.

Problemas óseos
Algunos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral combinado pueden desarrollar una
enfermedad de los huesos llamada osteonecrosis (muerte de tejido óseo provocada por la pérdida de

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aporte de sangre al hueso). Entre los numerosos factores de riesgo para desarrollar esta enfermedad se
encuentran la duración del tratamiento antirretroviral combinado, el uso de corticoesteroides, el
consumo de alcohol, la inmunodepresión grave y el índice de masa corporal elevado. Los síntomas de
la osteonecrosis son: rigidez en las articulaciones, dolor y molestias especialmente en cadera, rodilla y
hombro, y dificultad de movimiento. Si usted nota cualquiera de estos síntomas, comuníqueselo a su
médico.

Uso de con otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente con otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Estos pueden afectar la acción de Combivir o
Combivir puede afectar la acción de los mismos. Combivir no debe administrarse con dosis elevadas
de cotrimoxazol o inyecciones de ganciclovir o foscarnet, dado que lamivudina, una de las sustancias
activas presentes en Combivir pue