CRIXIVAN 200MG 360 CAPSULAS

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	INDINAVIR
Código Nacional:	674507
Código Registro:	96024003
Nombre de presentación:	CRIXIVAN 200MG 360 CAPSULAS
Laboratorio:	MERCK SHARP AND DOHME SP LTD.
Fecha de autorización:	1996-11-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1996-11-01

Lease toda la información del prospecto detalladamente antes de empezar a tomar el medicamento.

Si tiene alguna duda, consulte a su farmacéutico o médico, esta información en ningún momento sustituye la consulta profesional.
Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su farmacéutico o médico.
Este medicamento se le ha recetado a usted personalmente y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.

Prospecto del medicamento

Toda la información del medicamento:

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CRIXIVAN 100 mg cápsulas duras.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene sulfato de indinavir, que equivale a 100 mg de indinavir.

Excipiente: cada cápsula de 100 mg contiene 37,4 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Las cápsulas duras son de color blanquecino opaco y presentan el código CRIXIVANTM 100 mg con una
impresión en tinta verde.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

CRIXIVAN está indicado, en combinación con análogos de nucleósidos antirretrovíricos, para el
tratamiento de adultos, adolescentes, y niños de 4 años y mayores, infectados con el VIH-1. Debe
considerarse el beneficio de la terapia con indinavir frente al riesgo incrementado de nefrolitiasis,
especialmente en adolescentes y en niños (ver apartado 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

CRIXIVAN debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
En base a los datos farmacodinámicos actuales, indinavir debe usarse en combinación con otros
agentes antirretrovirales. Cuando indinavir se administra en monoterapia los virus resistentes aparecen
rápidamente (ver apartado 5.1).

Adultos
La dosis recomendada de CRIXIVAN es de 800 mg por vía oral cada 8 horas.

Datos de estudios publicados sugieren que CRIXIVAN 400 mg en combinación con ritonavir 100 mg,
ambos administrados por vía oral dos veces al día, puede ser un régimen posológico alternativo. La
sugerencia se basa en limitados datos publicados (ver apartado 5.2).

Si se coadministra con ritonavir, CRIXIVAN puede administrarse con o sin alimentos.

Niños y adolescentes (de 4 a 17 años de edad)
La dosis recomendada de CRIXIVAN para pacientes de 4 a 17 años de edad es de 500 mg/m2 (dosis
ajustada en función de la superficie corporal [SC] en base a la talla y el peso) por vía oral cada 8 horas
(ver la tabla siguiente). Esta dosis no debe superar el equivalente a la dosis de adultos de 800 mg cada
8 horas. Sólo se administrarán las cápsulas de CRIXIVAN a los niños que sean capaces de tragar
cápsulas duras. CRIXIVAN no se ha estudiado en niños menores de 4 años de edad (ver secciones 5.1
y 5.2).

Dosis pediátrica (500 mg/m2), que debe administrarse cada 8 horas

2
Superficie corporal (m2) Dosis de CRIXIVAN

Recomendaciones generales de administración
Las cápsulas duras deben tragarse enteras.

Dado que CRIXIVAN debe tomarse a intervalos de 8 horas, se debe desarrollar un programa de
administración adecuado para el paciente. Para lograr una absorción óptima, CRIXIVAN debe
administrarse sin alimentos, pero con agua 1 hora antes ó 2 horas después de una comida. Como
alternativa, puede administrarse con una comida ligera con escaso contenido graso.

Para asegurar una hidratación adecuada, se recomienda que los adultos beban como mínimo 1,5 litros de
líquido durante el transcurso de 24 horas. Asimismo, se recomienda que los niños que pesen menos de
20 kg beban al menos 75 ml/kg/día, y que los niños que pesen entre 20 y 40 kg beban al menos
50 ml/kg/día.

El tratamiento médico de los pacientes que han sufrido uno o más episodios de nefrolitiasis debe incluir
una hidratación adecuada y puede implicar la interrupción temporal de la terapia (p. ej., de 1 a 3 días)
durante el episodio agudo de nefrolitiasis, o la retirada de la terapia (ver apartado 4.4).

Consideraciones especiales de dosificación en adultos
Debe considerarse una reducción de la dosificación de CRIXIVAN a 600 mg cada 8 horas cuando se
administra concomitantemente con itraconazol o ketoconazol (ver apartado 4.5).

En los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debida a cirrosis, la dosis de CRIXIVAN
debe reducirse a 600 mg cada 8 horas. La recomendación se basa en datos farmacocinéticos limitados (ver apartado 5.2). No se han estudiado los pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no pueden
realizarse recomendaciones en cuanto a pauta de dosificación (ver apartado 4.4).

No se ha estudiado la seguridad en pacientes con insuficiencia renal; no obstante, menos del 20 % de
indinavir se excreta en la orina como fármaco inalterado o metabolitos (ver apartado 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Está contraindicado el uso concomitante de indinavir con rifampicina o preparados herbales que
contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver apartado 4.5).

Además, indinavir con ritonavir, no deben administrarse con alfuzosina, meperidina, piroxicam,
propoxifeno, bepridil, encainida, flecainida, propafenona, quinidina, ácido fusídico, clozapina,
clorazepato, diazepam, estazolam y flurazepam.

3
Ritonavir no debe administrarse con indinavir a pacientes con enfermedad hepática descompensada, ya
que ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado (ver apartado 4.4).

Cuando CRIXIVAN se use con ritonavir, consultar el Resumen de Características del Producto de
ritonavir para contraindicaciones adicionales.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Nefrolitiasis y nefritis tubulointersticial
Se ha producido nefrolitiasis con el tratamiento de indinavir en pacientes adultos y pediátricos. La
frecuencia de nefrolitiasis es mayor en los pacientes pediátricos que en los pacientes adultos. En
algunos casos, la nefrolitiasis se ha asociado a insuficiencia renal o a insuficiencia renal aguda; en la
mayoría de estos casos, tanto la insuficiencia renal como la insuficiencia renal aguda fueron
reversibles. Si se producen indicios y síntomas de nefrolitiasis, como dolor en el costado con o sin
hematuria (incluida la hematuria microscópica), se puede considerar la interrupción temporal del
tratamiento (por ejemplo, 1-3 días) durante el episodio agudo de nefrolitiasis o la retirada de la terapia.
Los pacientes pediátricos que experimenten dolor en el costado deben ser evaluados por la posibilidad
de nefrolitiasis. La evaluación puede consistir en análisis de orina, creatinina y BUN séricos, y
ecografía de la vejiga y los riñones. Se desconocen los efectos a largo plazo de la nefrolitiasis en
pacientes pediátricos. Se recomienda la hidratación adecuada de todos los pacientes que reciban
indinavir (ver secciones 4.2 y 4.8).

Se han observado casos de nefritis intersticial con calcificación medular y atrofia cortical en pacientes
con leucocituria asintomática grave (> 100 células/campo de gran tamaño). En pacientes que tienen un
riesgo elevado, como los niños, debe considerarse el reconocimiento urinario. Si se detecta
leucocituria grave persistente, se debe garantizar una evaluación posterior.

Interacciones con con otros medicamentos
Indinavir debe usarse con precaución con otros fármacos que sean inductores potentes de la CYP3A4. Su
administración concomitante puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de
indinavir y, como consecuencia, aumentar el riesgo de un tratamiento subóptimo y favorecer la aparición
de resistencias (ver apartado 4.5).

Si se administran concomitantemente indinavir con ritonavir, puede aumentar la posible interacción.
También debe consultarse la sección Interacciones del resumen de las características del producto
(RCP) de ritonavir para obtener información sobre posibles interacciones.

No se recomienda el uso concomitante de indinavir con lovastatina o simvastatina debido al aumento
del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis. En base a un estudio de interacción con
lopinavir/ritonavir, no se recomienda la combinación de rosuvastatina e inhibidores de la proteasa.
También debe tenerse precaución si indinavir se usa concomitantemente con atorvastatina. Se
desconoce la interacción de indinavir o indinavir/ritonavir con pravastatina o fluvastatina (ver apartado
4.5).

Se prevé que la coadministración de CRIXIVAN con sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo (inhibidores
de la PDE5) aumente sustancialmente las concentraciones plasmáticas de estos compuestos, y pueda
dar lugar a un aumento de los efectos adversos asociados a los inhibidores de la PDE5, incluyendo
hipotensión, alteraciones visuales y priapismo. (ver apartado 4.5).

Anemia hemolítica aguda
Se han notificado casos de anemia hemolítica aguda, que, en ocasiones, han sido graves y de rápida
progresión. Una vez que se confirme el diagnóstico, se deben establecer las medidas apropiadas para el
tratamiento de la anemia hemolítica, entre las que puede incluirse la retirada de indinavir.

Hiperglucemia

Se han notificado nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemia, o exacerbación de una diabetes
mellitus preexistente, en pacientes tratados inhibidores de la proteasa (IPs). En algunos de éstos, la
hiperglucemia fue grave y en algunos casos además estaba asociada a cetoacidosis. En muchos pacientes
aparecían otras patologías como factor de confusión, algunas de las cuales precisaron terapia con
agentes que habían sido asociados con el desarrollo de diabetes mellitus o de hiperglucemia.

Redistribución de la grasa
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos
acontecimientos. Este mecanismo no se conoce de forma completa. Se supone que existe una relación
entre la lipomatosis visceral y los IPs y la lipoatrofia y los inhibidores de la transcriptasa inversa de
nucleósidos (NRTIs). Se ha asociado un riesgo mayor de lipodistrofia con factores individuales como la
vejez y con factores relacionados con el fármaco como la mayor duración del tratamiento antirretroviral y
con las alteraciones metabólicas que produce. En el examen clínico debe incluirse una evaluación de los
signos físicos de la redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta las determinaciones de los lípidos
séricos y de la glucosa en sangre en ayunas. Los trastornos lipídicos se deben tratar según el criterio
clínico (ver apartado 4.8).

Hepatopatía
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de indinavir en pacientes con trastornos hepáticos
subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento
antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de efectos adversos hepáticos graves y potencialmente
mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte también
la información importante del producto para estos medicamentos.

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de indinavir/ritonavir en pacientes con trastornos hepáticos
subyacentes significativos, y no debe usarse en esta población de pacientes.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen con mayor
frecuencia anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser
vigilados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos
pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Se ha observado un aumento de la incidencia de nefrolitiasis en pacientes con trastornos hepáticos
subyacentes durante el tratamiento con indinavir.

Síndrome de Reconstitución Inmune
Cuando se inicia una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con
deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas
latentes o asintomáticos y provocar cuadros clínicos graves, o un empeoramiento de los síntomas.
Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio
de la terapia antirretroviral combinada (TARC). Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son:
retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía
por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y recurrir al tratamiento
cuando sea necesario.

Pacientes con procesos concomitantes
Se han notificado aumentos de los procesos hemorrágicos, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y
hemartrosis, en pacientes con hemofilia de tipo A y de tipo B tratados con IPs. En algunos pacientes se
administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento
con IPs o se volvió a instaurar si había sido interrumpido. Pese a que no se ha aclarado el mecanismo de
acción, se ha sugerido una relación causal. Por consiguiente, los pacientes hemofílicos deben ser
advertidos de la posibilidad de un aumento de los procesos hemorrágicos.

Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada debida a cirrosis requerirán una reducción de
la dosis de indinavir debido al descenso del metabolismo de indinavir (ver apartado 4.2). No se han

realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática grave. En ausencia de este tipo de ensayos, se
debe tener precaución ya que los niveles de indinavir pueden aumentar.

No se ha estudiado la seguridad en los pacientes con insuficiencia renal; no obstante, menos del 20 % de
indinavir se excreta en la orina como fármaco inalterado o metabolitos (ver apartado 4.2).

Osteonecrosis:
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH
y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que
la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol,
inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Debe aconsejarse a los pacientes que
consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para
moverse.

Lactosa
Este medicamento contiene 299,2 mg de lactosa en cada dosis de 800 mg (dosis máxima única). No es
probable que esta cantidad produzca síntomas de intolerancia a la lactosa (intolerancia a la leche).

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o
malaabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Se desconoce la relevancia de los
resultados de estos estudios en los pacientes pediátricos.

El metabolismo de indinavir se realiza a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Por lo tanto,
los fármacos que comparten esta vía metabólica o modifican activamente la CYP3A4, pueden modificar
la farmacocinética de indinavir. Del mismo modo, indinavir puede también modificar la farmacocinética
de otros fármacos que comparten la vía metabólica. Indinavir asociado (indinavir con ritonavir) puede
tener efectos farmacocinéticos aditivos sobre sustancias que comparten la vía de la CYP3A4, ya que
ambos, ritonavir e indinavir, inhiben la enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Indinavir, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con fármacos que tengan un
estrecho margen terapéutico y que sean sustratos de CYP3A4. La inhibición de CYP3A4, tanto por
CRIXIVAN como por ritonavir, puede dar lugar al aumento de las concentraciones plasmáticas de
estos fármacos, lo cual puede ser causa de reacciones adversas graves o potencialmente mortales.
CRIXIVAN, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con amiodarona,
terfenadina, cisaprida, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam administrado por vía oral (con
precaución en pacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver Tablas 1 y 2 a
continuación), pimozida, derivados de la ergotamina, simvastatina ni lovastatina. Además, indinavir
con ritonavir, no deben administrarse con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifeno, bepridil,
encainida, flecainida, propafenona, quinidina, ácido fusídico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam
y flurazepam.
Está contraindicado el uso concomitante de indinavir con rifampicina o preparados herbales que
contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver apartado 4.5).

Los fármacos incluidos anteriormente no están repetidos en las Tablas 1 y 2 a menos que haya datos
específicos de interacción disponibles.

Ver también las secciones 4.2 y 4.3.

Tabla 1. Interacciones y recomendaciones de dosis con con otros medicamentos INDINAVIR NO
ASOCIADO

Las interacciones entre indinavir y otras especialidades farmacéuticas están incluidas en las tablas
siguientes (aumento está indicado como «», descenso como «», sin cambios ( +/- 20%) como «»,

6
dosis única como «SD», una vez al día como «QD», dos veces al día como «BID», tres veces al día
como «TID» y cuatro veces como «QID»).

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas
por áreas terapéuticas a la co-administración
ANTIINFECCIOSOS
Antirretrovirales
NRTIs
Didanosina No se ha realizado ningún estudio formal de Indinavir y las formulaciones
Formulación con agentes interacción. Se necesita un pH gástrico normal de didanosina que contengan
tampón (ácido) para lograr la absorción óptima de agentes tampón deben

Didanosina 400 mg SD con Indinavir: Puede administrarse sin
cubierta entérica (Relativo a indinavir 800 mg SD solo) restricciones con respecto al
(Indinavir 800 mg SD) Didanosina: tiempo de administración de
Estavudina 40 mg BID AUC de indinavir: Indinavir y los NRTIs
(Indinavir 800 mg TID) Cmin de indinavir : pueden coadministrarse sin

Estavudina AUC: 21%
Zidovudina 200 mg TID AUC de indinavir:
(Indinavir 1000 mg TID) Cmin de indinavir:

AUC de zidovudina:

Zidovudina/Lamivudina AUC de indinavir:
200/150 mg TID Cmin de indinavir:
(Indinavir 800 mg TID) (Relativo a indinavir 800 mg TID solo)

AUC de zidovudina: 39%

AUC de lamivudina:

INNTIs
Delavirdina 400 mg TID AUC de indinavir: 53% Debe considerarse la
(Indinavir 600 mg TID) Cmin de indinavir 298% reducción de la dosis de

Delavirdina 400 mg TID AUC de indinavir:
Indinavir 400 mg TID

Delavirdina:

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas
por áreas terapéuticas a la co-administración
Efavirenz 600 mg QD No pueden darse
(Indinavir 1000 mg TID) Cmin de indinavir: 57% recomendaciones

Efavirenz 200 mg QD AUC de indinavir: 31%
(Indinavir 800 mg TID)

AUC de efavirenz:

Nevirapina 200 mg BID AUC de indinavir: 28 % Si se administra con
(Indinavir 800 mg TID) Nevirapina: (inducción de CYP3A) nevirapina, debe
IPs
Amprenavir 1200 mg BID AUC de amprenavir: 90% Con respecto a la eficacia y
(Indinavir 1200 mg BID) Indinavir: la seguridad, no se han
Ritonavir 100 mg BID AUC de indinavir24hr: 178% Con respecto a la eficacia y
(Indinavir 800 mg BID) Cmin de indinavir: 11 veces; la seguridad, no se han
Ritonavir 200 mg BID 400 mg en combinación con
(Indinavir 800 mg BID) ritonavir 100 mg, ambos
Ritonavir 400 mg BID 5.2). Una dosis asociada de
(Indinavir 800 mg BID) 800 mg de indinavir/100 mg
Ritonavir 400 mg BID adversos.
(Indinavir 400 mg BID)

Ritonavir 100 mg BID
(Indinavir 400 mg BID)

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas
por áreas terapéuticas a la co-administración
Saquinavir 600 mg SD Con respecto a la eficacia y
(formulación en cápsula dura Cmin de saquinavir: 190% la seguridad, no se han
de gel) (Relativo a saquinavir 600 mg SD (formulación establecido las dosis
(Indinavir 800 mg TID) de gel duro) solo) apropiadas para esta

AUC de saquinavir: 620%
Saquinavir 800 mg SD
(formulación de gel blando)
(Indinavir 800 mg TID)

Saquinavir 1200 mg SD
(formulación de gel blando)
(Indinavir 800 mg TID)

El diseño del estudio no permite una evaluación

Antibióticos
Sulfametoxazol/Trimetoprim AUC y Cmin de indinavir: Indinavir y
800 mg/160 mg BID (Relativo a indinavir 400 mg QID solo) sulfametoxazol/trimetoprim
(Indinavir 400 mg QID) AUC y Cmin de sulfametoxazol: pueden coadministrarse sin
Antifúngicos
Fluconazol 400 mg QD AUC de indinavir: 24% Indinavir y fluconazol
(Indinavir 1000 mg TID) Cmin de indinavir: pueden coadministrarse sin

Itraconazol 200 mg BID AUC de indinavir: Se recomienda la reducción
(Indinavir 600 mg TID) Cmin de indinavir: 49% de dosis de CRIXIVAN a
Ketoconazol 400 mg QD Debe considerarse la
(Indinavir 600 mg TID) Cmin de indinavir: 29% reducción de dosis de
Ketoconazol 400 mg QD AUC de indinavir 56% 8 horas.
(Indinavir 400 mg TID)
Antimicobacterianos
Isoniazida 300 mg QD AUC y Cmin de indinavir: Indinavir e isoniazida
(Indinavir 800 mg TID) (Relativo a indinavir 800 mg TID solo) pueden coadministrarse sin

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas
por áreas terapéuticas a la co-administración
Rifabutina 300 mg QD AUC de indinavir 34%
(Indinavir 800 mg TID) Cmin de indinavir : 39% En estudios clínicos no se
Rifabutina 150 mg QD rifabutina, deben buscarse
(Indinavir 800 mg TID) fármacos alternativos para

AUC de rifabutina*: 54%

Rifampicina 600 mg QD AUC de indinavir: 92% Está contraindicado el uso
(Indinavir 800 mg TID) (Relativo a indinavir 800 mg TID solo) de rifampicina con
ANALGÉSICOS
Metadona 20-60 mg QD AUC de indinavir: Indinavir y metadona
(Indinavir 800 mg TID) (Relativo a indinavir 800 mg TID controles pueden coadministrarse sin
ANTIARRITMICOS
Quinidina 200 mg SD AUC y Cmin de indinavir: Está justificada la
(Indinavir 400 mg SD) (Relativo a indinavir 400 mg SD) precaución y se recomienda
ANTIASMÁTICOS
Teofilina 250 mg SD AUC y Cmin de teofilina: Indinavir y teofilina pueden
(Indinavir 800 mg TID) coadministrarse sin ajuste
ANTICOAGULANTES
Warfarina No se ha estudiado, la administración Puede requerirse el ajuste
ANTICONVULSIVANTES
Carbamacepina, fenobarbital Indinavir inhibe CYP3A4 y como resultado se Se recomienda vigilancia
fenitoína espera que aumente las concentraciones estrecha de los efectos

10
Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas
por áreas terapéuticas a la co-administración
ANTIDEPRESIVOS
Venlafaxina 50 mg TID AUC de indinavir: 28% Se desconoce el significado
(Indinavir 800 mg SD) (Relativo a indinavir 800 mg SD solo) clínico de este hallazgo.
ANTAGONISTAS DEL CALCIO
Dihidropiridina: p. ej. de la concentración del antagonista del calcio Está justificada la
felodipino, nifedipino, dihidropiridina precaución y se recomienda
nicardipino la vigilancia clínica de los
PREPARADOS HERBALES
Hierba de San Juan AUC de indinavir: 54% Crixivan está
(Hypericum perforatum) 300 Cmin de indinavir: 81% contraindicado con
mg TID (Relativo a indinavir 800 mg TID solo) preparados herbales que
(Indinavir 800 mg TID) Reducción en las concentraciones de indinavir contengan hierba de San

ANTAGONISTA H2
Cimetidina 600 mg BID AUC y Cmin de indinavir: Indinavir y cimetidina
(Indinavir 400 mg SD) (Relativo a indinavir 400 mg SD solo) pueden coadministrarse sin
INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA
Lovastatina, simvastatina Indinavir inhibe CYP3A4 y como resultado se La combinación está
Rosuvastatina La interacción no se ha estudiado. No se recomienda la
Atorvastatina de la concentración de atorvastatina Utilizar la dosis más baja
Pravastatina, fluvastatina La interacción no se ha estudiado Interacción desconocida. Si

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas
por áreas terapéuticas a la co-administración
IMMUNOSUPRESORES
Ciclosporina A Los niveles de ciclosporina A (CsA) aumentan Los niveles de CsA
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Noretindrona/etinilestradiol AUC de noretindrona: 26% Indinavir y
1/35 1 mcg QD Cmin de noretindrona: 44% noretindrona/etinilestradiol
(Indinavir 800 mg TID) 1/35 pueden
INHIBIDOR DE LA PDE5
Sildenafilo 25 mg SD AUC de indinavir: 11% La dosis de sildenafilo no
(Indinavir 800 mg TID) AUC de sildenafilo 340% debe exceder un máximo de
Vardenafilo 10 mg SD AUC de vardenafilo: 16 veces La dosis de vardenafilo no
(Indinavir 800 mg TID) debe exceder un máximo de
Tadalafilo La interacción no se ha estudiado La dosis de tadalafilo no
SEDANTES/HIPNÓTICOS
Midazolam (parenteral) No se ha estudiado, se espera que las CRIXIVAN y midazolam

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas
por áreas terapéuticas a la co-administración
ESTEROIDES
Dexametasona La interacción no se ha estudiado Se recomienda vigilancia

Tabla 2. Interacciones y recomendaciones de dosis con con otros medicamentos INDINAVIR
ASOCIADO CON RITONAVIR. No se han realizado estudios específicos de interacción con la
dosis de 400 mg de indinavir asociada con 100 mg de ritonavir.

Las interacciones entre indinavir/ritonavir y con otros medicamentos están incluidas en las tablas
siguientes (aumento está indicado como «», descenso como «», sin cambios ( +/- 20%) como «»,
dosis única como «SD», una vez al día como «QD», dos veces al día como «BID», tres veces al día
como «TID» y cuatro veces como «QID»).

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas a
por áreas terapéuticas la co-administración
ANTIINFECCIOSOS
Antirretrovirales
Amprenavir El AUC de amprenavir 1200 mg BID 90% No se han establecido las dosis

Efavirenz 600 mg QD AUC de indinavir: 25% No se han estudiado los
(Indinavir/ritonavir 800/100 Cmin de indinavir 50% aumentos de dosis de
BID) (Relativo a indinavir/ritonavir 800/100 BID indinavir/ritonavir cuando se

AUC y Cmin de efavirenz:

Antimicobacterianos
Rifabutina No se ha estudiado la interacción con No pueden darse

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas a
por áreas terapéuticas la co-administración
Rifampicina No se ha estudiado la interacción con Está contraindicado el uso de
Otros antiinfecciosos
Atovacuona No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia
Eritromicina, Itraconazol No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia
Ketoconazol No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia
ANALGÉSICOS
Fentanilo No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia
Metadona No se ha estudiado la interacción con Puede ser necesario aumentar
Morfina No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas a
por áreas terapéuticas la co-administración
ANTIARRITMICOS
Digoxina 0,4 mg SD No se ha estudiado la interacción con Ritonavir puede aumentar los
Ritonavir 200 mg BID indinavir/ritonavir niveles de digoxina debido a la
ANTICOAGULANTES
Warfarina No se ha estudiado la interacción con Deben vigilarse los parámetros
Ritonavir 400 mg BID indinavir/ritonavir de anticoagulación cuando
ANTICONVULSIVANTES
Carbamacepina No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia
Divalproex, lamotrigina, No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia
fenitoína indinavir/ritonavir estrecha de las
ANTIDEPRESIVOS
Trazodona 50 mg SD No se ha estudiado la interacción con La combinación de trazodona
Ritonavir 200 mg BID indinavir/ritonavir con indinavir/ritonavir debe
ANTIHISTAMINICOS
Fexofenadina No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia
Loratadina No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia

15
Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas a
por áreas terapéuticas la co-administración
ANTAGONISTAS DEL CALCIO
Diltiazem 120 mg QD AUC0-24hr de diltiazem: 43% Debe considerarse la
(Indinavir/ritonavir 800/100 modificación de la dosis de los
BID) antagonistas del calcio cuando
Amlodipino 5 mg QD AUC0-24hr de amlodipino: 80%
(Indinavir/ritonavir 800/100
BID)
INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA
IMMUNOSUPRESORES
Ciclosporina A En un estudio, tras iniciar indinavir/ritonavir Los ajustes de dosis de
(Indinavir/ritonavir 800/100 800/100 BID o lopinavir/ritonavir 400/100 ciclosporina A deben hacerse
BID) BID, fue necesaria la reducción de dosis de según las concentraciones
Tacrolimus No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia
INHIBIDOR DE LA PDE5
Sildenafilo, tadalafilo La interacción no se ha estudiado. Para sildenafilo y tadalafilo,
Vardenafilo La interacción no se ha estudiado. La dosis de vardenafilo no
SEDANTES/HIPNOTICOS
Buspirona No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas a
por áreas terapéuticas la co-administración
Midazolam (parenteral) Interacción con indinavir/ritonavir CRIXIVAN con ritonavir y
ESTEROIDES
Dexametasona No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo
No hay estudios adecuados y bien controlados en pacientes embarazadas. Indinavir sólo debe utilizarse
durante el embarazo si el posible efecto beneficioso justifica el riesgo potencial para el feto. Dado que se
han observado exposiciones prenatales sustancialmente más bajas en un pequeño ensayo de pacientes
embarazadas infectadas con el VIH y los datos limitados en esta población de pacientes, no se recomienda
el uso de indinavir en pacientes embarazadas infectadas con el VIH (ver apartado 5.2).

Se produjo hiperbilirrubinemia, notificada predominantemente como una elevación de la bilirrubina
indirecta, en el 14 % de los pacientes durante el tratamiento con indinavir. Dado que se desconoce si
indinavir exacerba la hiperbilirrubinemia fisiológica de los recién nacidos, debe sopesarse cuidadosamente
la utilización de indinavir en las mujeres embarazadas en el momento del parto (ver apartado 4.8).

En el mono Rhesus, la administración de indinavir a neonatos produjo una leve exacerbación de la
hiperbilirrubinemia fisiológica transitoria que se observa en esta especie después del nacimiento. La
administración de indinavir a monas Rhesus preñadas durante el tercer trimestre de gestación no produjo
una exacerbación similar en sus crías; no obstante, el paso de indinavir a través de la placenta sólo fue
limitado.

Uso durante la lactancia
Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna
circunstancia, para evitar la transmisión del VIH. Se desconoce si indinavir se excreta en la leche humana.
Debe recomendarse a las madres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

17
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No
existen datos que sugieran que indinavir afecte a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin
embargo, debe informarse a los pacientes que se ha comunicado la aparición de mareo y visión borrosa
durante el tratamiento con indinavir.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos controlados realizados en todo el mundo, indinavir se administró solo o en
combinación con otros agentes antirretrovíricos (zidovudina, didanosina, estavudina y/o lamivudina) a
unos 2.000 pacientes, la mayoría de los cuales eran varones de raza blanca (15 % de mujeres).

Indinavir no alteró el tipo, la frecuencia ni la gravedad de los principales efectos adversos conocidos
asociados a la utilización de zidovudina, didanosina o lamivudina.

Las reacciones adversas clínicas notificadas por los investigadores como posible, probable o
definitivamente relacionadas con el fármaco en 5 % de los pacientes tratados con CRIXIVAN solo o en
combinación (n = 309) durante 24 semanas se relacionan a continuación. Muchas de estas reacciones
adversas se identificaron también como procesos médicos preexistentes comunes o de aparición frecuente
en esta población. Estas reacciones adversas fueron: náuseas (35,3 %), cefalea (25,2 %), diarrea (24,6 %),
astenia/fatiga (24,3 %), exantema (19,1 %), alteraciones del sentido del gusto (19,1 %), sequedad de piel
(16,2 %), dolor abdominal (14,6 %), vómitos (11,0 %), mareo (10,7 %). A excepción de la sequedad de
piel, el exantema y la alteración del sentido del gusto, la incidencia de reacciones adversas clínicas fue
igual o superior en los pacientes tratados con análogos de nucleósidos antirretrovíricos que en los tratados
con CRIXIVAN solo o en combinación. Este perfil de seguridad global se mantuvo similar en 107
pacientes tratados con CRIXIVAN solo o en combinación durante un máximo de 48 semanas. Las
reacciones adversas, incluso la nefrolitiasis, pueden producir la interrupción del tratamiento.

También se han notificado reacciones adversas durante la experiencia después de la comercialización*,
éstas proceden de informes espontáneos, por lo que no se puede determinar su incidencia.

Las siguientes reacciones adversas se han notificado con CRIXIVAN durante los ensayos clínicos y/o el
uso post-comercialización.

Muy frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); Raras (1/10.000, < 1/1,000); Muy raras (< 1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Frecuencia no conocida*: aumento de la hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos; anemia
incluyendo anemia hemolítica aguda; trombocitopenia (ver apartado 4.4).

Trastornos del sistema inmunológico:
Frecuencia no conocida*: reacciones anafilactoides

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Frecuencia no conocida*: nuevos episodios de diabetes mellitus o hiperglucemia, o exacerbación de
diabetes mellitus preexistente (ver apartado 4.4).

Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuentes: cefalea; mareo
Frecuentes: insomnio; hipoestesia; parestesia
Frecuencia no conocida*: parestesia oral

Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes: náuseas; vómitos; diarrea; dispepsia
Frecuentes: flatulencia; sequedad de boca; regurgitación ácida
Frecuencia no conocida*: hepatitis incluyendo notificaciones de fracaso hepático; pancreatitis.

18
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuentes: exantema; sequedad de piel
Frecuentes: prurito
Frecuencia no conocida*: rash, incluyendo eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson; vasculitis
por hipersensibilidad; alopecia, hiperpigmentación; urticaria; uña encarnada de los pies y/o paroniquia.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos:
Frecuentes: mialgia
Frecuencia no conocida*: miositis; rabdomiólisis

Trastornos renales y urinarios:
Muy frecuentes: nefrolitiasis en pacientes pediátricos de 3 años y mayores
Frecuentes: nefrolitiasis en adultos; disuria
Se ha registrado nefrolitiasis, con dolor en el costado con o sin hematuria (incluida la hematuria
microscópica), en aproximadamente el 10 % (252/2.577) de los pacientes que recibían CRIXIVAN en
ensayos clínicos a la dosis recomendada en comparación con el 2,2 % en el grupo control. En general,
estos incidentes no fueron relacionados con disfunción renal y se resolvieron con la hidratación y la
interrupción temporal del tratamiento (p. ej., 1-3 días).
En ensayos clínicos en pacientes pediátricos de 3 años y mayores, el perfil de reacciones adversas fue
similar al de los pacientes adultos, excepto por una mayor frecuencia de nefrolitiasis del 29 % (20/70),
en pacientes pediátricos tratados con CRIXIVAN a la dosis recomendada de 500 mg/m2 cada 8 horas.
Frecuencia no conocida*: nefrolitiasis, en algunos casos con insuficiencia renal o fallo renal agudo;
pielonefritis; nefritis intersticial, a veces asociada con depósitos de cristales de indinavir. En algunos
pacientes, no se produjo la resolución de la nefritis intersticial después de la interrupción de la terapia con
indinavir; insuficiencia renal; fallo renal; leucocituria (ver apartado 4.4).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy frecuentes: astenia/fatiga; alteración del gusto; dolor abdominal
Frecuencia no conocida*: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la
grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH, que incluye la pérdida de grasa subcutánea periférica
y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y la grasa visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación
de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactemia (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado
4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintomáticas (ver apartado 4.4)

Pruebas de laboratorio
Las alteraciones de laboratorio registradas por los investigadores como posible, probable o
definitivamente relacionadas con el fármaco en 10 % de los pacientes tratados con CRIXIVAN en
monoterapia o en combinación fueron:

Muy frecuentes (> 10 %)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: elevación de VCM, disminución de los neutrófilos.
Trastornos renales y urinarios: hematuria, proteinuria, cristaluria; piuria en pacientes pediátricos a
partir de 3 años.

Trastornos hepatobiliares: hiperbilirrubinemia asintomática aislada (bilirrubina total 2,5 mg/dl,
43 mcmol/l), notificada de forma predominante como una elevación de la bilirrubina indirecta y asociada
en raras ocasiones a elevaciones de ALT, AST o fosfatasa alcalina, en aproximadamente el 14 % de los
pacientes tratados con CRIXIVAN solo o en combinación con otros agentes antirretrovíricos. La mayoría
de los pacientes continuaron el tratamiento con CRIXIVAN sin reducción de la dosis, y los valores de
bilirrubina descendieron de forma gradual hasta los basales. La hiperbilirrubinemia apareció con más
frecuencia a dosis superiores a 2,4 g/día que con dosis inferiores a 2,4 g/día. Aumentos de ALT y AST.

En ensayos clínicos con CRIXIVAN en pacientes pediátricos a partir de 3 años, se observó piuria
asintomática de etiología desconocida en el 10,9 % (6/55) de los pacientes que recibían la dosis
recomendada de CRIXIVAN de 500 mg/m2 cada 8 horas. Algunos de estos acontecimientos se
asociaron a una elevación ligera de la creatinina sérica.

Las siguientes anomalías de laboratorio adicionales han sido registradas después de la comercialización;
éstas proceden de informes espontáneos, por lo que no se puede determinar su incidencia:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: aumento de los triglicéridos séricos, aumento del
colesterol sérico.
Trastornos hepatobiliares: alteraciones en la función hepática.
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos: elevación de la CPK.

4.9 Sobredosis

Se han registrado casos de sobredosificación con CRIXIVAN en humanos. Los síntomas que se han
comunicado con mayor frecuencia fueron de tipo gastrointestinal (como náuseas, vómitos, diarrea) y renal
(como nefrolitiasis, dolor en el costado, hematuria).

Se desconoce si indinavir es dializable mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la proteasa, Código ATC: J05AE02.

Mecanismo de acción
Indinavir inhibe la proteasa del VIH-1 y VIH-2 recombinante con una selectividad unas diez veces mayor
por la proteinasa del VIH-1 que por la del VIH-2. Se une de forma reversible al sitio activo de la proteasa
e inhibe de forma competitiva la enzima, con lo que evita la escisión de las poliproteínas precursoras del
virus que se produce durante la maduración de una partícula vírica recién formada. Las partículas
inmaduras resultantes no son infecciosas, y son incapaces de establecer nuevos ciclos de infección.
Indinavir no inhibió de forma significativa las proteasas eucarióticas, renina humana, catepsina D humana,
elastasa humana y factor Xa humano.

Microbiología
A concentraciones de 50-100 nM, indinavir produjo una inhibición del 95 % (IC95) de la propagación
vírica (en comparación con un control infectado por el virus no tratado) en los cultivos de linfocitos T
humanos y en monocitos/macrófagos humanos primarios infectados con las variantes del VIH-1 LAI, MN
y RF, y con la variante con tropismo por los macrófagos SF-162, respectivamente. A concentraciones de
25-100 nM, indinavir ofreció una inhibición del 95 % de la propagación vírica en cultivos de células
mononucleares de sangre periférica humanas activadas por mitógeno infectadas con diversos aislados
clínicos primarios del VIH-1, incluidos aislados resistentes a zidovudina e inhibidores no nucleósidos de
la transcriptasa inversa (INNTIs). Se observó actividad sinérgica antirretrovírica cuando se incubaron
linfocitos T humanos infectados con la variante LAI del VIH-1 con indinavir y con zidovudina,
didanosina o INNTIs.

Resistencia farmacológica
En algunos pacientes se produjo la pérdida de la supresión de los niveles de ARN vírico; sin embargo, los
recuentos de células CD4 permanecieron con frecuencia por encima de los niveles previos al tratamiento.
La pérdida de la supresión del ARN vírico se asoció de modo característico a la sustitución del virus
sensible circulante por variantes resistentes del virus. La resistencia se relacionó con la acumulación de
mutaciones en el genoma vírico, que ocasionó la expresión de sustituciones de aminoácidos en la proteasa
vírica.

Al menos once posiciones de aminoácidos de la proteasa han sido asociadas con la resistencia a indinavir:
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 y L90. La base para sus contribuciones a la resistencia,
sin embargo, es compleja. Ninguna de estas sustituciones fue ni necesaria ni suficiente para la resistencia.
Por ejemplo, ninguna sustitución o par de sustituciones fue capaz de generar una resistencia medible (
cuatro veces) a indinavir, y el nivel de resistencia fue dependiente de las formas en que eran combinadas
las sustituciones múltiples. En general, sin embargo, los niveles más altos de resistencia fueron el
resultado de la co-expresión de un mayor número de sustituciones en las once posiciones identificadas. De
los pacientes que experimentaron rebote del ARN viral durante la monoterapia de indinavir a dosis de
800 mg cada 8 horas, la mayoría de ellos presentaron sustituciones en solo tres de estas posiciones: V82 (a
A ó F), M46 (a I ó L) y L10 (a I ó R). Se observaron otras sustituciones con menor frecuencia. Las
sustituciones de aminoácidos observadas parecían acumularse secuencialmente y sin orden coherente,
probablemente como resultado de la continua replicación viral.

Debe destacarse que la disminución de la supresión de los niveles de ARN vírico se observaba con más
frecuencia cuando el tratamiento con indinavir se iniciaba a dosis inferiores a la dosis oral recomendada
de 2,4 g/día. Por tanto, debe iniciarse el tratamiento con indinavir a la dosis recomendada para
aumentar la supresión de la replicación vírica, e inhibir así la aparición de virus resistentes.

El uso concomitante de indinavir con análogos de nucleósidos (no recibidos previamente por el paciente)
puede reducir el riesgo de desarrollo de resistencias tanto a indinavir como a los análogos de nucleósidos.
En un ensayo comparativo, el tratamiento combinado con análogos de nucleósidos (tratamiento triple con
zidovudina más didanosina) confirió protección frente a la selección de virus con expresión de al menos
una sustitución de un aminoácido asociada a resistencia tanto a indinavir (de 13/24 a 2/20 en la semana 24
de tratamiento) como a los análogos de nucleósidos (de 10/16 a 0/20 en la semana 24 de tratamiento).

Resistencia cruzada
Los aislados procedentes de pacientes infectados con el VIH-1 con sensibilidad reducida a indinavir
ofrecieron patrones y grados variables de resistencia cruzada a una serie de IPs del VIH, como ritonavir y
saquinavir. Se observó resistencia cruzada completa entre indinavir y ritonavir, pero la resistencia cruzada
a saquinavir varió entre los aislados. Muchas de las sustituciones de aminoácidos de la proteasa asociadas
a la resistencia a ritonavir y saquinavir también se relacionaron con resistencia a indinavir.

Efectos farmacodinámicos

Adultos
Hasta la fecha, se ha comprobado que el tratamiento con indinavir solo o en combinación con otros
agentes antirretrovíricos (es decir, análogos de nucleósidos) reduce la carga vírica y aumenta los linfocitos
CD4 en pacientes con recuento de células CD4 < 500 células/mm3.

En un estudio publicado, 20 pacientes infectados con VIH con carga viral indetectable en plasma (<200 copias/ml) que recibían 800 mg de indinavir cada 8 horas fueron cambiados a un diseño abierto, cruzado de indinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas. Dieciocho pacientes completaron el estudio en la semana 48. La carga viral permaneció <200 copias/ml durante 48 en todos los pacientes.

Otro estudio publicado evaluó la eficacia y la seguridad de indinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas
en 40 pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral. Treinta sujetos completaron las 48
semanas de tratamiento. En la semana 4, la Cmin de indinavir fue de 500 ng/ml con una variabilidad
mínima sustancial (intervalo de 5 a 8.100 ng/ml). En el análisis por intención de tratar, el 65% de los
pacientes tenía ARN de VIH <400 copias/ml y el 50% tenía carga viral < 50 copias/ml; en el análisis

21
por tratamiento, el 96% de los pacientes tenía ARN de VIH <400 copias/ml y el 74% tenía carga viral < 50 copias/ml.

Ochenta pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral entraron en un tercer estudio
publicado. En esta rama única del estudio, abierta y no aleatorizada, los pacientes fueron tratados con
estavudina y lamivudina más indinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas. Sesenta y dos pacientes
completaron el estudio en la semana 96. En la semana 96, en el análisis por intención de tratar y en el
análisis por tratamiento, la proporción de pacientes con ARN de VIH <50 copias/ml fue del 68,8% y el 88,7%, respectivamente.

Se ha demostrado que indinavir, solo o en combinación con análogos de los nucleósidos
(zidovudina/estavudina y lamivudina), retrasa la progresión clínica en comparación con los análogos de
los nucleósidos y proporciona un efecto sostenido sobre la carga vírica y el recuento de CD4.

En pacientes tratados previamente con zidovudina, la combinación de indinavir, zidovudina y lamivudina
en comparación con lamivudina más zidovudina redujo la probabilidad de desarrollar enfermedad
definitoria de SIDA o de muerte (EDSM) a las 48 semanas, de un 13 % a un 7 %. Asimismo, en pacientes
no tratados previamente con antirretrovíricos, indinavir con y sin zidovudina en comparación con
zidovudina sola redujo la probabilidad de EDSM a las 48 semanas, de un 15 % con zidovudina sola a
aproximadamente un 6 % con indinavir solo o en combinación con zidovudina.

Los efectos sobre la carga vírica fueron consecuentemente más pronunciados en los pacientes tratados con
indinavir en combinación con análogos de los nucleósidos, pero la proporción de pacientes con niveles
séricos de ARN vírico por debajo del límite de cuantificación (500 copias/ml) variaron entre los ensayos
desde el 40 % hasta más del 80 % en la semana 24. Esta proporción tiende a permanecer estable durante
períodos de seguimiento prolongados. De manera similar, los efectos sobre el recuento de células CD4
suelen ser más pronunciados en pacientes tratados con indinavir en combinación con análogos de los
nucleósidos en comparación con indinavir solo. Dentro de los ensayos, este efecto se mantiene también
después de períodos de seguimiento prolongados.

Pacientes pediátricos
Se diseñaron dos ensayos clínicos, con 41 pacientes pediátricos (de 4 a 15 años de edad) para
caracterizar la seguridad, la actividad antirretroviral y la farmacocinética de indinavir en combinación
con estavudina y lamivudina. En un ensayo, en la semana 24, la proporción de pacientes con ARN
vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue del 60 %; el aumento medio del recuento de células CD4
fue de 242 células/mm3, y el aumento medio del porcentaje de recuento de células CD4 fue del 4,2 %.
En la semana 60, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue
del 59 %. En otro estudio, en la semana 16, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma
inferior a 400 copias/ml fue del 59 %; el aumento medio del recuento de células CD4 fue de 73
células/mm3, y el aumento medio del porcentaje de recuento de células CD4 fue del 1,2 %. En la
semana 24, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue del
60 %.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Indinavir se absorbe rápidamente en ayunas, ya que el tiempo hasta la concentración plasmática máxima
es de 0,8 ± 0,3 horas (media ± DE). Por encima del rango de dosis de 200-800 mg, se observó un aumento
de las concentraciones plasmáticas de indinavir superior al proporcional a la dosis. Con dosis
comprendidas entre 800 mg y 1.000 mg, la desviación de la proporcionalidad a la dosis es menos
pronunciada. Como consecuencia de su breve semivida, 1,8 ± 0,4 horas, sólo se producía un aumento
mínimo de las concentraciones plasmáticas después de la administración a dosis múltiple. La
biodisponibilidad de una dosis única de 800 mg de indinavir fue de aproximadamente el 65 % (IC 90 %,
58 -72 %).

Los datos de un ensayo en estado estacionario en voluntarios sanos indican que hay una variación
diurna en la farmacocinética de indinavir. Después de una pauta posológica de 800 mg cada 8 horas,

22
las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) medidas después de las dosis de la mañana, tarde y
noche fueron de 15.550 nM, 8.720 nM y 8.880 nM, respectivamente. Las correspondientes
concentraciones plasmáticas 8 horas después de la dosis fueron de 220 nM, 210 nM y 370 nM,
respectivamente. Se desconoce la importancia de estos resultados para ritonavir asociado con
indinavir. En el estado estacionario tras un régimen posológico de 800 mg cada 8 horas, los pacientes
adultos VIH seropositivos incluidos en un estudio alcanzaron medias geométricas de: AUC0-8h de
27813 nM*h (intervalo de confianza del 90% = 22185, 34869), concentraciones plasmáticas máximas
de 11144 nM (intervalo de confianza del 90% = 9192, 13512) y concentraciones plasmáticas 8 horas
después de la dosis de 211 nM (intervalo de confianza del 90% = 163, 274).

Efecto de los alimentos
En el estado estacionario tras una pauta posológica de 800 mg/100 mg de indinavir/ritonavir cada
12 horas con una comida baja en grasas, los voluntarios sanos en un estudio alcanzaron medias
geométricas de: AUC0-12h 116067 nM*h (intervalo de confianza del 90% = 101680, 132490),
concentraciones plasmáticas máximas de 19001 nM (intervalo de confianza del 90% = 17538, 20588)
y concentraciones plasmáticas 12 horas después de la dosis de 2274 nM (intervalo de confianza del
90% = 1701, 3042). No se ha visto diferencia significativa en la exposición cuando se administró la
pauta posológica con una comida rica en grasas.

Régimen de indinavir asociado. Hay limitados datos disponibles sobre la farmacocinética de indinavir
en asociación con dosis bajas de ritonavir. La farmacocinética de indinavir (400 mg) con ritonavir
(100 mg) administrados dos veces al día se examinó en dos estudios. Los análisis de la
farmacocinética en un estudio realizado en diecinueve de los pacientes, con una media (intervalo) de
AUC0-12hr, Cmax y Cmin de indinavir de 25.421 nM*h (21.489-36.236 nM*h), 5.758 nM (5.056-
6.742 nM) y 239 (169-421 nM), respectivamente.

En pacientes pediátricos infectados con el VIH, una pauta posológica con cápsulas duras de indinavir,
de 500 mg/m2 cada 8 horas, dio lugar a valores de la AUC0-8 h de 27412 nM*h, concentraciones
plasmáticas máximas de 12182 nM y concentraciones plasmáticas de 122 nM 8 horas después de la
dosis. El AUC y las concentraciones plasmáticas máximas fueron generalmente similares a las
observadas previamente en adultos infectados con el VIH tratados con la dosis recomendada de
800 mg cada 8 horas; se debe observar una disminución de las concentraciones plasmáticas 8 horas
después de la dosis.

Se ha demostrado que durante el embarazo, la exposición sistémica de indinavir disminuye de un modo
importante (PACTG 358. Crixivan, 800 mg cada 8 horas + zidovudina 200 mg cada 8 horas y lamivudina
150 mg dos veces al día). El AUC0-8 h plasmática media de indinavir a la semana 30-32 de gestación
(n=11) fue de 9231 nM*h, que es un 74% (IC del 95%: 50%, 86%) menor que la observada 6 semanas
después del parto. Seis de estas 11 (55%) pacientes tuvieron concentraciones plasmáticas medias de
indinavir 8 horas después de la dosis (Cmin) por debajo del umbral del análisis de cuantificación de
confianza. La farmacocinética de indinavir en estas 11 pacientes a las 6 semanas después del parto fue
normalmente similar a la observada en otro ensayo en pacientes no embarazadas (ver apartado 4.6).

La administración de indinavir con una comida de alto contenido calórico, graso y proteico causó una
disminución de la absorción, con una reducción aproximada del 80 % del AUC y del 86 % de la Cmax. La
administración con comidas ligeras (p. ej., tostada con mermelada o confitura de fruta, zumo de manzana
y café con leche desnatada y azúcar o cereales, leche desnatada y azúcar) produjo unas concentraciones
plasmáticas comparables a los correspondientes valores en ayunas.

La farmacocinética de indinavir tomado en forma de sal sulfato de indinavir (obtenida de cápsulas
duras abiertas) mezclado con puré de manzana fue generalmente comparable a la farmacocinética de
indinavir tomado en cápsulas duras, en ayunas. En pacientes pediátricos infectados con el VIH, los
parámetros farmacocinéticos de indinavir en puré de manzana fueron: AUC0-8 h de 26980 nM*h;
concentración plasmática máxima de 13711 nM, y concentración plasmática 8 horas después de la
dosis de 146 nM.

23
Distribución
Indinavir no se unía en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (39 % de fármaco libre).

No existen datos sobre la penetración de indinavir en el sistema nervioso central humano.

Biotransformación
Se han identificado siete metabolitos principales, y las vías metabólicas establecidas fueron la
glucuronidación en el nitrógeno piridínico, la N-oxidación de la piridina con o sin hidroxilación en la
posición 3′ del anillo indano, la hidroxilación en la posición 3′ del indano, la p-hidroxilación de la porción
fenilmetil y la N-despiridometilación con y sin hidroxilación en la posición 3′. Los estudios in vitro
realizados con microsomas hepáticos humanos indicaron que la citocromo CYP3A4 es la única isoenzima
del P450 que desempeña una función importante en el metabolismo oxidativo de indinavir. El análisis de
muestras plasmáticas y urinarias procedentes de individuos que recibían indinavir mostró que los
metabolitos del fármaco tenían una escasa actividad inhibidora de la proteinasa.

Eliminación
Por encima del rango de dosis de 200-1.000 mg administrado tanto a voluntarios sanos como a pacientes
infectados con el VIH, se produjo un aumento de la recuperación urinaria de indinavir ligeramente
superior al proporcional a la dosis. El aclaramiento renal (116 ml/min) de indinavir es independiente de la
concentración dentro de la gama de dosis clínicas. Menos del 20 % de indinavir se excreta por vía renal.
La excreción urinaria media del fármaco no modificado tras la administración de una dosis única en
ayunas fue del 10,4 % después de una dosis de 700 mg, y del 12,0 % después de una dosis de 1.000 mg.
Indinavir se eliminó rápidamente, con una semivida de 1,8 horas.

Características en los pacientes
La farmacocinética de indinavir no parece verse afectada por la raza.

No hay diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de indinavir en mujeres VIH
seropositivas comparada con varones VIH seropositivos.

Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y evidencia clínica de cirrosis mostraron un
metabolismo reducido de indinavir, con un AUC media aproximadamente un 60 % mayor después de una
dosis de 400 mg. La semivida media de indinavir aumentó a aproximadamente 2,8 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han observado cristales en la orina de ratas, de un mono y de un perro. Los cristales no se han asociado
con una lesión renal inducida por el fármaco. En ratas tratadas con indinavir a dosis 160 mg/kg/día se
observó un aumento del peso tiroideo y una hiperplasia de las células de los folículos tiroideos debido al
aumento del aclaramiento de tiroxina. En ratas tratadas con indinavir a dosis 40 mg/kg/día se produjo un
aumento del peso hepático, que iba acompañado de hipertrofia hepatocelular a dosis 320 mg/kg/día.

En estudios de toxicidad aguda, la dosis más alta evaluada fue la dosis máxima oral no letal de indinavir
que fue de al menos 5.000 mg/kg en ratas y ratones.

Los estudios realizados en ratas indicaron que la captación por el tejido cerebral era limitada, que la
distribución hacia y desde el sistema linfático era rápida y que la excreción en la leche de ratas en periodo
de lactancia era intensa. La distribución de indinavir a través de la barrera placentaria fue importante en
las ratas pero limitada en los conejos.

Mutagenicidad
Indinavir no presentó actividad mutágena ni genotóxica en los estudios realizados con o sin activación
metabólica.

Carcinogenicidad
No se observó carcinogenicidad en ratones a la dosis máxima tolerada, que se corresponde con una
exposición sistémica aproximadamente de 2 a 3 veces más alta que la exposición clínica. En ratas, a

24
niveles de exposición similares, se ha comprobado un incremento de la incidencia de adenomas tiroideos
relacionado probablemente con un aumento de la liberación de TSH, secundario a un aumento del
aclaramiento de tiroxina. La importancia de los hallazgos para el ser humano probablemente sea limitada.

Toxicidad sobre el desarrollo
Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo fueron realizados en ratas, conejos y perros (a dosis que
produjeron exposiciones sistémicas comparables o ligeramente superiores a la exposición en el hombre) y
no revelaron evidencia de teratogénesis. En ratas no se observaron alteraciones viscerales o externas

Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)

Enfermepedia | Categoría: Medicamentos | Prospectos

{jcomments on}