EBIXA 10MG 112 COMP CUB PELICULAR
Información completa del medicamento:
Datos generales del medicamento
| Principio activo: | MEMANTINA_B |
| Código Nacional: | 832725 |
| Código Registro: | 2219009 |
| Nombre de presentación: | EBIXA 10MG 112 COMP CUB PELICULAR |
| Laboratorio: | H. LUNDBECK A/S |
| Fecha de autorización: | 2002-10-17 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2002-10-17 |
Lease toda la información del prospecto detalladamente antes de empezar a tomar el medicamento.
- Si tiene alguna duda, consulte a su farmacéutico o médico, esta información en ningún momento sustituye la consulta profesional.
- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su farmacéutico o médico.
- Este medicamento se le ha recetado a usted personalmente y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.
Prospecto del medicamento
Toda la información del medicamento:
NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |
ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ebixa 10 mg comprimidos recubiertos con película.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de clorhidrato de memantina (que equivalen
a 8,31 mg de memantina).
Excipiente: Cada comprimido recubierto con película contiene 166 mg de lactosa, ver sección 4.4.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película.
Los comprimidos recubiertos con película tienen un color de blanco a blanquecino y son alargados,
fusiformes y biconvexos con una única línea de rotura en ambos lados.
El comprimido se puede dividir en mitades iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y
tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de
un cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Se debe realizar
el diagnóstico siguiendo las directrices actuales.
Ebixa debe administrarse una vez al día, siempre a la misma hora. Los comprimidos recubiertos con
película pueden tomarse con o sin alimentos.
Adultos:
Escalado de dosis
La dosis máxima diaria es de 20 mg al día. Para reducir el riesgo de sufrir efectos adversos s, la dosis de
mantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 3 semanas de
la siguiente manera:
Semana 1 (día 1-7):
El paciente debe tomar la mitad de un comprimido recubierto con película de 10 mg (5mg) al día durante
7 días.
Semana 2 (día 8-14):
El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg (10 mg) al día durante 7 días.
Semana 3 (día 15-21):
2
El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg y medio (15 mg) al día durante
7 días.
A partir de la semana 4:
El paciente debe tomar dos comprimidos recubiertos con película de 10 mg (20 mg) al día.
Dosis de mantenimiento
La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.
Ancianos: Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de
65 años es de 20 mg al día (dos comprimidos administrados una vez al día), tal como se ha descrito
anteriormente.
Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Ebixa en niños menores de 18 años debido a una
falta de datos de seguridad y eficacia.
Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina de
50 – 80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada
(aclaramiento de creatinina 30 – 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien
después de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con
el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.
Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y
Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de
memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de
Ebixa a pacientes con insuficiencia hepática grave.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis
convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.
Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) como
la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema
receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el
sistema nervioso central [SNC]) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver apartado 4.5).
Todos aquellos factores que aumenten el pH urinario (ver apartado 5.2 «Eliminación») pueden requerir
una monitorización rigurosa del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la
dieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos
alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede estar elevado en estados de acidosis tubular renal
(ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.
En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de
miocardio reciente, enfermedad cardíaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada.
Como consecuencia, los datos en estos pacientes son limitados y los pacientes que presentan estas
condiciones deben supervisarse cuidadosamente.
Excipientes: Los comprimidos contienen lactosa monohidrato.
Los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a galactosa, deficiencia de
Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
3
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las
siguientes interacciones:
· El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y
los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante de antagonistas del
NMDA como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los
neurolépticos. La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos,
como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la
dosis.
· Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis
farmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del
NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver apartado 4.4).
También hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina
y fenitoína.
· Otros principios activos, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y
nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina,
posiblemente también interaccionen con la memantina lo que conlleva un riesgo potencial de
aumento de los niveles plasmáticos.
· Cuando se co-administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier
combinación con HCT existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles
séricos de la HCT.
· En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del
cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con
warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una
monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados
concomitantemente con anticoagulantes orales.
En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han
observado interacciones relevantes principio activo-principio activo entre memantina y
gliburida/metformina o donepezilo.
En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes de
memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.
Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la
epóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.
4.6 Embarazo y lactancia
No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina durante el embarazo. Estudios con
animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de
exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver apartado
5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Memantina no debe utilizarse durante el
embarazo excepto que sea considerado claramente necesario.
Se desconoce si memantina se excreta por la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del
principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender la
lactancia materna.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción y
compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Ebixa presenta una influencia de leve a
4
moderada sobre la capacidad de para conducir y de utilizar máquinas, de forma que se debe advertir
especialmente a los pacientes ambulatorios para que tomen precauciones especiales.
4.8 Reacciones adversas
En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1784
pacientes tratados con Ebixa y 1595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reacciones
adversas con Ebixa no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron,
por lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de
aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de Ebixa respecto al grupo
placebo fueron vértigo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), dolor de cabeza (5,2% frente a 3,9%),
estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a
2,8%).
Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados
con Ebixa y la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se enumeran en orden
decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Las reacciones adversas se categorizan conforme al sistema de clasificación por órganos, usando el
siguiente convenio: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes (de 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de
1/1.000 a < 1/100), raras (de 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Vértigo
Trastornos gastrointestinales Frecuentes Estreñimiento
Infecciones e infestaciones Poco frecuentes Infecciones fúngicas
Trastornos vasculares Frecuentes Hipertensión
Trastornos generales y alteraciones en
el lugar de administración Frecuentes Dolor de cabeza
Trastornos psiquiátricos Frecuentes Somnolencia
1
Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.
2
Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.
La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideación suicida y suicidio. En la
experiencia post-comercialización, se ha notificado la aparición de éstos acontecimientos en pacientes
tratados con Ebixa.
4.9 Sobredosis
Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la
experiencia post-comercialización.
5
Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días respectivamente) se han
asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. En
casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a
nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación,
agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y
diarreas).
En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2000 mg
de memantina con efectos a nivel del sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior
diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin
secuelas permanentes.
En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había
recibido 400 mg de memantina por vía oral, y experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso
central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor
e inconsciencia.
Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico
para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la
eliminación del principio activo de forma apropiada, por ej.: lavado gástrico, carbón activado
(interrupción de la recirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada.
En caso de aparición de signos y síntomas de sobrestimulación general del sistema nervioso central
(SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.
Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión
glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas
como a la progresión de la enfermedad hacia demencia neurodegenerativa.
Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje
dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que
pueden ocasionar disfunción neuronal.
Ensayos clínicos
Un ensayo pivotal de monoterapia en pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer de moderada a
grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE, mini mental state examination) al
inicio del estudio 3 – 14) incluyó un total de 252 pacientes. El estudio mostró los efectos beneficiosos
del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de
casos observados para el estudio CIBIC-plus (siglas en inglés que corresponden a la escala de
impresión de cambio basada en la entrevista del médico, mas los comentarios del cuidador): p=0,025;
ADCS-ADLsev (siglas en inglés que corresponden al estudio cooperativo de la enfermedad de
Alzheimer actividades de la vida diaria): p=0,003; SIB (siglas en inglés que corresponden a la
batería de deterioro grave): p=0,002).
Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de
leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes.
Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente
significativo, en las variables principales: ADAS-cog (siglas en inglés que corresponden a la escala de
valoración de la enfermedad de Alzheimer-subescala cognitiva) (p=0,003) y CIBIC-plus (p=0,004) en
la semana 24 LOCF (siglas en inglés que corresponden al método de arrastre de la última observación
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realizada). En otro ensayo de monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se
aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 23). En el
análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísiticamente significativa
en las variables primarias de eficacia en la semana 24.
Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación
total MMSE < 20) de seis estudios en fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses
(incluyendo estudios de monoterapia y estudios con pacientes con una dosis estable de un inhibidor de
la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del
tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron
identificados con un empeoramiento conjunto en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto
estadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los
pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraron
empeoramiento en las tres áreas (21% frente 11%, p<0,0001).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción: Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La tmáx está
entre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.
Distribución: Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes de
memantina que oscilan entre 70 y 150 ng/ml (0,5 – 1 µmol) con importantes variaciones
interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio de
líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10
l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.
Biotransformación: En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con
memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-
3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-
adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado
in vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.
En un estudio con 14C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis
dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.
Eliminación: Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t½ terminal de 60 a
100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) asciende a
170 ml/min/1,73 m2 y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.
La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas
transportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de orina
alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver apartado 4.4). La alcalinización de la orina se
puede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o por una
ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.
Linealidad: Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de
dosis de 10 a 40 mg.
Relación farmacocinética/farmacodinámica: A una dosis de memantina de 20mg al día los niveles en
LCR concuerdan con el valor ki (ki=constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5µmol en la
corteza frontal humana.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios a corto plazo en ratas, memantina al igual que otros antagonistas del NMDA, indujo
vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy
altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y
7
a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo
plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
Se observaron cambios oculares en estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros, pero
no en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en estudios clínicos con
memantina no revelaron cambios oculares.
En roedores se observó fosfolipidosis en macrófagos pulmonares producido por la acumulación de
memantina en lisosomas. Este efecto se ha observado en otros principios activos con propiedades
anfifílicas catiónicas. Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observada
en los pulmones. Este efecto se observó solamente en roedores a dosis altas. Se desconoce la
importancia clínica de estos hallazgos.
No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidencias
de carcinogenicidad en los estudios en ratones y ratas hasta su muerte. Memantina no resultó
teratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningún
efecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimiento
fetal a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Sílice coloidal anhidra
Talco
Estearato de magnesio
Cubierta del comprimido:
Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1)
Laurilsulfato de sodio
Polisorbato 80
Talco
Triacetín
Simeticona
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
4 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Los envases de blisters contienen 7, 10, 14 ó 20 comprimidos por cada tira de blister. Los envases se
presentan en tamaños de 14, 28, 30, 42, 49 x 1, 50, 56, 56 x 1,70, 84, 94, 98 x 1, 100, 100 x 1, 112,
980 (10 x 98) ó 1000 (20 x 50) comprimidos. Los envases de 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 y 100 x 1
comprimidos recubiertos con película se presentan en blisters monodosis.
8
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 9,
DK-2500 Valby
Dinamarca
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/02/219/001-3
EU/1/02/219/007-012
EU/1/02/219/014-021
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 15/05/2002
Fecha de la última renovación: 15/05/2007
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Para obtener más información sobre este producto, se puede consultar la página web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ebixa 10 mg/g gotas orales en solución.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 g de solución contiene 10 mg de clorhidrato de memantina (que equivalen a 8,31 mg de memantina).
Una gota de solución equivale a 0,5 mg de clorhidrato de memantina.
Excipientes: 1 g de solución contiene 100 mg de sorbitol E420 y 0,5 mg de potasio, ver sección 4.4.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Gotas orales en solución.
La solución es transparente y de incolora a ligeramente amarillenta.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y
tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de
un cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Se debe realizar
el diagnóstico siguiendo las directrices actuales.
Ebixa debe administrarse una vez al día, siempre a la misma hora. Las gotas pueden tomarse con o sin
alimentos.
Adultos:
Ajuste de la dosis
La dosis máxima diaria es de 20 mg al día. Para reducir el riesgo de sufrir efectos indeseados, la dosis de
mantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 3 semanas de
la siguiente manera:
Semana 1 (día 1-7):
El paciente debe tomar 10 gotas (5mg) al día durante 7 días.
Semana 2 (día 8-14):
El paciente debe tomar 20 gotas (10 mg) al día durante 7 días.
Semana 3 (día 15-21):
El paciente debe tomar 30 gotas (15 mg) al día durante 7 días.
A partir de la semana 4:
El paciente debe tomar 40 gotas (20 mg) al día administradas de una sola vez.
Dosis de mantenimiento
La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.
Ancianos: Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de
65 años es de 20 mg al día (40 gotas una vez al día), tal como se ha descrito anteriormente.
Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Ebixa en niños menores de 18 años debido a una
falta de datos de seguridad y eficacia..
Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina 50
– 80 ml/min.), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada
(aclaramiento de creatinina 30 – 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien
después de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con
el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.
Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y
Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de
memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de
Ebixa a pacientes con insuficiencia hepática grave.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis
convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.
Se debe evitar la administración concomitante de otros antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA)
como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo
sistema receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente relacionadas
con el Sistema Nervioso Central [SNC]) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver apartado 4.5).
Todos aquellos factores que aumenten el pH urinario (ver apartado 5.2 «Eliminación») pueden requerir
una monitorización rigurosa del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la
dieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos
alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede estar elevado en estados de acidosis tubular renal
(ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.
En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de
miocardio reciente, enfermedad cardíaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada.
Como consecuencia, los datos en estos pacientes son limitados y los pacientes que presentan estas
condiciones deben supervisarse cuidadosamente.
Excipientes: Las gotas orales contienen sorbitol.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de memantina, pueden producirse las
siguientes interacciones:
· El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y
los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante de antagonistas del
NMDA como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los
neurolépticos. La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos,
como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la
dosis.
· Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis
farmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del
NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver apartado 4.4).
También hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina
y fenitoína.
· Otros principios activos, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y
nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina,
posiblemente también interaccionen con la memantina lo que conlleva un riesgo potencial de
aumento de los niveles plasmáticos.
· Cuando se co-administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier
combinación con HCT existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles
séricos de la HCT.
En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del
cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con
warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una
monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados
concomitantemente con anticoagulantes orales.
En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han
observado interacciones relevantes fármaco-fármaco entre memantina y gliburida/metformina o y
donepezilo.
En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes de
memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.
Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la
epóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.
4.6 Embarazo y lactancia
No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina durante el embarazo. Estudios con
animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino a niveles de
exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver apartado
5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Memantina no debe utilizarse durante el
embarazo excepto que sea considerado claramente necesario.
Se desconoce si memantina se excreta por la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del
principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender la
lactancia materna.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción y
compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Ebixa presenta una influencia de leve a
moderada en la capacidad de conducción y utilización de máquinas de forma que se debe advertir a los
pacientes ambulatorios para que tomen precauciones especiales.
4.8 Reacciones adversas
En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave en los que se incluyeron 1784
pacientes tratados con Ebixa y 1595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reacciones
adversas con Ebixa no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron
por lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de
aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de Ebixa respecto al grupo
placebo fueron vértigo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), dolor de cabeza (5,2% frente a 3,9%),
estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a
2,8%).
Las reacciones adversas al medicamento (RAM) enumeradas en la siguiente tabla proceden de los
ensayos clínicos realizados con Ebixa y la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas
se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Las reacciones adversas se categorizan conforme al sistema de clasificación por órganos, usando el
siguiente convenio: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a
<1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede
estimarse a partir de los datos disponibles).
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Vértigo
Trastornos gastrointestinales Frecuentes Estreñimiento
Infecciones e infestaciones Poco frecuentes Infecciones fúngicas
Trastornos vasculares Frecuentes Hipertensión
Trastornos generales y alteraciones en
el lugar de administración Frecuentes Dolor de cabeza
Trastornos psiquiátricos Frecuentes Somnolencia
1
Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.
2
Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.
La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideación suicida y suicidio. En la
experiencia post-comercialización, se ha notificado la aparición de éstos acontecimientos en pacientes
tratados con Ebixa.
4.9 Sobredosis
Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la
experiencia post-comercialización.
Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días respectivamente) se
han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido
asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los
pacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia,
vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen
gastrointestinal (vómitos y diarrea).
13
En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2000 mg
de memantina con efectos a nivel del sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior
diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin
secuelas permanentes.
En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había
recibido 400 mg de memantina por vía oral, y experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso
central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor
e inconsciencia.
Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico
para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos estándar clínicos para la extracción
del principio activo de forma apropiada, por Ej.: lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la
recirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada.
En caso de aparición de signos y síntomas de sobrestimulación general del sistema nervioso central
(SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.
Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión
glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas
como a la progresión de la enfermedad hacia demencia neurodegenerativa.
Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje
dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que
pueden ocasionar disfunción neuronal.
Ensayos clínicos:
Un ensayo pivotal de monoterapia en pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer de moderada a
grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE, mini mental state examination) al
inicio del estudio 3 – 14) incluyó un total de 252 pacientes. El estudio mostró los efectos beneficiosos
del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de
casos observados para el estudio CIBIC-plus (siglas en inglés que corresponden a la escala de
impresión de cambio basada en la entrevista del médico, mas los comentarios del cuidador): p=0,025;
ADCS-ADLsev (siglas en inglés que corresponden al estudio cooperativo de la enfermedad de
Alzheimer actividades de la vida diaria): p=0,003; SIB (siglas en inglés que corresponden a la
batería de deterioro grave): p=0,002).
Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de
leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes.
Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente
significativo, en las variables principales: ADAS-cog (siglas en inglés que corresponden a la escala de
valoración de la enfermedad de Alzheimer-subescala cognitiva) (p=0,003) y CIBIC-plus (p=0,004) en
la semana 24 LOCF (siglas en inglés que corresponden al método de arrastre de la última observación
realizada). En otro ensayo de monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se
aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 23). En el
análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísiticamente significativa
en las variables primarias de eficacia en la semana 24.
14
Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación
total MMSE < 20) de seis estudios en fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses
(incluyendo estudios de monoterapia y estudios con pacientes con una dosis estable de un inhibidor de
la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del
tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron
identificados con un empeoramiento conjunto en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto
estadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los
pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraron
empeoramiento en las tres áreas (21% frente 11%, p<0,0001).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción: Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La tmáax
está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.
Distribución: Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes de
memantina que oscilan entre 70 y 150 ng/ml (0,5 – 1 µmol) con importantes variaciones
interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio de
líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente
10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.
Biotransformación: En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con
memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-
3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-
adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado
in vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.
En un estudio con 14C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis
dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.
Eliminación: Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t½ terminal de 60 a
100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) asciende a
170 ml/min/1,73 m2 y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.
La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas
transportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de orina
alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver apartado 4.4). La alcalinización de la orina se
puede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o por una
ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.
Linealidad: Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de
dosis de 10 a 40 mg.
Relación farmacocinética/farmacodinámica: A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en
LCR concuerdan con el valor ki (ki=constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 µmol en la
corteza frontal humana.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios a corto plazo en ratas, memantina al igual que otros antagonistas del NMDA indujo
vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy
altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y
a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo
plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
Se observaron cambios oculares en estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros, pero
no en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en estudios clínicos con
memantina no revelaron cambios oculares.
En roedores se observó fosfolipidosis en macrófagos pulmonares producido por la acumulación de
memantina en lisosomas. Este efecto se ha observado en otros principios activos con propiedades
anfifílicas catiónicas. Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observada
en los pulmones. Este efecto se observó solamente en roedores a dosis altas. Se desconoce la
importancia clínica de estos hallazgos.
No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidencias
de carcinogenicidad en los estudios en ratones y ratas hasta su muerte. Memantina no resultó
teratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningún
efecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimiento
fetal a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Sorbato potásico
Sorbitol E420
Agua purificada
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
4 años.
Una vez abierto, el contenido del frasco debe ser utilizado en 3 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frascos cuentagotas de vidrio de color ámbar (Hidrolítico de Clase III) que contienen 20, 50, 100 g ó
10 x 50 g de solución.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 9,
DK-2500 Valby
Dinamarca
16
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/02/219/004-06
EU/1/02/219/013
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 15/05/2002
Fecha de la última renovación: 15/05/2007
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Para obtener más información sobre este producto, se puede consultar la página web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ebixa 5 mg comprimidos recubiertos con película.
Ebixa 10 mg comprimidos recubiertos con película.
Ebixa 15 mg comprimidos recubiertos con película.
Ebixa 20 mg comprimidos recubiertos con película.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen a
4,15 mg de memantina.
Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen
a 8,31 mg de memantina.
Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen
a 12,46 mg de memantina.
Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen
a 16,62 mg de memantina
.
Excipiente: El comprimido recubierto de 10 mg contiene 166 mg de lactosa, ver sección 4.4.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película
Los comprimidos recubiertos con película de 5 mg tienen un color de blanco a blanquecino y son
alargados y fusiformes con el número «5» impreso en una cara y «MEM» en la otra.
Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg tienen un color de blanco a blanquecino y
sonalargados, fusiformes y biconvexos con una única línea de rotura en ambos lados. El comprimido
se puede dividir en mitades iguales.
Los comprimidos recubiertos con película de 15 mg tienen un color de naranja pálido a naranja
grisáceo, son fusiformes y presentan el número «15» impreso en una cara y «MEM» en la otra.
Los comprimidos recubiertos con película de 20 mg tienen un color de rojo pálido a rojo grisáceo y
son fusiformes con el número «20» impreso en una cara y «MEM» en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y
tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de
un cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Se debe realizar
el diagnóstico siguiendo las directrices actuales.
Ebixa debe administrarse una vez al día, siempre a la misma hora. Los comprimidos recubiertos con
película pueden tomarse con o sin alimentos.
Adultos:
Ajuste de la dosis
La dosis recomendada de inicio es de 5 mg al día que se incrementa de forma gradual durante las
primeras 4 semanas de tratamiento alcanzando la dosis recomendada de mantenimiento de la siguiente
manera:
Semana 1 (día 1-7):
El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 5 mg al día (de blanco a
blanquecino, alargado y fusiforme) durante 7 días.
Semana 2 (día 8-14):
El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg al día (de blanco a
blanquecino, alargado, fusiforme y biconvexo con una única línea de rotura en ambos lados) durante
7 días.
Semana 3 (día 15-21):
El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 15 mg al día (de naranja pálido a
naranja grisáceo,fusiformes) durante 7 días.
Semana 4 (día 22-28):
El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 20 mg al día (de rojo pálido a rojo
grisaceo, fusiforme) durante 7 días.
La dosis máxima diaria es de 20 mg
Dosis de mantenimiento
La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.
Ancianos: Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65
años es de 20 mg al día (20 mg una vez al día), tal como se ha descrito anteriormente.
Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Ebixa en niños menores de 18 años debido a una
falta de datos de seguridad y eficacia.
Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina de
50 – 80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada
(aclaramiento de creatinina de 30 – 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera
bien después de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de
acuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.
Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y
Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de
memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de
Ebixa a pacientes con insuficiencia hepática grave.
.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis
convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.
Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) como
la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema
receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente las relacionadas con el
sistema nervioso central [SNC] pueden ser más frecuentes o más intensas (ver apartado 4.5).
Todos aquellos factores que aumenten el pH urinario (ver apartado 5.2 «Eliminación») pueden requerir
una monitorización rigurosa del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la
dieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos
alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede estar elevado en estados de acidosis tubular renal
(ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.
En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de
miocardio reciente, enfermedad cardíaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada.
Como consecuencia, los datos en estos pacientes son limitados y los pacientes que presenten estas
condiciones deben supervisarse cuidadosamente.
Excipientes: Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg contienen lactosa monohidrato. Los
pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp
lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las
siguientes interacciones:
· El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y
los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante de antagonistas del
NMDA como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los
neurolépticos. La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos,
como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la
dosis.
· Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis
farmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del
NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver apartado 4.4).
También hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina
y fenitoína.
· Otras susutancias activas, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y
nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina,
posiblemente también interaccionen con la memantina lo que conlleva un riesgo potencial de
aumento de los niveles plasmáticos.
· Cuando se co-administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier
combinación con HCT existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles
séricos de la HCT.
· En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del
cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con
warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una
monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados
concomitantemente con anticoagulantes orales.
En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han
observado interacciones relevantes sustancia activa-sustancia activa entre memantina y
gliburida/metformina o donepezilo.
En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes de la
memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.
Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la
epóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.
20
4.6 Embarazo y lactancia
No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina durante el embarazo. Estudios con
animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de
exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver apartado
5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Memantina no debe utilizarse durante el
embarazo excepto que sea considerado claramente necesario.
Se desconoce si memantina se excreta por la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del
principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender la
lactancia materna.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción y
compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Ebixa presenta una influencia de leve a
moderada sobre la capacidad de conducción y de utilizar máquinas, de forma que se debe advertir
especialmente a los pacientes ambulatorios para que tomen las precauciones adecuadas.
4.8 Reacciones adversas
En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1784
pacientes tratados con Ebixa y 1595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reacciones
adversas con Ebixa no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron,
por lo general, de leves a moderados en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de
aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de Ebixa respecto al grupo
placebo fueron vértigo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), dolor de cabeza (5,2% frente a 3,9%),
estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4.1% frente a
2.8%).
Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados
con Ebixa y la experiencia postcomercialización., Las reacciones adversas se enumeran en orden
decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Las reacciones adversasse categorizar conforme al sitema de clasificación de órganos usando el
siguiente convenio: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes (de 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de
1/1.000 a < 1/100), raras (de 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Vértigo
Trastornos gastrointestinales Frecuentes Estreñimiento
Infecciones e infestaciones Poco frecuentes Infecciones fúngicas
Trastornos vasculares Frecuentes Hipertensión
Trastornos generales y alteraciones en el lugar Frecuentes Dolor de cabeza
de administración Poco frecuentes Fatiga
Trastornos psiquiátricos Frecuentes Somnolencia
21
1
Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.
2
Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.
La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideación suicida y suicidio. En la
experiencia post-comercialización, se ha notificado la aparición de éstos acontecimientos en pacientes
tratados con Ebixa.
4.9 Sobredosis
Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la
experiencia post-comercialización.
Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días respectivamente) se han
asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea. o han sido asintomáticas. En
casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a
nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación,
agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y
diarreas).
En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2000 mg
de memantina con efectos a nivel del sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior
diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin
secuelas permanentes.
En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había
recibido 400 mg de mamantina por vía oral, y experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso
central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor
e inconsciencia.
Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico
para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la
eliminación del principio activo de forma apropiada, por ej.: lavado gástrico, carbón activado
(interrupción de la recirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada.
En caso de aparición de signos y síntomas de sobrestimulación general del Sistema Nervioso Central
(SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.
Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión
glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas
como a la progresión de la enfermedad hacia demencia neurodegenerativa.
Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje
dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que
pueden ocasionar disfunción neuronal.
Ensayos clínicos:
Un ensayo pivotal de monoterapia en pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer de moderada a
grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE, mini mental state examination) al
inicio del estudio 3 – 14) incluyó un total de 252 pacientes. El estudio mostró los efectos beneficiosos
22
del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de
casos observados para el estudio CIBIC-plus (siglas en inglés que corresponden a la escala de
impresión de cambio basada en la entrevista del médico, más los comentarios del cuidador): p=0,025;
ADCS-ADLsev (siglas en inglés que corresponden al estudio cooperativo de la enfermedad de
Alzheimer actividades de la vida diaria): p=0,003; SIB (siglas en inglés que corresponden a la
batería de deterioro grave): p=0,002).
Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de
leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes.
Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente
significativo, en las variables principales: ADAS-cog (siglas en inglés que corresponden a la escala de
valoración de la enfermedad de Alzheimer-subescala cognitiva) (p=0,003) y CIBIC-plus (p=0,004) en
la semana 24 LOCF (siglas en inglés que corresponden al método de arrastre de la última observación
realizada). En otro ensayo de monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se
aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 23). En el
análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísiticamente significativa
en las variables primarias de eficacia en la semana 24.
Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación
total MMSE < 20) de seis estudios en fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses
(incluyendo estudios de monoterapia y estudios con pacientes con una dosis estable de un inhibidor de
la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del
tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron
identificados con un empeoramiento conjunto en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto
estadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los
pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraron
empeoramiento en las tres áreas (21% frente 11%, p<0,0001).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción: Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La tmáx está
entre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.
Distribución: Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes de
memantina que oscilan entre 70 y 150 ng/ml (0,5 – 1 µmol) con importantes variaciones
interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio de
líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10
l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.
Biotransformación: En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con
memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-
3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-
adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado
in vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.
En un estudio con 14C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis
dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.
Eliminación: Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t½ terminal de 60 a
100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) asciende a 170
ml/min/1,73 m2 y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.
La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas
transportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de orina
alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver apartado 4.4). La alcalinización de la orina se
puede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de carnívora a vegetariana, o por una
ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.
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Linealidad: Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de
dosis de 10 a 40 mg.
Relación farmacocinética/farmacodinámica: A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en
LCR concuerdan con el valor ki (ki = constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 µmol en la
corteza frontal humana.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios a corto plazo en ratas, memantina, al igual que otros antagonistas del NMDA, indujo
vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy
altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y
a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo
plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallaz
Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)
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