ELOXATIN 5 mg/ml polvo para solución para perfusión; 100 mg en vial de 50 ml

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	OXALIPLATINO
Código Nacional:	842534
Código Registro:	62834
Nombre de presentación:	ELOXATIN 5 mg/ml polvo para solución para perfusión; 100 mg en vial de 50 ml
Laboratorio:	SANOFI AVENTIS, S.A.
Fecha de autorización:	1999-12-21
Estado:	Suspendido
Fecha de estado:	2006-09-19

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Eloxatin 5 mg/ml polvo para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Oxaliplatino 20 mg en viales de vidrio de 24 ml
Oxaliplatino 50 mg en viales de vidrio de 36 ml
Oxaliplatino 100 mg en viales de vidrio de 50 ml

1 ml de solución reconstituida contiene 5 mg de oxaliplatino.

Para excipientes, ver apartado 6.1 «Lista de excipientes».

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Polvo liofilizado de aspecto aglomerado o no, blanco a blanquecino, para solución para
perfusión.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

El oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está
indicado para:

· Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadio III (Duke’s C) tras resección
completa del tumor primario
· Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m²
por vía intravenosa, administrada cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).
La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal
metastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa y repetida cada dos semanas.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (véase 4.4
«Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas.

Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250-
500 ml de una solución de glucosa al 5%.

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en
regímenes de perfusión continua. Para el régimen quincenal de tratamiento se usa 5-
fluorouracilo en bolus y perfusión continua.

Poblaciones de riesgo:

· Insuficiencia renal:
Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver 4.3
«Contraindicaciones»).
En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis
normalmente recomendada (ver 4.4 «Advertencias y precauciones especiales de
empleo»).
No es necesario un especial ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve.

· Insuficiencia hepática:
Según un estudio en fase I que incluye pacientes con distintos niveles de
insuficiencia hepática, la frecuencia y la gravedad de las alteraciones hepato-
biliares parecen estar relacionadas con la enfermedad progresiva y los ensayos de
función hepática alterada realizados al comienzo.
No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de
función hepática alteradas durante el desarrollo clínico.

· Ancianos:
No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizado
como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65
años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientes
ancianos.

Forma de administración

El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa.
La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.
El oxaliplatino, diluido en 250 – 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar
una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central,
bien por vía venosa periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe
preceder siempre a la de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Instrucciones de uso :

Oxaliplatino tiene que ser reconstituido y posteriormente diluido antes de usarlo.
Únicamente deben utilizarse los diluyentes recomendados para reconstituir y
posteriormente diluir el producto liofilizado. (ver apartado 6.6 «Instrucciones de
uso/manipulación»).

4.3. Contraindicaciones

MINISTERIO
Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que:
– tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino,
– son mujeres en período de lactancia,
– tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento,
evidenciada
por neutrófilos < 2x109 /l y/o plaquetas < 100x109 /l, - tienen neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes de la primera administración del fármaco, tienen insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). -

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas de
oncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínico
con experiencia.

Para la utilización de este fármaco en mujeres embarazadas ver apartado 4.6.

No se ha demostrado que el oxaliplatino sea nefrotóxico. Sin embargo, debido a la
información limitada sobre seguridad, en pacientes con una moderada insuficiencia renal,
la administración debe considerarse solamente después de la valoración beneficio/riesgo
para el paciente. En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y
la dosis ajustada en función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán
objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de
tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un
tratamiento sintomático apropiado. La re-administración de oxaliplatino está
contraindicada en estos pacientes.

En caso de producirse una extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión
y aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular,
especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una
toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada
administración y después, periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver 4.8 «Reacciones
adversas») durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la
siguiente administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la
dosis de oxaliplatino se hará en función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

– Si los síntomas duran más de siete días y son dolorosos, la dosis siguiente de
oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o
75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).
– Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis de
oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o
75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).

MINISTERIO
– Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se
interrumpirá el tratamiento.
– Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá
considerarse la reanudación del mismo.

Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de sufrir síntomas persistentes de
neuropatía sensorial periférica después de finalizar el tratamiento. Las parestesias
moderadas localizadas o las parestesias que pueden interferir con las actividades
funcionales pueden llegar a persistir hasta 3 años después de finalizar el tratamiento
adyuvante.

La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y
vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (véase 4.8
«Reacciones adversas»).

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar ileo paralítico, obstrucción
gastrointestinal, deshidratación, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal,
particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.
Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos <1,5x109/l o plaquetas <50x109/l) la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores aceptables. Debe realizarse un hemograma antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos,
mucositis/ estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5-fluorouracilo,
de manera que puedan contactar urgentemente con su médico prescriptor para un
adecuado tratamiento.

Si aparece mucositis/ estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se
retrasará hasta recuperación de la mucositis /estomatitis en grado 1 o menos y/o hasta que
el valor de neutrófilos sea 1,5 x 109/l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico),
la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dará lugar a los ajustes de dosis
habitualmente recomendados para este producto.
Si aparece diarrea de grado 4 (OMS), neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x109/l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x109/l), la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante), adicionalmente a la adaptación de la dosis de 5-fluorouracilo requerida.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva,
disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, debe suspenderse el
tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartar
enfermedad pulmonar intersticial (ver apartado 4.8 «Reacciones adversas»).

En caso de resultados anormales de pruebas de función hepática o de hipertensión portal
que no sean obviamente consecuencia de metástasis hepáticas, debe considerarse la
posible aparición, en casos muy raros, de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por
este medicamento.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m2
inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ninguna
modificación en el grado de exposición a 5-fluorouracilo.

In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación a las proteínas
plasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos,
granisetron, paclitaxel y valproato sódico.

4.6. Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de
oxaliplatino en las mujeres embarazadas.

Sobre la base de los datos preclínicos, el oxaliplatino es probablemente letal o
teratogénico para el feto a la dosis terapéutica recomendada, y consecuentemente no
recomendado durante el embarazo y debe considerarse únicamente después de la
apropiada información al paciente del riesgo para el feto y con el consentimiento del
paciente.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna.
El oxaliplatino está contraindicado en las mujeres en periodo de lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen datos.

4.8. Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5-
fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) son de carácter digestivo (diarrea, náuseas,
vómitos y mucositis), hematológico (neutrocitopenia, trombocitopenia) y
neurológico (neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). En
general, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves con la
asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF que en el caso del 5-FU/AF solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicos
realizados en el tratamiento del cáncer metastásico y en el tratamiento adyuvante (que han
incluido a 416 y 1.108 pacientes respectivamente en los grupos de tratamiento de
oxaliplatino + 5-FU/AF) y de los datos postcomercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muy
frecuente (>1/10), frecuente (>1/100, 1/10), poco frecuente (>1/1.000, 1/100),
raro (>1/10.000, 1/1.000); muy raro (1/10.000) incluyendo casos aislados.

Después de la tabla se ofrecen más datos.

Reacciones adversas clasificadas según la Clasificación por órganos y sistemas de la OMS
Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros
Reacción en el punto de
inyección+
+ La extravasación puede provocar dolor e inflamación local que pueden ser graves y ocasionar complicaciones, sobre
todo cuando el oxaliplatino es infundido a través de una vena periférica (véase 4.4 «Advertencias y precauciones
especiales de empleo»).
Fiebre +++, fatiga, Dolor torácico Trombocitopenia
alergia/ reacción alérgica ++ Pérdida de peso inmunoalérgica,
astenia, (tratamiento del cáncer anemia hemolítica
dolor metastásico)
Aumento de peso (tratamiento
adyuvante)
++ Reacciones alérgicas frecuentes como exantema cutáneo (sobre todo urticaria), conjuntivitis, rinitis.
Reacciones anafilácticas frecuentes como broncospasmo, angioedema, hipotensión y shock anafiláctico
+++ Fiebre muy frecuente, ya sea de origen infeccioso (acompañada o no de neutrocitopenia febril) o fiebre aislada de
origen inmunitario.
Neuropatía sensorial periférica, Mareos, Disartria
cefalea, neuritis motora,
alteración sensorial meningismo
Diarrea, náuseas, vómitos, Dispepsia, Íleo paralítico, Colitis, incluyendo diarrea
estomatitis/mucositis, dolor reflujo gastroesofágico, obstrucción intestinal debida a Clostridium difficile
abdominal, estreñimiento, hipo
anorexia
* Véase la sección detallada que figura más adelante

Reacciones adversas clasificadas según la clasificación por órganos y sistemas de la OMS (continuación)
Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros
Raquialgia Artralgia
Epistaxis Hemorragia sin especificar,
Infección
Disnea, Rinitis, Neumopatía intersticial,
tos infección de las vías fibrosis pulmonar**
Trastorno cutáneo, alopecia Exfoliación cutánea (p. ej.
Disgeusia Ototoxicidad Sordera
** Véase la sección 4.4 «Advertencias y precauciones especiales de empleo»

Reacciones adversas clasificadas según la clasificación por órganos y sistemas de la OMS (continuación)
Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros
Hematológicas* Hematológicas*
Anemia, neutropenia, Neutropenia febril /
trombocitopenia sepsis neutropénica (p. ej.
leucopenia, linfopenia neutropenia grado 3,4 e

Bioquímica Bioquímica sanguínea
Aumento de fosfatasa alcalina, Aumento de creatinina
aumento de bilirrubina,
anomalías glucémicas,
aumento de la LDH,
hipopotasemia,
aumento de enzimas
hepáticas (SGPT/ALAT,
SGOT/ASAT),
aumento de fosfatasa alcalina
anomalías de la natriemia

* Véase la sección detallada que figura más adelante

Alteraciones hepato-biliares

Muy raras (<0,01%) Síndrome de obstrucción sinusoidal, también conocido como enfermedad veno-oclusiva hepática, o manifestaciones patológicas relacionadas con esta alteración hepática, incluyendo peliosis hepatis, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o transaminasas elevadas.

Toxicidad hematológica

Incidencia por paciente (%) y por grado
Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante
85 mg/m² metastásico
Cada 2 semanas
Anemia 82,2 3 75,6 0,7 0,1
Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenia 71,6 4 77,4 1,5 0,2
Neutropenia febril 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Sepsis neutropénica 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Toxicidad digestiva :

Incidencia por paciente (%) y por grado
Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante
85 mg/m² metastásico
Cada 2 semanas
Náuseas
Diarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vómitos 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucositis/Estomatitis 39,9 4 42,1 2,8 0,1

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, ileo paralítico,
obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insufiencia renal,
particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver 4.4
«Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Sistema nervioso:

Es una toxicidad dosis-limitante. Se trata, en esencia, de una neuropatía periférica
sensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades acompañadas
o no de temblores, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en
un 95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas aumenta con el número
de ciclos. Sin embargo, dichos síntomas habitualmente son reversibles entre los ciclos
de tratamiento.

La aparición de dolores y deterioro funcional conlleva, según la duración de los
síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (véase 4.4
«Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, es
posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomas
persistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor
del 10%, porcentaje que alcanza el 20% en el caso de una dosis acumulada de
1.020 mg/m² (12 ciclos).
En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten
totalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamiento
adyuvante en el cáncer de colon, 6 meses después de la suspensión del tratamiento, el
87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3
años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias
localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden
interferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones agudas neurosensoriales (véase 5.3.»Datos
preclínicos de seguridad»). Empiezan tras varias horas de administración y a menudo
ocurren tras exposición al frío. Pueden manifestarse parestesia, disestesia e hipoestesia
transitoria o como síndrome agudo de disestesia faringolaríngea. Este síndrome agudo
de disestesia faringolaríngea, cuya incidencia es del 1 – 2%, se caracteriza por las
sensaciones subjetivas de disfagia y disnea, sin ninguna evidencia objetiva de distrés
respiratorio (ni cianosis o hipoxia), laringospasmo o broncospasmo (sin estridor o
sibilancia); también se han observado espasmo de mandíbula, sensación anormal en la
lengua, disartria y sensación de presión en el tórax. Aunque se han admnistrado
antihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la síntomatología es
rápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duración
de perfusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome (véase
4.4.»Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomas neurológicos
tales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermittes. Se
han comunicado casos aíslados de neuritis óptica.
Reacciones alérgicas:
Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante
85 mg/m² metastásico
Cada 2 semanas
Reacciones alérgicas / <1 Alergia

4.9. Sobredosis

No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puede
esperarse la exacerbación de los acontecimientos adversos. Debe iniciarse la
monitorización de los parámetros hematológicos, así como tratamiento sintomático para
los otros tipos de toxicidad.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

AGENTE CITOSTÁTICO
(L: Fármacos anticancerosos – agentes inmunosupresores – platino).

Código ATC: L01X A 03.

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de
compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un
1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato. El oxaliplatino es un enantiómero
único, el Cis-[oxalato (trans-l-1,2-DACH) platino].

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad
antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo
modelos de cáncer colorectal en humanos.

El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas
resistentes al cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha
elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la
biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e
intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la
actividad citotóxica y antitumoral.

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, la eficacia de oxaliplatino (85mg/m2
administrado cada 2 semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF)
queda reflejada en 3 estudios clínicos:
– EFC2962, estudio de fase III randomizado con 2 brazos comparativos, de 5-
fluorouracilo / ácido folínico (5-FU/AF) solos (LV5FU2, N=210) frente a la
combinación de oxaliplatino con (5-FU/AF) (FOLFOX4, N=210) en tratamiento de
primera línea.

– El estudio comparativo EFC4584, un ensayo de fase III aleatorizado y de tres grupos
de tratamiento, analizó los efectos de la administración de 5-FU/AF solo (LV5FU2,
N=275), oxaliplatino solo (N=275) o la asociación de ambos (FOLFOX4, N=271) en
821 pacientes previamente tratados y resistentes a la asociación de irinotecán (CPT-
11) + 5-FU/AF.

– Finalmente, el estudio EFC2964 fase II no controlado, en pacientes refractarios a 5-
FU/AF solos, tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4,
N=57).

Los dos ensayos clínicos randomizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y
EFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamente
más elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo a
la progresión (THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solos. En el estudio
EFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, la
diferencia manifestada en la mediana de supervivencia total entre la asociación de
oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2
Tasa de respuesta, % (IC 95%)
Análisis ITT con LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino
examen radiológico independiente monoterapia
Tratamiento de primera línea
EFC2962 (16-27) (42-46)
Evaluación de la respuesta cada 8 semanas Valor p = 0,0001
Pacientes tratados previamente
EFC4584
(resistentes a
CPT-11 + 5-FU/AF)
Evaluación de la respuesta cada 6 semanas Valor p < 0,0001 Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/AF) NP* 23 NP* Evaluación de la respuesta cada 12 semanas (13-36) * NP : No procede

Mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) / Mediana de tiempo
Mediana de SLP/THP,
meses (IC 95%) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino
Análisis ITT con monoterapia
examen radiológico independiente
Tratamiento de primera línea
EFC2962 (SLP) (5,5-6,5) (7,2-8,8)
Pacientes tratados previamente
EFC4584 (THP)
(resistentes a
CPT-11 + 5-FU/AF)
Pacientes tratados previamente
EFC2964 NP* 5,1 NP*
(resistentes a 5-FU/AF) (3,1-5,7)
* NP : No procede

Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2
Mediana de SG, meses
(IC 95%) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino
Análisis ITT monoterapia
Tratamiento de primera línea
EFC2962 (13,0-18,2) (14,7-18,2)
Pacientes tratados previamente
EFC4584 8,8 9,9 8,1
(resistentes a (7,3 – 9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7)
CPT-11 + 5-FU/AF)
Pacientes tratados previamente
EFC2964 NP* 10,8 NP*
(resistentes a 5-FU/AF) (9,3-12,8)
*NP : No procede

En pacientes previamente tratados (EFC4584) y que presentan síntomas a nivel basal, una
mayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF
experimentan una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, en
comparación con los pacientes tratados con 5-FU/AF solos (27,7% frente a 14,6%, p =
0,0033).
En los pacientes no tratados previamente (EFC2962) no se encontró ninguna diferencia
estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de las
dimensiones de calidad de vida. Sin embargo, los resultados de calidad de vida fueron en
general mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor,
y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAÏC (EFC3313)
incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Duke y 1.347 en estadio III/C de Duke)
que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncer de
colon y fueron aleatorizados a recibir 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123 (B2/C =
448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/C) =
451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en

Grupo de tratamiento LV5FU2 FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre
de enfermedad a los 3 años (IC
95%)
Razón de riesgos (IC 95%)
Prueba log-rank estratificada
* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3
años)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre de
enfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4)
frente a 5-FU/AF solo (LV5FU2).

MINISTERIO
EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)*
Estadio del paciente Estadio II Estadio III
Grupo de tratamiento
Porcentaje de
supervivencia libre de
enfermedad a los 3 años
Razón de riesgos (IC
95%)
Prueba del log-rank
estratificada
* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3
años)

Supervivencia global (análisis ITT):
En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3
años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del
grupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes se
tradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4,
un valor carente de significación estadística (razón de riesgos = 0,90).
Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Duke) fueron del
92,2% frente al 92,4% (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre el
subgrupo en estadio III (C de la escala Duke) (razón de riesgos = 0,87) para FOLFOX4 y
LV5FU2, respectivamente.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado.
Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos
los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino
de 2 horas a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos
semanas durante 1 a 3 ciclos, son como sigue:

Resumen de estimación de los parámetros farmacocinéticos del platino en
ultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos
semanas o a 130 mg/ m2 cada tres semanas
DOSIS Cmax AUC0­48 AUC Vss Cl
g/ml g h/ml L/h
85 mg/m2
Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
DE 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130
mg/m2 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
Media 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
DE
Los valores medios de AUC0-48, y Cmax se calcularon en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el ciclo 5
(130mg/m2).
Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Clr0-48 se calcularon en el ciclo 1.
Los valores de Cend, Cmax,, AUC, AUC0-48, Vss, y Cl se determinaron mediante análisis no
compartimental.
t1/2, t1/2 y t1/2 se determinaron mediante análisis compartimental ( ciclos 1-3
combinados).

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la
circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se
elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma, da lugar a
semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la
albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático
siguiendo la pauta de 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas y el
estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz.

La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidencia
de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada por el
citocromo P450.

Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó fármaco inalterado en el
ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas.

La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del
monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la
circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos
posteriores.

La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento
principalmente en las primeras 48 horas tras administración.
En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y
menos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91
l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen
de distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la
insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino
5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los órganos identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratón, ratas, perros,
y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema gastrointestinal,
riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos observadas en
animales son consistentes con las producidas por otros fármacos conteniendo platino y
perjudiciales para el ADN, fármacos citotóxicos utilizados en el tratamiento del cáncer en
humanos con excepción de los efectos producidos en el corazón. Los efectos sobre el
corazón sólo se observaron en el perro e incluían alteraciones electrofisiológicas con
fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera específica para el perro no
sólo porque fue observada en el perro solamente sino también porque dosis similares
produciendo cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/ m2) fueron bien toleradas en
humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas de rata sugieren que los
síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con oxaliplatino pueden implicar una
interacción con los canales de sodio voltaje-dependientes.

El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidad
embriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatino
es probablemente carcinógeno.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes

Lactosa monohidrato.

6.2. Incompatibilidades

· NO UTILIZAR en asociación con fármacos alcalinos o soluciones (en particular 5-
fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácido folínico
conteniendo trometamol como excipiente).
· NO RECONSTITUIR o DILUIR para perfusión con suero fisiológico.
· NO MEZCLAR con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión
(ver apartado 6.6 para instrucciones relativas a la administración simultánea con ácido
folínico).
· NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

6.3. Período de validez

Medicamento acondicionado para la venta: 3 años.

Solución reconstituida en el vial original:
Desde un punto de vista microbiológico y químico, la solución reconstituida debe
ser diluida inmediatamente.

Preparación de la perfusión:
Se ha demostrado que la estabilidad física y química es de 24 horas a 2-8 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que la dilución haya tenido lugar
en condiciones asépticas controladas y validadas, la perfusión preparada debe ser
utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación
previos a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no debería
ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 ºC a menos que haya
tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Producto farmacéutico acondicionado para la venta : no se rotula.

Solución reconstituida: debe ser diluida inmediatamente.
Preparación de la perfusión: conservar a 2-8 ºC durante no más de 24 horas.
Inspección visual antes de su uso: únicamente deben utilizarse soluciones transparentes
sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe
desecharse.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio de 24 ml, con tapón de elastómero de clorobutilo, conteniendo 20 mg de
oxaliplatino.

Viales de vidrio de 36 ml, con tapón de elastómero de clorobutilo, conteniendo 50 mg de
oxaliplatino.

Viales de vidrio de 50 ml, con tapón de elastómero de clorobutilo, conteniendo 100 mg de
oxaliplatino.
Es posible que no todas las presentaciones estén comercializadas.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones
cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario o médico requiere
tomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de
trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por
personal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen la
protección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estos
fármacos. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibido
fumar, comer o beber en esta área. El personal debe proveerse con materiales apropiados
para la manipulación, manguitos, mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso,
traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos. Las
heces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado. Las mujeres embarazadas tienen
que evitar la manipulación de agentes citotóxicos. Cualquier contenedor roto debe ser
tratado con las mismas precauciones y consideraciones que los residuos contaminados. Los
residuos contaminados deben incinerarse en apropiados contenedores rígidos
convenientemente rotulados. Ver más adelante la sección «Eliminación de residuos».
Si el oxaliplatino concentrado, la solución reconstituida o la solución para la perfusión,
entran en contacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua. Si el
oxaliplatino concentrado, la solución premezclada o la solución para la perfusión, entran en
contacto con las membranas mucosas, lávese inmediatamente y abundantemente con agua.

Precauciones especiales para la administración

· NUNCA utilizar material de inyección que contenga aluminio.
· NUNCA administrar sin diluir.
· NUNCA RECONSTITUIR o DILUIR para perfusión con el suero fisiológico.
· NUNCA mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión ni
administrar simultáneamente en la misma vía de perfusión con otros medicamentos (en
particular el 5-fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácido
folínico conteniendo trometamol como excipiente).

Oxaliplatino puede ser administrado concomitantemente con una perfusión de ácido
folínico utilizando una vía en Y colocada inmediatamente antes del punto de
inyección. Los medicamentos no deben ser combinados en la misma bolsa de
perfusión. El ácido folínico debe ser diluido utilizando soluciones de perfusión
isotónicas tales como solución de glucosa al 5% pero NO utilizar soluciones de
cloruro de sodio o soluciones alcalinas.
Limpiar la vía después de la administración de oxaliplatino.

· UTILIZAR SÓLO los disolventes recomendados (ver más adelante).

· Cualquier solución reconstituida que muestre evidencia de precipitación no debe
utilizarse y debe ser destruida teniendo en cuenta los requerimientos legales para la
eliminación de residuos peligrosos (ver más adelante).

Reconstitución de la solución:

Los disolventes que pueden utilizarse para reconstituir la solución son agua para inyecciones
o solución de glucosa al 5%.

· Para un vial de 20 mg : añadir 4 ml de disolvente para obtener una concentración
de 5,0 mg/ml.
· Para un vial de 50 mg : añadir 10 ml de disolvente para obtener una concentración
de 5,0 mg/ml.
· Para un vial de 100 mg : añadir 20 ml de disolvente para obtener una
concentración de 5,0 mg/ml.

Desde un punto de vista microbiológico y químico, la solución reconstituida debe ser
diluida inmediatamente con solución de glucosa al 5%.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones
transparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe
desecharse.

Dilución antes de la perfusión:

Retirar la cantidad necesaria de la solución reconstituida del vial(es) y entonces diluir
con 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una
concentración de oxaliplatino no inferior a 0,2 mg/ml.

Administrar por vía intravenosa.

La estabilidad física y química ha demostrado ser de 24 horas a 2-8 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que la dilución haya tenido lugar
en condiciones asépticas controladas y validadas, la perfusión preparada debe ser
utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previos
a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser
superiores a 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 ºC a menos que haya tenido
lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones
transparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse.

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico ni para la reconstitución ni para la
dilución.

Perfusión:

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar
una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosa periférica o
venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-
fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo.

Eliminación de residuos:

Restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la
reconstitución, para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los

MINISTERIO
procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta
los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

SANOFI AVENTIS, S.A.
Josep Plá, 2
08019-Barcelona.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
62834

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
21/12/1999

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Noviembre 2007.