EPIVIR 150MG 60 COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR
Informaci贸n completa del medicamento:
Datos generales del medicamento
| Principio activo: | 3TC |
| C贸digo Nacional: | 720748 |
| C贸digo Registro: | 96015004 |
| Nombre de presentaci贸n: | EPIVIR 150MG 60 COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR |
| Laboratorio: | GLAXO GROUP LTD. |
| Fecha de autorizaci贸n: | 2003-09-16 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2003-09-16 |
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- Si tiene alguna duda, consulte a su farmac茅utico o m茅dico, esta informaci贸n en ning煤n momento sustituye la consulta profesional.
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- Este medicamento se le ha recetado a usted personalmente y no debe d谩rselo a otras personas aunque tengan los mismos s铆ntomas, ya que puede perjudicarles.
Prospecto del medicamento
Toda la información del medicamento:
NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICI脫N CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMAC脡UTICA | DATOS CL脥NICOS | PROPIEDADES FARMACOL脫GICAS | DATOS FARMAC脡UTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACI脫N DE COMERCIALIZACI脫N | N脷MERO(S) DE LA AUTORIZACI脫N DE COMERCIALIZACI脫N | FECHA DE LA AUTORIZACI脫N/RENOVACI脫N DE LA AUTORIZACI脫N | FECHA DE LA REVISI脫N DEL TEXTO |
FICHA T脡CNICA O RESUMEN DE LAS CARACTER脥STICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Epivir 150 mg comprimidos recubiertos con pel铆cula
2. COMPOSICI脫N CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con pel铆cula contiene 150 mg de lamivudina.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver secci贸n 6.1.
3. FORMA FARMAC脡UTICA
Comprimido recubierto con pel铆cula.
Comprimido blanco, con forma de rombo, ranurado, grabado en las dos caras con 芦GX CJ7禄.
4. DATOS CL脥NICOS
4.1 Indicaciones terap茅uticas
Epivir est谩 indicado en terapia de combinaci贸n antirretroviral para el tratamiento de adultos y ni帽os
infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
4.2 Posolog铆a y forma de administraci贸n
La terapia deber谩 iniciarse por un m茅dico con experiencia en el tratamiento de la infecci贸n por VIH.
Epivir puede administrarse con o sin alimentos.
Adultos y adolescentes mayores de 12 a帽os de edad: la dosis recomendada de Epivir es 300 mg al d铆a.
Esta dosis puede administrarse como 150 mg dos veces al d铆a o como 300 mg una vez al d铆a (ver apartado 4.4). El comprimido de 300 mg solo es adecuado para la pauta de una vez al d铆a.
Los pacientes que se cambian a la pauta de una vez al d铆a deber铆an tomar 150 mg dos veces al d铆a y
cambiar a 300 mg una vez al d铆a la ma帽ana siguiente. Cuando se prefiere una pauta de una vez al d铆a
por la noche, deber铆a tomar 150 mg de Epivir s贸lo en la primera ma帽ana, seguido de 300 mg por la
noche. Cuando se vuelve al r茅gimen de dos veces al d铆a los pacientes deber铆an completar los d铆as de
tratamiento y comenzar con 150 mg dos veces al d铆a la ma帽ana siguiente.
Ni帽os (menores de 12 a帽os):
Se recomienda la administraci贸n de Epivir comprimidos en funci贸n de grupos de peso ya que una
dosis tan precisa no puede conseguirse con esta formulaci贸n. Este regimen de dosificaci贸n para
pacientes pedi谩tricos entre 14-30 kg se basa principalmente en modelos farmacocin茅ticos, con datos de
apoyo de ensayos cl铆nicos.
Ni帽os de al menos 30 kg de peso: debe tomarse la dosis de adultos de 150 mg dos veces al d铆a.
Ni帽os de peso entre 21 kg y 30 kg: la dosis recomendada de Epivir (150 mg) es medio comprimido por
la ma帽ana y un comprimido entero por la noche.
Ni帽os de peso entre 14 kg y 21 kg: la dosis de Epivir (150 mg) es medio comprimido dos veces al d铆a.
Epivir tambi茅n se encuentra disponible como una soluci贸n oral para ni帽os mayores de tres meses y
que pesen menos de 14 kg o para pacientes que no puedan tragar los comprimidos.
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Menores de tres meses de edad: los datos disponibles limitados son insuficientes para proponer
recomendaciones posol贸gicas espec铆ficas (ver apartado 5.2).
Alteraci贸n renal: Las concentraciones de lamivudina aumentan en pacientes con alteraci贸n renal
moderada a grave, debido a una disminuci贸n del aclaramiento. Se debe, por tanto, ajustar la dosis,
utilizando la presentaci贸n en forma de soluci贸n oral de Epivir para pacientes cuyo aclaramiento de
creatinina es inferior a 30 ml/min (ver tablas).
Recomendaciones de posolog铆a – Adultos y adolescentes de al menos 30 kg de peso :
Aclaramiento de Primera dosis Dosis de mantenimiento
creatinina
(ml/min)
>50 150 mg 150 mg dos veces al d铆a
30-<50 150 mg 150 mg una vez al d铆a
<30 Cuando se necesiten dosis menores de 150 mg, se recomienda el uso de
No se dispone de datos acerca del uso de lamivudina en ni帽os con alteraci贸n renal. Asumiendo que el
aclaramiento de creatinina y el aclaramiento de lamivudina se correlacionan de forma parecida en
ni帽os y adultos, se recomienda que la posolog铆a para ni帽os con alteraci贸n renal sea reducida en
funci贸n de su aclaramiento de creatinina en la misma proporci贸n que en adultos.
Recomendaciones de posolog铆a – Ni帽os de al menos 3 meses y que pesan menos de 30 kg :
Aclaramiento de Primera dosis Dosis de mantenimiento
creatinina
(ml/min)
50 4 mg/kg 4 mg/kg dos veces al d铆a
30 a <50 4 mg/kg 4 mg/kg una vez al d铆a
15 a <30 4 mg/kg 2,6 mg/kg una vez al d铆a
5 a <15 4 mg/kg 1,3 mg/kg una vez al d铆a
<5 1,3 mg/kg 0,7 mg/kg una vez al d铆a
Alteraci贸n hep谩tica: Los datos obtenidos en pacientes con alteraci贸n hep谩tica moderada a grave
demuestran que la farmacocin茅tica de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la
disfunci贸n hep谩tica. Seg煤n estos datos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraci贸n
hep谩tica moderada o grave a menos que est茅 acompa帽ada de alteraci贸n renal.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
No se recomienda el uso de Epivir como monoterapia.
Alteraci贸n renal: En pacientes con alteraci贸n renal moderada a grave, la semivida plasm谩tica terminal
de lamivudina aumenta, debido a una disminuci贸n del aclaramiento, por consiguiente, la dosis deber谩
ajustarse (ver apartado 4.2).
Terapia triple con nucle贸sidos: Ha habido informes de una elevada tasa de fallo virol贸gico y de
aparici贸n de resistencias en una fase temprana cuando lamivudina se combinaba con tenofovir
disoproxil fumarato y abacavir, as铆 como con tenofovir disoproxil fumarato y didanosina en un
r茅gimen de una vez al d铆a.
Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben Epivir o cualquier otra terapia antirretroviral
pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infecci贸n por
VIH y, por consiguiente, deber谩n permanecer bajo estrecha observaci贸n cl铆nica por m茅dicos
experimentados en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.
Transmisi贸n de VIH: Deber谩 informarse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual,
incluyendo Epivir, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisi贸n del VIH a otras personas por
contacto sexual o contaminaci贸n con sangre. Deber谩 continuarse tomando las precauciones
apropiadas.
Pancreatitis: Raramente han aparecido casos de pancreatitis. Sin embargo, no est谩 claro si estos casos
se debieron al tratamiento antirretroviral o a la enfermedad por VIH subyacente. El tratamiento con
Epivir deber谩 interrumpirse inmediatamente si aparecen signos cl铆nicos, s铆ntomas o anormalidades de
laboratorio indicativos de pancreatitis.
Acidosis l谩ctica: con el uso de an谩logos de nucle贸sidos se ha comunicado la aparici贸n de acidosis
l谩ctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hep谩tica. Los s铆ntomas iniciales
(hiperlactatemia sintom谩tica) incluyen s铆ntomas digestivos benignos (n谩useas, v贸mitos y dolor
abdominal), malestar inespec铆fico, p茅rdida de apetito, p茅rdida de peso, s铆ntomas respiratorios
(respiraci贸n r谩pida y/o profunda) o s铆ntomas neurol贸gicos (incluyendo debilidad motora).
La acidosis l谩ctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo
hep谩tico o fallo renal.
La acidosis l谩ctica generalmente aparece despu茅s de unos pocos o varios meses de tratamiento.
El tratamiento con an谩logos de nucle贸sidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintom谩tica
y acidosis metab贸lica/l谩ctica, hepatomegalia progresiva o una elevaci贸n r谩pida de los niveles de
aminotransferasas.
Deber谩 tenerse precauci贸n cuando se administren an谩logos de nucle贸sidos a pacientes (en especial,
mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad
hep谩tica y esteatosis hep谩tica (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con
hepatitis C concomitante y tratados con interfer贸n alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de
riesgo especial.
Los pacientes que tienen un riesgo mayor deber谩n ser vigilados estrechamente.
Disfunci贸n mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los an谩logos de nucle贸tido y de
nucle贸sido causan un grado variable de da帽o mitocondrial. Ha habido informes de disfunci贸n
mitocondrial en beb茅s VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a an谩logos de nucle贸sido. Los
principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematol贸gicos (anemia, neutropenia),
trastornos metab贸licos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo
transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurol贸gicos de aparici贸n tard铆a (hiperton铆a,
convulsi贸n, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurol贸gicos son
transitorios o permanentes. Cualquier ni帽o expuesto in utero a an谩logos de nucle贸tido o de nucle贸sido,
incluso los ni帽os VIH negativo, debe someterse a un seguimiento cl铆nico y de laboratorio, y en caso de
signos o s铆ntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunci贸n
mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales nacionales para utilizar
tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisi贸n vertical del VIH.
Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribuci贸n de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes con infecci贸n por VIH. Actualmente se desconocen las
consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es
incompleto. Se han propuesto como hip贸tesis una posible conexi贸n entre lipomatosis visceral y el
tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de
la transcriptasa inversa an谩logos de nucle贸sidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo de
lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con
el f谩rmaco tales como una larga duraci贸n del tratamiento antirretroviral, y trastornos metab贸licos
asociados. El examen cl铆nico debe incluir una evaluaci贸n de los signos f铆sicos de redistribuci贸n de la
grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de l铆pidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones
de ayuno. Los trastornos lip铆dicos deben tratarse como se considere cl铆nicamente apropiado (ver apartado 4.8).
S铆ndrome de Reconstituci贸n Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en
pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria
frente a pat贸genos oportunistas latentes o asintom谩ticos y provocar situaciones cl铆nicas graves, o un
empeoramiento de los s铆ntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras
semanas o meses despu茅s del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos
relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas
generalizadas y/o localizadas, y neumon铆a por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier
s铆ntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.
Enfermedad hep谩tica: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de la
hepatitis B, informaci贸n adicional relacionada con el empleo de lamivudina en el tratamiento de la
infecci贸n por el virus de la hepatitis B est谩 disponible en la Ficha t茅cnica de Zeffix.
Los pacientes con hepatitis B o C cr贸nica tratados con terapia antirretrov铆rica combinada tienen un
mayor riesgo de reacciones adversas hep谩ticas graves y potencialmente mortales. En caso de
tratamiento antiv铆rico concomitante para hepatitis B o C, por favor cons煤ltese tambi茅n la informaci贸n
relevante del producto para estos f谩rmacos.
Si se interrumpe el tratamiento con Epivir en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B, se
recomienda realizar un seguimiento peri贸dico de las pruebas de funci贸n hep谩tica y de los marcadores
de la replicaci贸n del VHB de acuerdo a la pr谩ctica cl铆nica habitual, ya que la retirada de lamivudina
puede dar lugar a una exacerbaci贸n aguda de la hepatitis (v茅ase la Ficha t茅cnica de Zeffix).
En pacientes con disfunci贸n hep谩tica preexistente, incluyendo hepatitis cr贸nica activa, existe un
incremento en la frecuencia de anormalidades de la funci贸n hep谩tica durante el tratamiento
antirretroviral combinado, y deber铆an ser controlados de acuerdo con la pr谩ctica cl铆nica habitual. Si
existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hep谩tica en estos pacientes, se debe considerar la
interrupci贸n o suspensi贸n del tratamiento (ver apartado 4.8).
Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecci贸n
avanzada por VIH y/o exposici贸n prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiolog铆a es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo
de alcohol, inmunodepresi贸n grave, 铆ndice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los
pacientes que consulten al m茅dico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o
dificultad para moverse.
4.5 Interacci贸n con con otros medicamentos y otras formas de interacci贸n
Los estudios de interacci贸n s贸lo se han realizado en adultos.
Lamivudina puede inhibir la fosforilaci贸n intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos se
utilizan al mismo tiempo. Por lo tanto no se recomienda la utilizaci贸n de Epivir en combinaci贸n con
zalcitabina.
No se recomienda la administraci贸n conjunta de lamivudina con foscarnet o ganciclovir por v铆a
intravenosa.
La probabilidad de aparici贸n de interacciones metab贸licas es baja, debido al limitado metabolismo, la
baja uni贸n a prote铆nas plasm谩ticas y al aclaramiento renal casi total.
La administraci贸n de 160 mg de trimetoprima/800 mg de sulfametoxazol da lugar a un aumento en un
40 % de la exposici贸n a lamivudina, debido al componente trimetoprima; el componente
sulfametoxazol no interaccion贸. No obstante, a menos que el paciente tenga una alteraci贸n renal, no es
necesario ajustar la dosis de lamivudina (ver apartado 4.2). Lamivudina carece de efecto sobre la
farmacocin茅tica de trimetoprima o sulfametoxazol. Cuando la administraci贸n concomitante est谩
justificada, los pacientes deber谩n ser vigilados cl铆nicamente. Debe evitarse la administraci贸n de
lamivudina con dosis elevadas de cotrimoxazol para el tratamiento de neumon铆a por Pneumocystis
carinii (NPC) y toxoplasmosis.
Deber谩 considerarse la posibilidad de interacciones con con otros medicamentos administrados
concurrentemente, particularmente cuando la principal v铆a de eliminaci贸n sea la secreci贸n renal activa
v铆a el sistema de transporte cati贸nico org谩nico, por ej. trimetoprima. con otros medicamentos (por ej.
ranitidina, cimetidina) se eliminan solamente en parte por este mecanismo, no mostrando interaccionar
con lamivudina. Los an谩logos de los nucle贸sidos (por ej. didanosina y zalcitabina) como zidovudina,
no se eliminan por este mecanismo, siendo improbable que interaccionen con lamivudina.
Se observ贸 un modesto incremento de la Cm谩x (28 %) de zidovudina cuando se administr贸 con
lamivudina, no obstante la exposici贸n general (AUC) no se modifica significativamente. Zidovudina
no tiene efecto alguno sobre la farmacocin茅tica de lamivudina (ver apartado 5.2).
En el metabolismo de lamivudina no interviene CYP3A, siendo improbable que haya interacciones
con con otros medicamentos metabolizados por este sistema (por ej. IPs).
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo: No se ha determinado la seguridad de lamivudina en el embarazo en humanos. Los
estudios de reproducci贸n con animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad y mostraron la
ausencia de efecto sobre la fertilidad en machos o hembras. Lamivudina induce la muerte precoz de
los embriones cuando se administra a conejas pre帽adas, con niveles de exposici贸n comparables a los
alcanzados en el hombre. En seres humanos, conforme a la transmisi贸n pasiva de lamivudina a trav茅s
de la placenta, las concentraciones de lamivudina en suero de beb茅s al nacer fueron similares a las
alcanzadas en suero materno y de cord贸n umbilical en el parto.
Aunque los estudios de reproducci贸n con animales no siempre predicen la respuesta en humanos, no
se recomienda la administraci贸n durante los tres primeros meses de embarazo.
Lactancia: Despu茅s de administrarse por v铆a oral, lamivudina se excret贸 en leche materna en
concentraciones similares a las halladas en suero. Como lamivudina y el virus pasan a la leche
materna, se recomienda que las madres que toman Epivir no amamanten a sus ni帽os. Se recomienda
que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus ni帽os bajo ninguna circunstancia, a fin de
evitar la transmisi贸n del VIH.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar m谩quinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar m谩quinas.
4.8 Reacciones adversas
Se han comunicado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada
por VIH con Epivir.
A continuaci贸n se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas
con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, 贸rgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se
definen como muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100),
raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden
decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Trastornos de la sangre y del sistema linf谩tico
Poco frecuentes: Neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia
Muy raras: Aplasia eritrocitaria pura
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Dolor de cabeza, insomnio
Muy raras: neuropat铆a perif茅rica (o parestesia)
Trastornos respiratorios, tor谩cicos y mediast铆nicos
Frecuentes: Tos, s铆ntomas nasales
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: n谩useas, v贸mitos, dolor o calambres abdominales, diarrea
Raras: Pancreatitis. Aumento de la amilasa en suero.
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: Aumentos transitorios de las enzimas hep谩ticas (AST, ALT)
Raras: Hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcut谩neo
Frecuentes: Erupci贸n, alopecia
Trastornos musculoesquel茅ticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: Artralgia, alteraciones musculares
Raras: Rabdomiolisis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraci贸n
Frecuentes: Fatiga, letargo, fiebre
Con el uso de an谩logos de nucle贸sidos se ha comunicado la aparici贸n de casos de acidosis l谩ctica, a
veces fatales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hep谩tica graves (ver apartado 4.4).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribuci贸n de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye p茅rdida de grasa subcut谩nea perif茅rica y facial, aumento
de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulaci贸n de la grasa
dorsocervical (joroba de b煤falo).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomal铆as metab贸licas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia
(ver apartado 4.4).
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintom谩ticas (ver apartado 4.4).
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposici贸n prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacci贸n adversa (ver apartado
4.4).
4.9 Sobredosis
La administraci贸n, en estudios de toxicidad aguda con animales, de dosis muy elevadas de lamivudina
no caus贸 toxicidad en 贸rgano alguno. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de la
ingesti贸n de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y los pacientes se recuperaron.
No se han identificado s铆ntomas o signos espec铆ficos despu茅s de tal sobredosis.
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En caso de sobredosis, se vigilar谩 al paciente y se aplicar谩 el tratamiento de soporte est谩ndar que se
requiera. Ya que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodi谩lisis continua para el
tratamiento de la sobredosificaci贸n, aunque ello no se ha estudiado.
5. PROPIEDADES FARMACOL脫GICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodin谩micas
Grupo farmacoterap茅utico: an谩logo de nucle贸sido, c贸digo ATC – J05A F05.
Lamivudina es un an谩logo de nucle贸sidos que tiene actividad frente al virus de la Inmunodeficiencia
Humana (VIH) y el virus de la Hepatitis B (VHB). Es metabolizada intracelularmente a su fracci贸n
activa lamivudina-5′-trifosfato. Su principal mecanismo de acci贸n es como terminador de cadena de la
transcripci贸n inversa viral. El trifosfato presenta actividad inhibidora selectiva frente a la replicaci贸n
del VIH-1 y VIH-2 in vitro, tambi茅n es activo frente a aislados cl铆nicos de VIH resistentes a
zidovudina. Lamivudina en combinaci贸n con zidovudina presenta actividad sin茅rgica anti-VIH frente
a aislados cl铆nicos en cultivo celular.
La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de amino谩cido en M184V
cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI). Esta variante se produce tanto in vitro
como en pacientes infectados por el VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que incluye lamivudina.
Los mutantes M184V presentan una sensibilidad a lamivudina muy reducida y una capacidad
replicativa viral disminuida in vitro. Estudios in vitro indican que los aislados de virus resistentes a
zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren resistencia a lamivudina
simult谩neamente. Sin embargo, la relevancia cl铆nica de dichos hallazgos sigue sin estar bien definida.
Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar del desarrollo de la mutaci贸n M184V, la
continuaci贸n del tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral puede
proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteraci贸n de la replicaci贸n
viral). No se ha establecido la relevancia cl铆nica de estos hallazgos. De hecho, los datos cl铆nicos
disponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquier
caso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTI activos que mantener el tratamiento
con lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparici贸n de la mutaci贸n M184V, la continuaci贸n del
tratamiento con lamivudina s贸lo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTI
activos.
La resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de f谩rmacos
antirretrovirales an谩logos de nucle贸sidos. Zidovudina y estavudina mantienen su actividad
antirretroviral frente a VIH-1 resistentes a lamivudina. Abacavir mantiene su actividad antirretroviral
frente a VIH-1 resistente a lamivudina 煤nicamente con la mutaci贸n M184V. La mutante TI M184V
muestra un descenso <4 veces en la sensibilidad a didanosina y zalcitabina; se desconoce la
significaci贸n cl铆nica de estos hallazgos. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido estandarizadas
y los resultados pueden variar dependiendo de factores metodol贸gicos.
Lamivudina manifiesta baja citotoxicidad hacia linfocitos de sangre perif茅rica, l铆neas celulares
conocidas de linfocitos y monocitos-macr贸fagos, y hacia una gran variedad de c茅lulas progenitoras de
m茅dula 贸sea in vitro.
Experiencia cl铆nica:
En ensayos cl铆nicos, lamivudina en combinaci贸n con zidovudina ha demostrado una reducci贸n en la
carga viral VIH-1 e incrementos en el recuento de c茅lulas CD4. Los datos correspondientes a los
par谩metros de eficacia indican que lamivudina en combinaci贸n con zidovudina, da lugar a una
reducci贸n significativa en el riesgo de progresi贸n de la enfermedad y mortalidad
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Los estudios cl铆nicos evidencian que lamivudina m谩s zidovudina retrasan la aparici贸n de aislados
resistentes a zidovudina en pacientes sin terapia antirretroviral previa.
Lamivudina ha sido extensamente empleada como parte de la terapia combinada antirretroviral junto a
otros agentes antirretrovirales de la misma clase (INTI) o de diferentes clases (IPs, no an谩logos de
nucle贸sidos inhibidores de la transcriptasa inversa).
La terapia antirretroviral m煤ltiple que incluye lamivudina se ha mostrada eficaz en pacientes no
tratados previamente con antirretrovirales (na茂ve) as铆 como en pacientes que presentan virus con las
mutaci贸n M184V.
Contin煤a investig谩ndose la relaci贸n entre la sensibilidad del VIH a lamivudina y zidovudina y su
respuesta cl铆nica al tratamiento que contienen lamivudina/zidovudina.
Lamivudina a dosis de 100 mg una vez al d铆a tambi茅n se ha mostrado eficaz para el tratamiento de
pacientes adultos con infecci贸n cr贸nica por el VHB (para detalles de los estudios cl铆nicos, v茅ase la
ficha t茅cnica de Zeffix). Sin embargo, para el tratamiento de la infecci贸n por el VIH 煤nicamente ha
mostrado eficacia una dosis diaria de lamivudina de 300 mg (en combinaci贸n con otros agentes
antirretrovirales).
No se ha estudiado espec铆ficamente lamivudina en pacientes VIH co-infectados con VHB.
Administraci贸n una vez al d铆a (300 mg una vez al d铆a): un estudio cl铆nico ha demostrado no-
inferioridad entre las pautas de Epivir una vez al d铆a y Epivir dos veces al d铆a. Estos resultados se
obtuvieron en una poblaci贸n tratada por primera vez, que constaba principalmente de pacientes
infectados por el VIH asintom谩ticos (estad铆o A seg煤n el CDC).
5.2 Propiedades farmacocin茅ticas
Absorci贸n: Lamivudina se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de
lamivudina por v铆a oral en adultos est谩 normalmente entre 80 % y 85 %. Tras la administraci贸n por v铆a
oral, el tiempo medio (tm谩x) hasta las concentraciones s茅ricas m谩ximas (Cm谩x) es de
aproximadamente una hora. Seg煤n los datos derivados de un estudio en voluntarios sanos, a una dosis
terap茅utica de 150 mg dos veces al d铆a, la Cm谩x y la Cmin medias (CV) en el estado de equilibrio de
lamivudina en plasma son de 1,2 g/ml (24 %) y 0,09 g/ml (27 %), respectivamente. El AUC medio
(CV) durante un intervalo de dosificaci贸n de 12 horas es de 4,7 g.h/ml (18 %). A una dosis
terap茅utica de 300 mg una vez al d铆a, la Cm谩x y la Cmin medias (CV) en el estado de equilibrio y el
AUC a las 24 horas son de 2,0 g/ml (26 %), 0,04 g/ml (34 %) y 8,9 g.h/ml (21 %),
respectivamente.
El comprimido de 150 mg es bioequivalente y dosis-proprocional al comprimido de 300 mg en lo que
respecta a la AUC, Cmax, y tmax.
La administraci贸n de lamivudina con alimentos da lugar a un retraso de la tm谩x y a una menor Cm谩x
(reducida en un 47 %). No obstante, el grado de absorci贸n de lamivudina (bas谩ndose en el AUC) no se
ve afectado.
La coadministraci贸n de zidovudina da lugar a un aumento del 13 % de la exposici贸n de zidovudina y a
un aumento del 28 % en los niveles plasm谩ticos m谩ximos. Se considera que esto carece de
significaci贸n para la seguridad del paciente y, por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis.
Distribuci贸n: Seg煤n los estudios realizados por v铆a intravenosa, el volumen medio de distribuci贸n es
1,3 l/kg. La semivida de eliminaci贸n observada es 5 a 7 horas. El aclaramiento sist茅mico medio de
lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (>70 %)
v铆a sistema de transporte cati贸nico org谩nico.
Lamivudina presenta una farmacocin茅tica lineal a lo largo del intervalo de dosis terap茅uticas y muestra
una uni贸n limitada a la principal prote铆na plasm谩tica, la alb煤mina (<16 % - 36 % a alb煤mina s茅rica en
estudios in vitro).
Los limitados datos de los que se dispone muestran que lamivudina penetra en el sistema nervioso
central y alcanza el l铆quido cefalorraqu铆deo (LCR). La relaci贸n media LCR/concentraci贸n s茅rica de
lamivudina a las 2-4 horas de la administraci贸n oral fue aproximadamente 0,12. El verdadero grado de
penetraci贸n o relaci贸n con la eficacia cl铆nica es desconocido.
Metabolismo: La fracci贸n activa, lamivudina trifostato intracelular, tiene una semivida terminal
prolongada en la c茅lula (16 a 19 horas) comparada con la semivida plasm谩tica de lamivudina (5 a 7
horas). En 60 voluntarios adultos sanos, Epivir 300 mg una vez al d铆a ha demostrado ser
farmacocin茅ticamente equivalente en el estado de equilibrio a Epivir 150 mg dos veces al d铆a en lo que
respecta a la AUC24 y Cmax del trifosfato intracelular.
El aclaramiento de lamivudina inalterada tiene lugar predominantemente por excreci贸n renal. La
probabilidad de interacciones metab贸licas de lamivudina con con otros medicamentos es baja, debido al
peque帽o grado de metabolismo hep谩tico (5-10 %) y a la baja uni贸n a prote铆nas plasm谩ticas.
Eliminaci贸n: Los estudios realizados con pacientes con alteraci贸n renal muestran que la eliminaci贸n de
lamivudina se ve afectada por la disfunci贸n renal. El r茅gimen posol贸gico recomendado para pacientes
con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min se indica en la secci贸n de posolog铆a (ver apartado
4.2).
Una interacci贸n con trimetoprima, un constituyente de cotrimoxazol, causa un aumento del 40 % en la
exposici贸n a lamivudina a dosis terap茅uticas. Esto no requiere ajustar la dosis, a menos que el paciente
tenga adem谩s una alteraci贸n renal (ver secciones 4.5 y 4.2). La administraci贸n de cotrimoxazol con
lamivudina a pacientes con alteraci贸n renal deber谩 evaluarse cuidadosamente.
Farmacocin茅tica en ni帽os: En general, la farmacocin茅tica de lamivudina en pacientes pedi谩tricos es
similar a la de adultos. No obstante, la biodisponibilidad absoluta (aproximadamente 55-65 %) se
redujo en pacientes pedi谩tricos menores de 12 a帽os de edad. Adem谩s, los valores del aclaramiento
sist茅mico fueron mayores en los pacientes pedi谩tricos m谩s peque帽os y disminuyeron con la edad,
alcanzando los valores de adultos hacia los 12 a帽os de edad. Debido a estas diferencias, la dosis
recomendada de lamivudina en ni帽os (de al menos tres meses y que pesan menos de 30 kg) es
4 mg/kg dos veces al d铆a. Esta dosis alcanzar谩 un AUC0-12 de entre aproximadamente 3.800 y
5.300 ng.h/ml ). Recientes hallazgos indican que la exposici贸n en ni帽os menores de 6 a帽os puede
estar reducida en aproximadamente un 30% comparada con la exposici贸n en otros grupos de edad. Se
est谩n esperando datos adicionales relacionados con este hecho. Los datos actualmente disponibles no
sugieren que lamivudina sea menos eficaz en este grupo de edad.
Se dispone de datos limitados referentes a la farmacocin茅tica en pacientes de menos de tres meses de
edad. En neonatos de una semana de vida, el aclaramiento de lamivudina por v铆a oral se vio reducido
en comparaci贸n con el de pacientes pedi谩tricos, debi茅ndose probablemente a una funci贸n renal
inmadura y a una absorci贸n variable. Por consiguiente, con el fin de que la exposici贸n en adultos y en
pediatr铆a sean similares, la dosis que se recomienda para neonatos es de 4 mg/kg/d铆a. Las
determinaciones de filtraci贸n glomerular indican que, para conseguir una exposici贸n similar en ni帽os y
en adultos, la dosis recomendada en ni帽os a partir de las seis semanas de vida, podr铆a ser de
8 mg/kg/d铆a.
Farmacocin茅tica en el embarazo: Despu茅s de administrarse por v铆a oral, la farmacocin茅tica de
lamivudina en el estadio 煤ltimo del embarazo fue similar a la de mujeres no embarazadas.
5.3 Datos precl铆nicos sobre seguridad
La administraci贸n de lamivudina en los estudios de toxicidad con animales a dosis elevadas no se
asoci贸 con toxicidad en ning煤n 贸rgano principal. Con las dosis m谩s altas, se observaron efectos
10
menores sobre los indicadores de la funci贸n hep谩tica y renal, junto a reducciones ocasionales en el
peso del h铆gado. Los efectos cl铆nicamente importantes apreciados fueron una reducci贸n en el recuento
de eritrocitos y neutropenia.
Lamivudina no fue mutag茅nica en los ensayos con bacterias pero, como muchos an谩logos de
nucle贸sidos, mostr贸 actividad en un ensayo citogen茅tico in vitro y en el ensayo de linfoma en rat贸n.
Lamivudina no fue genot贸xica in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasm谩ticas de
alrededor de 40-50 veces m谩s elevadas que los niveles plasm谩ticos cl铆nicos previstos. Como la
actividad mutag茅nica in vitro de lamivudina no pudo confirmarse en las pruebas in vivo, se concluye
que lamivudina no constituir铆a un riesgo de aparici贸n de genotoxicidad en pacientes sometidos a
tratamiento.
En un estudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos se compar贸 zidovudina
administrada sola con zidovudina combinada con lamivudina, con exposiciones equivalentes a las
humanas. Este estudio demostr贸 que los fetos expuestos in utero a la combinaci贸n mantuvieron un
nivel m谩s elevado de incorporaci贸n del an谩logo de nucle贸sido al ADN en m煤ltiples 贸rganos fetales, y
mostr贸 evidencias de un mayor acortamiento de los tel贸meros que aquellos expuestos a la zidovudina
sola. No est谩 clara la significaci贸n cl铆nica de estos hallazgos.
Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo realizados con ratas y ratones
mostraron la ausencia de potencial carcinog茅nico relevante para el hombre.
6. DATOS FARMAC脡UTICOS
6.1 Lista de excipientes
N煤cleo del comprimido:
Celulosa microcristalina (E460),
Carboximetilalmid贸n s贸dico,
Estearato de magnesio
Cubierta pelicular:
Hipromelosa (E464),
Di贸xido de titanio (E171),
Macrogol,
Polisorbato 80
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez
Frascos de PEAD (polietileno de alta densidad): 5 a帽os
Bl铆ster PCV/l谩mina de aluminio 2 a帽os
6.4 Precauciones especiales de conservaci贸n
No conservar a temperatura superior a 30潞C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frascos de polietileno de alta densidad (PEAD) con un cierre a prueba de ni帽os o bl铆steres de
PVC/l谩mina de aluminio, ambos conteniendo 60 comprimidos.
6.6 Precauciones especiales de eliminaci贸n
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACI脫N DE COMERCIALIZACI脫N
Glaxo Group Limited
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Reino Unido.
8. N脷MERO DE AUTORIZACI脫N DE COMERCIALIZACI脫N
EU/1/96/015/001 (Frascos)
EU/1/96/015/004 (Bl铆ster)
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACI脫N/RENOVACI脫N DE LA
AUTORIZACI脫N
Fecha de la primera autorizaci贸n: 8 de agosto 1996
Fecha de la revalidaci贸n: 28 julio 2006
10. FECHA DE LA REVISI脫N DEL TEXTO
La informaci贸n detallada de este medicamento est谩 disponible en la pagina web de la Agencia Europea
de Medicamentos (EMEA) https://www.emea.europa.eu
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Epivir 10 mg/ml soluci贸n oral
2. COMPOSICI脫N CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de soluci贸n oral contiene 10 mg de lamivudina.
Excipientes:
Sacarosa 20 % (3g/15 ml)
Parahidroxibenzoato de metilo
Parahidroxibenzoato de propilo
Para consultar la lista completa de excipientes, ver secci贸n 6.1
3. FORMA FARMAC脡UTICA
Soluci贸n oral.
Soluci贸n transparente que var铆a de incolora a color amarillo p谩lido.
4. DATOS CL脥NICOS
4.1 Indicaciones terap茅uticas
Epivir est谩 indicado en terapia de combinaci贸n antirretroviral para el tratamiento de adultos y ni帽os
infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
4.2 Posolog铆a y forma de administraci贸n
La terapia deber谩 iniciarse por un m茅dico con experiencia en el tratamiento de la infecci贸n por el VIH.
Adultos y adolescentes mayores de 12 a帽os de edad: la dosis recomendada de Epivir es de 300 mg al
d铆a. Esta dosis puede administrarse como 150 mg (15 ml) dos veces al d铆a o como 300 mg (30 ml) una
vez al d铆a (ver apartado 4.4).
Los pacientes que se cambian a la pauta de una vez al d铆a deber铆an tomar 150 mg (15 ml) dos veces al
d铆a y cambiar a 300 mg (30 ml) una vez al d铆a la ma帽ana siguiente. Cuando se prefiere una pauta de
una vez al d铆a por la noche, deber铆a tomar 150 mg (15 ml) de Epivir s贸lo en la primera ma帽ana,
seguido de 300 mg (30 ml) por la noche. Cuando se vuelve al r茅gimen de dos veces al d铆a los pacientes
deber铆an completar los d铆as de tratamiento y comenzar con 150 mg (15 ml) dos veces al d铆a la ma帽ana
siguiente.
Ni帽os:
De tres meses a 12 a帽os de edad: la dosis recomendada es de 4 mg/kg dos veces al d铆a, hasta un
m谩ximo de 300 mg al d铆a.
Menores de tres meses de edad: los limitados datos disponibles son insuficientes para proponer
recomendaciones posol贸gicas espec铆ficas (ver apartado 5.2).
Se dispone tambi茅n de Epivir en forma de comprimidos.
Epivir puede administrarse con o sin alimentos.
Alteraci贸n renal: Las concentraciones de lamivudina aumentan en pacientes con alteraci贸n renal
moderada a grave, debido a una disminuci贸n del aclaramiento. Se debe, por tanto, ajustar la dosis (ver
tablas).
Recomendaciones de posolog铆a – Adultos y adolescentes mayores de 12 a帽os:
Aclaramiento de Primera dosis Dosis de mantenimiento
creatinina
(ml/min)
50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) dos veces al d铆a
30 a <50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) una vez al d铆a
15 a <30 150 mg (15 ml) 100 mg (10 ml) una vez al d铆a
5 a <15 150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml) una vez al d铆a
<5 50 mg (5 ml) 25 mg (2,5 ml) una vez al d铆a
No se dispone de datos acerca del uso de lamivudina en ni帽os con alteraci贸n renal. Asumiendo que el
aclaramiento de creatinina y el aclaramiento de lamivudina se correlacionan de forma parecida en
ni帽os y adultos, se recomienda que la posolog铆a para ni帽os con alteraci贸n renal sea reducida en
funci贸n de su aclaramiento de creatinina en la misma proporci贸n que en adultos.
Recomendaciones de posolog铆a – Ni帽os de 3 meses a 12 a帽os de edad:
Aclaramiento de Primera dosis Dosis de mantenimiento
creatinina
(ml/min)
50 4 mg/kg 4 mg/kg dos veces al d铆a
30 a <50 4 mg/kg 4 mg/kg una vez al d铆a
15 a <30 4 mg/kg 2,6 mg/kg una vez al d铆a
5 a <15 4 mg/kg 1,3 mg/kg una vez al d铆a
<5 1,3 mg/kg 0,7 mg/kg una vez al d铆a
Alteraci贸n hep谩tica: Los datos obtenidos de pacientes con alteraci贸n hep谩tica moderada a grave
demuestran que la farmacocin茅tica de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la
disfunci贸n hep谩tica. Seg煤n estos datos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraci贸n
hep谩tica moderada o grave a menos que est茅 acompa帽ada de alteraci贸n renal.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
No se recomienda el uso de Epivir como monoterapia.
Se advertir谩 a los pacientes diab茅ticos que cada dosis (150 mg = 15 ml) contiene 3 g de sacarosa.
Alteraci贸n renal: En pacientes con alteraci贸n renal moderada a grave, la semivida plasm谩tica terminal
de lamivudina aumenta, debido a una disminuci贸n del aclaramiento, por consiguiente, la dosis deber谩
ajustarse (ver apartado 4.2).
Terapia triple con nucle贸sidos: Ha habido informes de una elevada tasa de fallo virol贸gico y de
aparici贸n de resistencias en una fase temprana cuando lamivudina se combinaba con tenofovir
disoproxil fumarato y abacavir, as铆 como con tenofovir disoproxil fumarato y didanosina en un
r茅gimen de una vez al d铆a.
14
Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben Epivir o cualquier otra terapia antirretroviral
pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infecci贸n por
VIH y, por consiguiente, deber谩n permanecer bajo estrecha observaci贸n cl铆nica por m茅dicos
experimentados en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.
Transmisi贸n de VIH: Deber谩 informarse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual,
incluyendo Epivir, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisi贸n del VIH a otras personas por
contacto sexual o contaminaci贸n con sangre. Deber谩 continuarse tomando las precauciones
apropiadas.
Pancreatitis: Raramente han aparecido casos de pancreatitis. Sin embargo, no est谩 claro si estos casos
se debieron al tratamiento antirretroviral o a la enfermedad por VIH subyacente. El tratamiento con
Epivir deber谩 interrumpirse inmediatamente si aparecen signos cl铆nicos, s铆ntomas o anormalidades de
laboratorio indicativos de pancreatitis.
Acidosis l谩ctica: con el uso de an谩logos de nucle贸sidos se ha comunicado la aparici贸n de acidosis
l谩ctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hep谩tica. Los s铆ntomas iniciales
(hiperlactatemia sintom谩tica) incluyen s铆ntomas digestivos benignos (n谩useas, v贸mitos y dolor
abdominal), malestar inespec铆fico, p茅rdida de apetito, p茅rdida de peso, s铆ntomas respiratorios
(respiraci贸n r谩pida y/o profunda) o s铆ntomas neurol贸gicos (incluyendo debilidad motora).
La acidosis l谩ctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo
hep谩tico o fallo renal.
La acidosis l谩ctica generalmente aparece despu茅s de unos pocos o varios meses de tratamiento.
El tratamiento con an谩logos de nucle贸sidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintom谩tica
y acidosis metab贸lica/l谩ctica, hepatomegalia progresiva o una elevaci贸n r谩pida de los niveles de
aminotransferasas.
Deber谩 tenerse precauci贸n cuando se administren an谩logos de nucle贸sidos a pacientes (en especial,
mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad
hep谩tica y esteatosis hep谩tica (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con
hepatitis C concomitante y tratados con interfer贸n alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de
riesgo especial.
Los pacientes que tienen un riesgo mayor deber谩n ser vigilados estrechamente.
Disfunci贸n mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los an谩logos de nucle贸tido y de
nucle贸sido causan un grado variable de da帽o mitocondrial. Ha habido informes de disfunci贸n
mitocondrial en beb茅s VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a an谩logos de nucle贸sido. Los
principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematol贸gicos (anemia, neutropenia),
trastornos metab贸licos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo
transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurol贸gicos de aparici贸n tard铆a (hiperton铆a,
convulsi贸n, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurol贸gicos son
transitorios o permanentes. Cualquier ni帽o expuesto in utero a an谩logos de nucle贸tido o de nucle贸sido,
incluso los ni帽os VIH negativo, deben someterse a un seguimiento cl铆nico y de laboratorio, y en caso
de signos o s铆ntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunci贸n
mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales nacionales para utilizar
tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisi贸n vertical del VIH.
Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribuci贸n de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes con infecci贸n por VIH. Actualmente se desconocen las
consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es
incompleto. Se han propuesto como hip贸tesis una posible conexi贸n entre lipomatosis visceral y el
tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de
la transcriptasa inversa an谩logos de nucle贸sidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo de
lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con
el f谩rmaco tales como una larga duraci贸n del tratamiento antirretroviral, y trastornos metab贸licos
asociados. El examen cl铆nico debe incluir una evaluaci贸n de los signos f铆sicos de redistribuci贸n de la
grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de l铆pidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones
de ayuno. Los trastornos lip铆dicos deben tratarse como se considere cl铆nicamente apropiado (ver apartado 4.8).
S铆ndrome de Reconstituci贸n Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en
pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria
frente a pat贸genos oportunistas latentes o asintom谩ticos y provocar situaciones cl铆nicas graves, o un
empeoramiento de los s铆ntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras
semanas o meses despu茅s del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos
relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas
generalizadas y/o localizadas, y neumon铆a por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier
s铆ntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.
Enfermedad hep谩tica: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de la
hepatitis B, informaci贸n adicional relacionada con el empleo de lamivudina en el tratamiento de la
infecci贸n por el virus de la hepatitis B est谩 disponible en la Ficha t茅cnica de Zeffix.
Los pacientes con hepatitis B o C cr贸nica tratados con terapia antirretrov铆rica combinada tienen un
mayor riesgo de reacciones adversas hep谩ticas graves y potencialmente mortales. En caso de
tratamiento antiv铆rico concomitante para hepatitis B o C, por favor cons煤ltese tambi茅n la informaci贸n
relevante del producto para estos f谩rmacos.
Si se interrumpe el tratamiento con Epivir en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B, se
recomienda realizar un seguimiento peri贸dico de las pruebas de funci贸n hep谩tica y de los marcadores
de la replicaci贸n del VHB de acuerdo a la pr谩ctica cl铆nica habitual, ya que la retirada de lamivudina
puede dar lugar a una exacerbaci贸n aguda de la hepatitis (v茅ase la Ficha t茅cnica de Zeffix).
En pacientes con disfunci贸n hep谩tica preexistente, incluyendo hepatitis cr贸nica activa, existe un
incremento en la frecuencia de anormalidades de la funci贸n hep谩tica durante el tratamiento
antirretroviral combinado, y deber铆an ser controlados de acuerdo con la pr谩ctica cl铆nica habitual. Si
existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hep谩tica en estos pacientes, se debe considerar la
interrupci贸n o suspensi贸n del tratamiento (ver apartado 4.8).
Los pacientes diab茅ticos deben saber que cada dosis (150 mg=15 ml) contiene 3 g de sacarosa.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorci贸n a la glucosa o
galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.
Epivir contiene parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo. Esto puede provocar
reacciones al茅rgicas (posiblemente retardadas).
Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecci贸n
avanzada por VIH y/o exposici贸n prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiolog铆a es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo
de alcohol, inmunodepresi贸n grave, 铆ndice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los
pacientes que consulten al m茅dico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o
dificultad para moverse.
4.5 Interacci贸n con con otros medicamentos y otras formas de interacci贸n
Los estudios de interacci贸n s贸lo se han realizado en adultos.
Lamivudina puede inhibir la fosforilaci贸n intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos se
utilizan al mismo tiempo. Por lo tanto no se recomienda la utilizaci贸n de Epivir en combinaci贸n con
zalcitabina.
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No se recomienda la administraci贸n conjunta de lamivudina con foscarnet o ganciclovir por v铆a
intravenosa.
La probabilidad de aparici贸n de interacciones metab贸licas es baja, debido al limitado metabolismo, la
baja uni贸n a prote铆nas plasm谩ticas y al casi total aclaramiento renal.
La administraci贸n de 160 mg de trimetoprima/800 mg de sulfametoxazol da lugar a un aumento en un
40 % de la exposici贸n a lamivudina, debido al componente trimetoprima; el componente
sulfametoxazol no interaccion贸. No obstante, a menos que el paciente tenga una alteraci贸n renal, no es
necesario ajustar la dosis de lamivudina (ver apartado 4.2). Lamivudina carece de efecto sobre la
farmacocin茅tica de trimetoprima o sulfametoxazol. Cuando la administraci贸n concomitante est谩
justificada, los pacientes deber谩n ser vigilados cl铆nicamente. Debe evitarse la administraci贸n de
lamivudina con dosis elevadas de cotrimoxazol para el tratamiento de neumon铆a por Pneumocystis
carinii (NPC) y toxoplasmosis.
Deber谩 considerarse la posibilidad de interacciones con con otros medicamentos administrados
concurrentemente, particularmente cuando la principal v铆a de eliminaci贸n sea la secreci贸n renal activa
v铆a el sistema de transporte cati贸nico org谩nico, por ej. trimetoprima. con otros medicamentos (por ej.
ranitidina, cimetidina) se eliminan solamente en parte por este mecanismo, no mostrando interaccionar
con lamivudina. Los an谩logos de los nucle贸sidos (por ej. didanosina y zalcitabina) como zidovudina,
no se eliminan por este mecanismo, siendo improbable que interaccionen con lamivudina.
Se observ贸 un modesto incremento de la Cmax (28 %) de zidovudina cuando se administr贸 con
lamivudina, no obstante la exposici贸n general (AUC) no se modifica significativamente. Zidovudina o
tiene efecto alguno sobre la farmacocin茅tica de lamivudina (ver apartado 5.2).
En el metabolismo de lamivudina no interviene CYP3A, siendo improbable que haya interacciones
con con otros medicamentos metabolizados por este sistema (por ej. IPs).
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo: No se ha determinado la seguridad de lamivudina en el embarazo en humanos. Los
estudios de reproducci贸n con animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad y mostraron
ausencia de efecto sobre la fertilidad en machos o hembras. Lamivudina induce la muerte precoz de
los embriones cuando se administra a conejas pre帽adas, con niveles de exposici贸n comparables a los
alcanzados en el hombre. En seres humanos, conforme a la transmisi贸n pasiva de lamivudina a trav茅s
de la placenta, las concentraciones de lamivudina en suero de beb茅s al nacer fueron similares a las
alcanzadas en suero materno y de cord贸n umbilical en el parto.
Aunque los estudios de reproducci贸n con animales no siempre predicen la respuesta en humanos, no
se recomienda la administraci贸n durante los tres primeros meses de embarazo.
Lactancia: Despu茅s de administrarse por v铆a oral, lamivudina se excret贸 en leche materna en
concentraciones similares a las halladas en suero. Como lamivudina y el virus pasan a la leche
materna, se recomienda que las madres que toman Epivir no amamanten a sus ni帽os. Se recomienda
que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus ni帽os bajo ninguna circunstancia, a fin de
evitar la transmisi贸n del VIH.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar m谩quinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar m谩quinas.
4.8 Reacciones adversas
Se han comunicado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada
por VIH con Epivir.
A continuaci贸n se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas
con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, 贸rgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se
definen como muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100),
raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden
decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Trastornos de la sangre y del sistema linf谩tico
Poco frecuentes: Neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia
Muy raras: Aplasia eritrocitaria pura
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Dolor de cabeza, insomnio
Muy raras: neuropat铆a perif茅rica (o parestesia)
Trastornos respiratorios, tor谩cicos y mediast铆nicos
Frecuentes: Tos, s铆ntomas nasales
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: n谩useas, v贸mitos, dolor o calambres abdominales, diarrea
Raras: Pancreatitis Aumento de la amilasa en suero. .
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: Aumentos transitorios de las enzimas hep谩ticas (AST, ALT)
Raras: Hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcut谩neo
Frecuentes: Erupci贸n, alopecia
Trastornos musculoesquel茅ticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: Artralgia, alteraciones musculares
Raras: Rabdomiolisis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraci贸n
Frecuentes: Fatiga, letargo, fiebre
Con el uso de an谩logos de nucle贸sidos se ha comunicado la aparici贸n de casos de acidosis l谩ctica, a
veces fatales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hep谩tica graves (ver apartado 4.4).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribuci贸n de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye p茅rdida de grasa subcut谩nea perif茅rica y facial, aumento
de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulaci贸n de la grasa
dorsocervical (joroba de b煤falo).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomal铆as metab贸licas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia
(ver apartado 4.4).
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintom谩ticas (ver apartado 4.4).
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposici贸n prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacci贸n adversa (ver apartado
4.4).
18
4.9 Sobredosis
La administraci贸n, en estudios de toxicidad aguda con animales, de dosis muy elevadas de lamivudina
no caus贸 toxicidad en 贸rgano alguno. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de la
ingesti贸n de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y los pacientes se recuperaron.
No se han identificado s铆ntomas o signos espec铆ficos despu茅s de tal sobredosis.
En caso de sobredosis, se vigilar谩 al paciente y se aplicar谩 el tratamiento de soporte est谩ndar que se
requiera. Ya que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodi谩lisis continua para el
tratamiento de la sobredosificaci贸n, aunque ello no se ha estudiado.
5. PROPIEDADES FARMACOL脫GICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1. Propiedades farmacodin谩micas
Grupo farmacoterap茅utico – an谩logo de nucle贸sido, c贸digo ATC – J05A F05.
Lamivudina es un an谩logo de nucle贸sidos que tiene actividad frente al virus de la Inmunodeficiencia
Humana (VIH) y el virus de la Hepatitis B (VHB). Es metabolizada intracelularmente a su fracci贸n
activa lamivudina-5′-trifosfato. Su principal mecanismo de acci贸n es como terminador de cadena de la
transcripci贸n inversa viral. El trifosfato presenta actividad inhibidora selectiva frente a la replicaci贸n
del VIH-1 y VIH-2 in vitro; tambi茅n es activo frente a aislados cl铆nicos de VIH resistentes a
zidovudina. Lamivudina en combinaci贸n con zidovudina presenta actividad sin茅rgica anti-VIH frente
a aislados cl铆nicos en cultivo celular.
La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de amino谩cido en M184V
cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI). Esta variante se produce tanto in vitro
como en pacientes infectados por el VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que incluye lamivudina.
Los mutantes M184V presentan una sensibilidad a lamivudina muy reducida y una capacidad
replicativa viral disminuida in vitro. Estudios in vitro indican que los aislados de virus resistentes a
zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren resistencia a lamivudina
simult谩neamente. Sin embargo, la relevancia cl铆nica de dichos hallazgos sigue sin estar bien definida.
Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar del desarrollo de la mutaci贸n M184V, la
continuaci贸n del tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral puede
proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteraci贸n de la replicaci贸n
viral). No se ha establecido la relevancia cl铆nica de estos hallazgos. De hecho, los datos cl铆nicos
disponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquier
caso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTI activos que mantener el tratamiento
con lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparici贸n de la mutaci贸n M184V, la continuaci贸n del
tratamiento con lamivudina s贸lo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTI
activos.
La resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de f谩rmacos
antirretrovirales an谩logos de nucle贸sidos. Zidovudina y estavudina mantienen su actividad
antirretroviral frente a VIH-1 resistentes a lamivudina. Abacavir mantiene su actividad antirretroviral
frente a VIH-1 resistente a lamivudina 煤nicamente con la mutaci贸n M184V. La mutante TI M184V
muestra un descenso <4 veces en la sensibilidad a didanosina y zalcitabina; se desconoce la
significaci贸n cl铆nica de estos hallazgos. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido estandarizadas
y los resultados pueden variar dependiendo de factores metodol贸gicos.
Lamivudina manifiesta baja citotoxicidad hacia linfocitos de sangre perif茅rica, l铆neas celulares
conocidas de linfocitos y monocitos-macr贸fagos, y hacia una gran variedad de c茅lulas progenitoras de
m茅dula 贸sea in vitro.
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Experiencia cl铆nica:
En ensayos cl铆nicos, lamivudina en combinaci贸n con zidovudina ha demostrado una reducci贸n en la
carga viral VIH-1 e incrementos en el recuento de c茅lulas CD4. Los datos correspondientes a los
par谩metros de eficacia indican que lamivudina en combinaci贸n con zidovudina, da lugar a una
reducci贸n significativa en el riesgo de progresi贸n de la enfermedad y mortalidad
Los estudios cl铆nicos evidencian que lamivudina m谩s zidovudina retrasan la aparici贸n de aislados
resistentes a zidovudina en pacientes sin terapia antirretroviral previa.
Lamivudina ha sido extensamente empleada como parte de la terapia combinada antirretroviral junto a
otros agentes antirretrovirales de la misma clase (INTI) o de diferentes clases (IPs, no an谩logos de
nucle贸sidos inhibidores de la transcriptasa inversa).
La terapia antirretroviral m煤ltiple que incluye lamivudina se ha mostrada eficaz en pacientes no
tratados previamente con antirretrovirales (na茂ve) as铆 como en pacientes que presentan virus con las
mutaci贸n M184V.
Contin煤a investig谩ndose la relaci贸n entre la sensibilidad del VIH a lamivudina y zidovudina y su
respuesta cl铆nica al tratamiento que contienen lamivudina/zidovudina.
Lamivudina a dosis de 100 mg una vez al d铆a tambi茅n se ha mostrado eficaz para el tratamiento de
pacientes adultos con infecci贸n cr贸nica por el VHB (para detalles de los estudios cl铆nicos, v茅ase la
ficha t茅cnica de Zeffix). Sin embargo, para el tratamiento de la infecci贸n por el VIH 煤nicamente ha
mostrado eficacia una dosis diaria de lamivudina de 300 mg (en combinaci贸n con otros agentes
antirretrovirales).
No se ha estudiado espec铆ficamente lamivudina en pacientes VIH co-infectados con VHB.
Administraci贸n una vez al d铆a (300 mg una vez al d铆a): un estudio cl铆nico ha demostrado no
inferioridad entre las pautas de Epivir una vez al d铆a y Epivir dos veces al d铆a. Estos resultados se
obtuvieron en una poblaci贸n tratada por primera vez, que constaba principalmente de pacientes
infectados por el VIH asintom谩ticos (estad铆o A seg煤n el CDC).
5.2. Propiedades farmacocin茅ticas
Absorci贸n: Lamivudina se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de
lamivudina por v铆a oral en adultos est谩 normalmente entre 80 % y 85 %. Tras la administraci贸n por v铆a
oral, el tiempo medio (tm谩x) hasta las concentraciones s茅ricas m谩ximas (Cm谩x) es de
aproximadamente una hora. Seg煤n los datos derivados de un estudio en voluntarios sanos, a una dosis
terap茅utica de 150 mg dos veces al d铆a, la Cm谩x y la Cmin medias (CV) en el estado de equilibrio de
lamivudina en plasma son de 1,2 g/ml (24 %) y 0,09 g/ml (27 %), respectivamente. El AUC medio
(CV) durante un intervalo de dosificaci贸n de 12 horas es de 4,7 g.h/ml (18 %). A una dosis
terap茅utica de 300 mg una vez al d铆a, la Cm谩x y la Cmin medias (CV) en el estado de equilibrio y el
AUC a las 24 horas son de 2,0 g/ml (26 %), 0,04 g/ml (34 %) y 8,9 g.h/ml (21 %),
respectivamente.
La administraci贸n de lamivudina con alimentos da lugar a un retraso de la tm谩x y a una menor Cm谩x
(reducida en un 47 %). No obstante, el grado de absorci贸n de lamivudina (bas谩ndose en el AUC) no se
ve afectado.
La coadministraci贸n de zidovudina da lugar a un aumento del 13 % de la exposici贸n de zidovudina y a
un aumento del 28 % en los niveles plasm谩ticos m谩ximos. Se considera que esto carece de
significaci贸n para la seguridad del paciente y, por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis.
Distribuci贸n: Seg煤n los estudios realizados por v铆a intravenosa, el volumen medio de distribuci贸n es
1,3 l/kg. La semivida de eliminaci贸n observada es 5 a 7 horas. El aclaramiento sist茅mico medio de
lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (>70 %)
v铆a sistema de transporte cati贸nico org谩nico.
Lamivudina presenta una farmacocin茅tica lineal a lo largo del intervalo de dosis terap茅uticas y muestra
una uni贸n limitada a la principal prote铆na plasm谩tica, la alb煤mina (<16 % - 36 % a alb煤mina s茅rica en
estudios in vitro).
Los limitados datos de los que se dispone muestran que lamivudina penetra en el sistema nervioso
central y alcanza el l铆quido cefalorraqu铆deo (LCR). La relaci贸n media LCR/concentraci贸n s茅rica de
lamivudina a las 2-4 horas de la administraci贸n oral fue aproximadamente 0,12. El verdadero grado de
penetraci贸n o relaci贸n con la eficacia cl铆nica es desconocido.
Metabolismo: La fracci贸n activa, lamivudina trifosfato intracelular, presenta una prolongada semivida
terminal en la c茅lula (16 a 19 horas) en comparaci贸n con la semivida de lamivudina en plasma (5 a 7
horas). En 60 voluntarios sanos adultos, se ha demostrado que 300 mg de Epivir administrados una
vez al d铆a son farmacocin茅ticamente equivalentes, en el estado de equilibrio, a 150 mg de Epivir dos
veces al d铆a con respecto a los valores de AUC24 y Cmax de trifosfato intracelular.
El aclaramiento de lamivudina inalterada tiene lugar predominantemente por excreci贸n renal. La
probabilidad de interacciones metab贸licas de lamivudina con con otros medicamentos es baja, debido al
peque帽o grado de metabolismo hep谩tico (5-10 %) y a la baja uni贸n a prote铆nas plasm谩ticas.
Eliminaci贸n: Los estudios realizados con pacientes con alteraci贸n renal muestran que la eliminaci贸n de
lamivudina se ve afectada por la disfunci贸n renal. El r茅gimen posol贸gico recomendado para pacientes
con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min se indica en la secci贸n de posolog铆a (ver apartado
4.2).
Una interacci贸n con trimetoprima, un constituyente de cotrimoxazol, causa un aumento del 40 % en la
exposici贸n a lamivudina a dosis terap茅uticas. Esto no requiere ajustar la dosis, a menos que el paciente
tenga adem谩s una alteraci贸n renal (ver secciones 4.5 y 4.2). La administraci贸n de cotrimoxazol con
lamivudina a pacientes con alteraci贸n renal deber谩 evaluarse cuidadosamente.
Farmacocin茅tica en ni帽os: En general, la farmacocin茅tica de lamivudina en pacientes pedi谩tricos es
similar a la de adultos. No obstante, la biodisponibilidad absoluta (aproximadamente 55-65 %) se
redujo en pacientes pedi谩tri
Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)
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