ESTALIS 50/250 parche transdérmico, 8 parches

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	NORETISTERONA
Código Nacional:	752980
Código Registro:	62463
Nombre de presentación:	ESTALIS 50/250 parche transdérmico, 8 parches
Laboratorio:	NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.
Fecha de autorización:	1999-11-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1999-11-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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ESTALIS 50/250, parche transdérmico

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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El parche transdérmico de 16 cm2 de ESTALIS 50/250 contiene 0,51 mg de estradiol (en
forma de hemidrato) y 4,80 mg de acetato de noretisterona. La tasa de liberación nominal es
de 50 microgramos de estradiol cada 24 horas y de 250 microgramos de acetato de
noretisterona cada 24 horas.
Para excipientes, ver apartado 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Parche transdérmico

Parches redondos translúcidos con un soporte polimérico en una cara y una lámina
desprendible en la otra, envasados individualmente en sobres termosellados.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

ESTALIS 50/250 está indicado en:

– Terapia hormonal sustitutiva (THS) en mujeres postmenopáusicas con síntomas de
déficit estrogénico.
– Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con un riesgo elevado de
futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas
terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

– El tratamiento está destinado para mujeres con más de un año de postmenopausia.
– La experiencia de tratamiento con mujeres de más de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración

ESTALIS 50/250 proporciona una terapia hormonal sustitutiva continua y combinada de
uso transdérmico.
Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas
climatéricos, deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo
de tratamiento lo más corto posible (ver también apartado 4.4).

Inicio del tratamiento
El tratamiento puede ser iniciado en cualquier momento en mujeres menopáusicas que no
estén utilizando ningún otro tratamiento con estrógenos/progestágenos.

Las mujeres que estén usando un tratamiento continuo combinado de
estrógeno/progestágeno pueden cambiar a ESTALIS 50/250 directamente.
Las mujeres que estén usando un tratamiento cíclico o secuencial con
estrógeno/progestágeno, deben completar el ciclo de tratamiento antes de iniciar la terapia
con ESTALIS 50/250. El momento más adecuado para iniciar el tratamiento puede ser el
primer día de la hemorragia por deprivación o siete días después de la finalización del ciclo
de tratamiento anterior.
Pauta de administración de Estalis
ESTALIS 50/250 se utiliza como tratamiento continuo (aplicación ininterrumpida dos
veces a la semana). Se aplica un parche transdérmico en la piel del abdomen cada 3 ó 4
días.
ESTALIS 50/250 resulta menos adecuado para mujeres que están cerca de la menopausia
ya que el riesgo de sangrado irregular se incrementa.
Se debe advertir a las mujeres que pueden aparecer hemorragias irregulares en los primeros
meses de tratamiento, normalmente antes de que se establezca la amenorrea.
Administración
Los parches transdérmicos de ESTALIS 50/250 deben aplicarse en el abdomen y nunca en
los senos o en zonas cercanas.
Para más información ver apartado 6.6. Instrucciones de uso y manipulación.
Si una mujer ha olvidado la aplicación de un parche, debe aplicarse un nuevo parche tan
pronto como sea posible. El parche siguiente deberá aplicarse según la pauta de tratamiento
original. La interrupción del tratamiento puede aumentar la posibilidad de recurrencia de
síntomas y de sangrados irregulares y manchados.

4.3 Contraindicaciones

ESTALIS 50/250 no debe ser utilizado en mujeres que estén en alguna de estas situaciones:
– Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;
– Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de
endometrio);
– Hemorragia vaginal no diagnosticada;
– Hiperplasia de endometrio no tratada;
– Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático actual o previo (trombosis venosa
profunda, embolismo pulmonar);
– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de
miocardio);
– Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes de
ESTALIS 50/250;
– Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las
pruebas de función hepática sigan alteradas,
– Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando los
síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe
realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la
THS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.
Examen médico y seguimiento

MINISTERIO
Antes de iniciar o reinstaurar la THS debe realizarse la historia clínica personal y familiar
completa. La exploración física (incluyendo pechos y pelvis) debe hacerse teniendo en
cuenta la historia clínica y el apartado 4.3 «Contraindicaciones» y 4.4 «Advertencias y
precauciones especiales de empleo» . Durante el tratamiento se recomiendan chequeos
regulares cuya naturaleza y frecuencia estará en función de cada mujer. Las mujeres deben
ser advertidas de cuales son los cambios en sus pechos de los que deben informar a su
médico o enfermera (ver «Cáncer de mama» más adelante). Distintas exploraciones
complementarias, incluyendo mamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las guías
de práctica clínica aceptadas, modificadas según las necesidades individuales.

Condiciones que necesitan supervisión
El paciente debería ser estrechamente supervisado si se presenta en ese momento alguna de
las situaciones descritas a continuación o si han ocurrido previamente y/o se han agravado
durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo.
Se tendrá en cuenta que las situaciones siguientes pueden, en algunos casos, reaparecer o
agravarse durante el tratamiento con ESTALIS 50/250, en particular:
– Leiomioma (fibroides uterinos) o endometriosis;
– Antecedentes o factores de riesgo de procesos tromboembólicos (ver a continuación);
– Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en
parientes de primer grado;
– Hipertensión;
– Trastornos hepáticos (p.ej.adenoma hepático);
– Diabetes mellitus con o sin desarrollo vascular;
– Colelitiasis;
– Migraña o dolor de cabeza severo;
– Lupus eritematoso sistémico;
– Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación);
– Epilepsia;
– Asma;
– Otosclerosis;

Razones para abandonar inmediatamente el tratamiento

El tratamiento deberá ser interrumpido cuando se descubra una contraindicación y en las
siguientes situaciones:
– Ictericia o deterioro en la función hepática.
– Aumento significativo de la tensión arterial
– Aparición de cefaleas de tipo migrañoso.
– Embarazo
Hiperplasia de endometrio

– Cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados, aumenta el riesgo
de hiperplasia y carcinoma de endometrio (ver apartado 4.8). La adición de un
progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce de
manera importante este riesgo.
– Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias irregulares y
manchados. Si reaparecen después de un período de amenorrea o persisten una vez que el
tratamiento ha sido interrumpido, la etiología de la hemorragia tendrá que ser investigada,
incluso puede ser necesario realizar una biopsia de endometrio para excluir posibles
tumores endometriales

Cáncer de mama

– Un ensayo clínico randomizado controlado con placebo, el Women’s Health Initiative
(WHI) y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women study (MWS) han
revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando
estrógenos, combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona como THS durante
varios años (ver apartado 4.8).
– Para todos los productos de THS, el incremento de riesgo comienza a ser aparente en los
primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores
basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.
– En el MWS, el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados
(CEE) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de
forma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos
no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

– En el estudio WHI, la administración de forma continua de estrógenos equinos
conjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE+MPA) se asoció con tumores de mama
de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en
nódulos linfáticos, comparado con placebo.
La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad
de las imágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detección
radiológica del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

– La THS se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso
(TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un estudio controlado
randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces superior
en mujeres tratadas que en las no tratadas.
Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un
periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 de cada 1000
mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el
número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años será de 2 a 6 (mejor estimación
= 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000
mujeres de 60-69 años.
La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS que
posteriormente.

– Se pueden reconocer generalmente factores de riesgo de TEV como son historia clínica
personal o antecedentes familiares, obesidad grave (índice de masa corporal > 30 Kg/m2) y
lupus eritematoso sistémico. (LES). No hay consenso acerca del posible papel de las varices
en TEV.

MINISTERIO
– Las mujeres con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más
riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible
predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o
familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas mujeres el uso de
THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo
de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres
que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa del
beneficio-riesgo con el uso de THS.

– El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización
prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención
quirúrgica, y al igual que a todas las mujeres en el postoperatorio, se prestará especial
atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Si es posible debe plantearse la
interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas
tras las que se prevea una inmovilización prolongada como puede ser la cirugía electiva,
particularmente cirugía abdominal y cirugía ortopédica de miembros inferiores. El
tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidad completa.

– Se interrumpirá el tratamiento si se desarrolla TEV durante el mismo. Deberá advertirse a
las mujeres de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuando observen
la aparición de un potencial síntoma tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una
pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria arterial (ECA)

– A partir de ensayos clínicos controlados randomizados no se dispone de evidencia de
beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados
y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y
HERS: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) han demostrado un posible
aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio
global. Para otros productos THS, sólo existen hasta el momento datos limitados de
ensayos controlados randomizados que evalúen los efectos sobre la morbilidad o
mortalidad cardiovascular. Por lo tanto se desconoce si estos hallazgos se pueden aplicar a
otros productos THS.

Accidente vascular cerebral

– En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado
secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en
mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y
MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente
vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres
de 50-59 años y de 11 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que
utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será
de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9
(mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si este
incremento del riesgo se puede aplicar a otros productos THS.

Cáncer de ovario

– El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que
contienen estrógeno solo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del
riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a
largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo
contienen estrógeno.

Otras condiciones

– Los estrógenos pueden causar retención de líquidos y, por lo tanto, debe vigilarse
estrechamente a las mujeres con disfunciones renales o cardíacas. Las mujeres con
insuficiencia renal terminal tendrán que ser estrechamente observadas ya que se espera que
el nivel circulante de los compuestos activos de ESTALIS 50/250 aumente.
– Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente controladas
durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito
casos raros de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, dando lugar a
pancreatitis con el uso de terapia oral con estrógeno en mujeres con esta alteración.
– Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG) dando lugar a niveles
aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína),
los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3
(determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 en resina está disminuida, lo
que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las
concentraciones plasmáticas de otras proteínas de unión pueden encontrarse elevadas, entre
ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales
(SHBG), lo que dará lugar a una elevación de corticoesteroides circulantes y esteroides
sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormona activa libre o biológicamente
activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato
renina/angiotensinógeno, alfa-I-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también
incrementadas.
– No existe evidencia concluyente de mejora de la función cognitiva. Existen algunas
evidencias a partir del ensayo WHI de aumento de riesgo de probable demencia en mujeres
que inician el tratamiento combinado continuo con CEE y MPA después de los 65 años. Se
desconoce si estos hallazgos se pueden aplicar a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a
otros productos de THS.
– La sensibilización por contacto se sabe que ocurre con todas las aplicaciones tópicas.
Aunque es extremadamente raro, las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto a
alguno de los componentes del parche deberían ser advertidas de que podrían padecer una
reacción de hipersensibilidad grave con la exposición continuada al agente causante.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso
concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de
fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes
(p. ej. fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina,
rifabutina, nevirapina, efavirenz).Ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como
inhibidores potentes, por lo contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan
de forma concomitante con hormonas esteroideas.
Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum
Perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.

En la administración transdérmica de THS se evita el efecto de primer paso hepático, y por
lo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos y progestágenos puede estar menos
afectada por los inductores enzimáticos que la administración oral de hormonas.
Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede
llevar a una reducción de sus efectos y a cambios en el patrón de sangrados uterinos.

4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo
ESTALIS 50/250 no debe administrarse durante el embarazo. Si la paciente queda
embarazada durante el tratamiento con ESTALIS 50/250, deberá interrumpirse el
tratamiento inmediatamente.
Los datos sobre un número limitado de mujeres embarazadas expuestas al tratamiento,
indican que no hay efectos adversos del acetato de noretisterona sobre el feto. A dosis más
altas de lo habitual, usadas en anticonceptivos orales y formulaciones THS, se ha observado
masculinización de los fetos hembra.
Los resultados de la mayoría de estudios epidemiológicos hasta la fecha muestran que no
hay exposición fetal a las combinaciones de estrógenos y progestágenos, lo que indica que
no existe efecto teratrogénico o fetotóxico.
Lactancia
ESTALIS 50/250 no debe administrarse durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

ESTALIS 50/250 no tiene ningún efecto conocido sobre la capacidad para conducir
vehículos o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Puede esperarse que aproximadamente un tercio de las mujeres tratadas con ESTALIS
50/250 experimenten reacciones adversas. Los acontecimientos adversos más
frecuentemente comunicados son tensión y dolor en los pechos (31%), reacciones en el
lugar de aplicación (20%, principalmente eritema leve), dismenorrea (19%), sangrado
irregular (12,7%), y cefalea (10%).

Se han observado los siguientes efectos adversos listados en la siguiente tabla:

Frecuentes Poco frecuentes Raras
Clasificación
orgánica
Alteraciones
psiquiátricas

del Nerviosismo, Migraña, vértigo
Alteraciones
sistema nervioso
Alteraciones
cardiovasculares
Alteraciones
gastrointestinales
Alteraciones de la Acné, erupción, Decoloración de la –
piel y del tejido prurito, sequedad de piel
piel
subcutáneo
Alteraciones
musculoesqueléticas
del Aumento del tamaño Leiomioma uterino,
Alteraciones
sistema reproductor de los pechos, quistes paratubulares,
y de las mamas
Alteraciones
generales y
condiciones en el
punto de
administración
Anormalidades de
laboratorio

Cáncer de mama
De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y
un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative
(WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en
usuarias actuales o recientes de THS.
Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación de riesgo relativo (RR)
procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del
80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue del
1,35 (IC 95%: 1,21 ­ 1,49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico
Million Women Study (MWS): 1,30 (IC 95%: 1,21 ­ 1,40).
Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información
procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer
de mama que el observado para productos solo con estrógenos.
Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han
utilizado la THS, el uso de varios tipos de combinación estrógeno-progestágeno se asocia
con un mayor riesgo de cáncer de mama (RR=2,00; IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de
estrógenos en monoterapia (RR=1,30; IC 95%: 1,21-1,40) o de tibolona (RR=1,45; IC 95%:
1,25-1,68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan una estimación del riesgo de cáncer
de mama de 1,24 (IC 95%: 1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de
estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de
medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presenta a
continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países
desarrollados lo siguiente:
Para mujeres que no usan la THS, se espera que unas 32 de cada 1000 se les
diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.
Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales
durante este periodo serían los siguientes:
· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos
– Entre 0 y 3 (mejor estimación=1,5) tras 5 años de uso
– Entre 3 y 7 (mejor estimación =5) tras 10 años de uso
· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación
– Entre 5 y 7 (mejor estimación=6) tras 5 años de uso
– Entre 18 y 20 (mejor estimación=19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de
edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y
progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona) 8 casos
adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al
tratamiento.
Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:
· Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían
aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.
· Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos
(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de
casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación =4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar
para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad
de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver apartado 4.4).

Cáncer de endometrio
En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio
aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los
resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no
usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas
entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio.
-Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógeno, el incremento del
riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces
mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con
estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento de riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de
estrógeno/progestágeno:
· neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas, p.ej. cáncer de endometrio
· tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda de piernas o pelvis, y
embolismo pulmonar es más frecuente en las pacientes tratadas con THS que entre las no
tratadas. Para mayor información ver apartados «4.3. Contraindicaciones» y «4.4.
Advertencias y precauciones especiales de empleo».
· infarto de miocardio y accidente cerebro vascular.
· enfermedad de la vesícula biliar
· alteraciones de la piel y subcutáneas: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura
vascular.
· probable demencia (ver apartado 4.4)
4.9 Sobredosis

Debido a la vía de administración, no es probable la sobredosis con estradiol o
noretisterona pero si apareciesen signos de sobredosis el parche de ESTALIS 50/250 debe
ser retirado. Los principales efectos de la sobredosis con estrógenos orales son tensión
mamaria, náuseas, vómitos y/o metrorragia. La sobredosis con progestágenos puede
conducir a humor depresivo, fatiga, acné e hirsutismo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y sistema genitourinario
Código ATC: G03FA01.

La sustancia activa, hemidrato de estradiol, un 17ß-estradiol sintético, es química y
biológicamente idéntica al estradiol endógeno humano. Se utiliza para sustituir la
deficiencia de estrógenos y aliviar los síntomas en mujeres menopáusicas.
Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea tras la menopausia u ovarectomía.

Como los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, el tratamiento con
estrógenos solos aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de
acetato de noretisterona, un progestágeno, reduce el riesgo inducido por los estrógenos de
hiperplasia de endometrio en mujeres no histerectomizadas.

Información del ensayo clínico
· Alivio de los síntomas derivados de déficit de estrógenos y patrones de sangrado
El alivio de los síntomas de la menopausia aparece tras las primeras semanas de
tratamiento.
Se ha observado amenorrea en el 38% de las mujeres durante los meses 10-12 del
tratamiento. Durante los tres primeros meses de tratamiento apareció en un 77% de las
mujeres hemorragias y/o manchados, y en un 62 % durante los meses 10-12 del
tratamiento.

· Prevención de la osteoporosis
La deficiencia de estrógenos durante la menopausia está asociada a un incremento de la
renovación ósea y a una disminución de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la
densidad mineral ósea es dependiente de la dosis. La protección parece ser efectiva durante
el tiempo que se administre el tratamiento. Después de suspender el tratamiento con THS,
la pérdida de masa ósea se produce a un ritmo similar al de mujeres que no han sido
tratadas.
La evidencia a partir del ensayo WHI y de ensayos meta-analizados muestran que el uso
actual de THS, sola o en combinación con un progestágeno- administrada a
predominantemente mujeres sanas- reduce el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y
otras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con
densidad ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia al respecto es limitada.
Después de dos años de tratamiento con ESTALIS 50/250 el incremento de la densidad
mineral ósea (DMO) en la columna vertebral lumbar fue del 5,53%±0,63% (media ± DE).

MINISTERIO
El porcentaje de mujeres que mantuvieron o ganaron DMO en la zona lumbar durante el
tratamiento fue del 95,0%.
ESTALIS 50/250 también presentó un efecto en la DMO de cadera. El incremento después
de dos años fue del 3,07% ± 0,64% (media ± DE) en el cuello femoral y del 3,12% ± 0,46%
(media ± DE) en la cadera completa.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Al administrar el estradiol vía transdérmica se evita el efecto de primer paso observado
cuando el estradiol se administra por vía oral.
– Estradiol
El parche transdérmico ESTALIS 50/250 aporta los mismos niveles séricos de
estradiol/estrona que los niveles observados en mujeres premenopáusicas en la primera
mitad de la fase folicular (estradiol>40 pg/ml). Esto se mantiene durante el período de
aplicación de 84 a 96 horas. Las concentraciones medias plasmáticas de estradiol tras la
aplicación repetida del parche fueron 50 pg/ml en los niveles estacionarios. Al final de los
períodos de aplicación las concentraciones medias de estradiol sérico fue 37 pg/ml.
– Acetato de noretisterona
De la aplicación repetida del parche se obtuvieron una media de las concentraciones
plasmáticas de noretisterona en niveles estacionarios de 840 pg/ml. Al final del período de
aplicación, la media de concentraciones plasmáticas fue de 686 pg/ml.

Metabolismo y excreción
– Estradiol

El estradiol tiene una semivida de eliminación corta de aproximadamente 2 a 3 horas y por
ello se observa una rápida caída de los niveles séricos cuando el parche transdérmico se
quita ya que las concentraciones séricas vuelven a los niveles observados en mujeres
postmenopáusicas no tratadas (<20 pg/ml) en un período de tiempo de 4 a 8 horas.

– Noretisterona

La semivida plasmática de eliminación de noretisterona de 6 a 8 horas. Después de quitar el
parche las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y en 48 h son <50 pg/ml.

Las mínimas fluctuaciones de las concentraciones séricas de estradiol y noretisterona
demuestran la liberación uniforme durante el intervalo de aplicación. Después de repetidas
aplicaciones no hay acumulación ni de estradiol ni de noretisterona.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad aguda de los estrógenos es baja. Los resultados preclínicos presentan un valor
predictivo limitado para la aplicación de estrógenos en humanos debido a las marcadas
diferencias entre especies de animales y entre los animales y el hombre.

En animales de experimentación el estradiol o valerato de estradiol mostró un efecto
embrioletal a dosis relativamente bajas; se observaron malformaciones del tracto urogenital
y feminización de los fetos macho.

MINISTERIO
La noretisterona, como otros progestágenos, causó la virilización de fetos hembra en ratas y
monos. Se observaron efectos embrioletales después de administrar dosis altas de
noretisterona.

Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas,
genotoxicidad y potencial carcinogénico no revelaron riesgos particulares en humanos más
allá de los discutidos en otros apartados de la ficha técnica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Relación de excipientes

Adhesivo de silicona y acrílico, povidona, ácido oléico y dipropilenglicol.
La cubierta es una película laminada de poliester.

6.2 Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3 Período de validez

El período de validez es de 30 meses: 24 meses en nevera (2 a 8 ºC) más 6 meses si se
almacena hasta a 25 ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación
No congelar. Almacenar entre 2 y 8 ºC durante el transporte, distribución y almacenaje en
la farmacia hasta que se dispense al paciente. Después ESTALIS 50/250 debe ser
almacenado hasta a 25 ºC por un período máximo de 6 meses.
No almacenar los parches sin el correspondiente sobre.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Los parches transdérmicos de ESTALIS 50/250 se presentan acondicionados en sobres
individuales de papel/polietileno sellados.
Cada envase de ESTALIS 50/250 consiste en 2, 8 ó 24 parches transdérmicos redondos que
contienen 0,51 mg de estradiol (en forma de hemidrato) y 4,80 mg de noretisterona cada
uno.
Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

El parche de ESTALIS 50/250 debe ser colocado en el abdomen. Nunca debe colocarse en
los senos o zona cercana. Debe colocarse con cuidado y situarlo en una zona del abdomen
limpia y seca, que no esté irritada ni escoriada o grasienta (no se debe utilizar en zonas con
cremas, lociones o aceites).

Debe evitarse su colocación en la cintura porque la ropa ajustada puede despegar el parche.
Los lugares de aplicación deben cambiar, con un intervalo de, al menos una semana, entre
dos aplicaciones en un lugar determinado.

Una vez abierto el sobre, quitar la mitad de la cubierta protectora, teniendo cuidado de no
tocar la parte adhesiva del parche con los dedos. Colocar inmediatamente el parche
transdérmico en la piel. Quitar la otra parte de la cubierta protectora y fijar firmemente el
parche a la piel con la palma de la mano durante, al menos 10 segundos, asegurando un
buen contacto especialmente en los bordes. A la hora de bañarse o de realizar otras
actividades debe ponerse especial atención para que el parche no se despegue.

Si el parche se despega (después de actividad física intensa, sudoración excesiva o fricción
por el uso de ropa ajustada), puede volverse a colocar el mismo parche en otra zona y
seguir, por lo tanto el tratamiento, cambiando el parche los días inicialmente planeados.

Una vez colocado el parche no puede ser expuesto a la luz solar durante largos períodos de
tiempo.
Si una vez despegado el parche queda algún rastro del adhesivo puede ser retirado
utilizando una crema o loción grasa.
Una vez utilizado el parche de ESTALIS 50/250 debe ser plegado (juntar las superficies
adhesivas) y desechado.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 – Barcelona (España)

8. Número de la autorización de comercialización

62.463

9. Fecha de la primera autorización/renovación de la autorización

Fecha autorización: 22.11.1999

10. Fecha de revisión

Marzo 2004