EXELON 3MG 28 CAPSULAS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	RIVASTIGMINA
Código Nacional:	659300
Código Registro:	98066004
Nombre de presentación:	EXELON 3MG 28 CAPSULAS
Laboratorio:	NOVARTIS EUROPHARM LTD.
Fecha de autorización:	1998-12-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1998-12-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Exelon 1,5 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 1,5 mg de rivastigmina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsulas duras

Polvo blanquecino a ligeramente amarillo en una cápsula con la tapa y el cuerpo de color amarillo, con
la marca de impresión roja «EXELON 1,5 mg» en el cuerpo.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave.
Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de
Parkinson idiopática.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y
tratamiento de la demencia de Alzheimer o de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. El
diagnóstico debe hacerse de acuerdo con las directrices actuales. La terapia con rivastigmina debe
iniciarse sólo si hay un cuidador disponible, el cual controlará regularmente la toma del medicamento
por parte del paciente.

Rivastigmina debe administrarse dos veces al día, con el desayuno y con la cena. Las cápsulas deben
tragarse enteras.

Dosis inicial
1,5 mg dos veces al día.

Determinación de la dosis
La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada después de como mínimo
dos semanas, la dosis puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Posteriores aumentos a 4,5 y a
6 mg dos veces al día deben estar basados en la buena tolerancia de la dosis previamente administrada
y sólo deben ser contemplados tras un mínimo de 2 semanas de tratamiento con la dosis precedente.

Si se observan reacciones adversas (p.ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida del apetito),
disminución de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales (p.ej. temblor) en pacientes
con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson durante el tratamiento, éstos pueden responder
omitiendo una o más dosis. Si las reacciones adversas persisten, la dosis diaria deberá reducirse
temporalmente a la dosis anterior bien tolerada o puede interrumpirse el tratamiento.

Dosis de mantenimiento
La dosis eficaz es 3 a 6 mg dos veces al día; para alcanzar el máximo beneficio terapéutico los
pacientes deberán mantenerse en su dosis máxima bien tolerada. La dosis diaria máxima recomendada
es de 6 mg dos veces al día.

La terapia de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapéutico para el paciente.
Por tanto, el beneficio clínico de rivastigmina debe ser reevaluado periódicamente, especialmente en
pacientes tratados con dosis menores a 3 mg dos veces al día. Si tras 3 meses de tratamiento con dosis
de mantenimiento, el índice de declive de los síntomas de demencia del paciente no se modifica
favorablemente, debe interrumpirse el tratamiento. Asimismo, debe considerarse la interrupción
cuando no exista ya evidencia de efecto terapéutico.

No puede predecirse la respuesta individual a rivastigmina. Sin embargo, se ha observado un mayor
efecto del tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia moderada. De manera
similar, se ha observado un mayor efecto en pacientes con enfermedad de Parkinson con alucinaciones
visuales (ver apartado 5.1).

El efecto del tratamiento no se ha estudiado en ensayos controlados con placebo de más de 6 meses.

Reinicio del tratamiento
Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces
al día. El ajuste de dosis se realizará como se ha descrito anteriormente.

Insuficiencia renal y hepática
Debido a un aumento en la exposición al fármaco en el caso de insuficiencia renal moderada e
insuficiencia hepática ligera a moderada, las recomendaciones de dosificación deben ser controladas
cuidadosamente para ajustarse a la tolerancia individual en este grupo de pacientes (ver apartado 5.2).

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal grave (ver apartado 4.3).

Niños
La rivastigmina no está recomendada para uso en niños.

4.3 Contraindicaciones

El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes con
– hipersensibilidad al principio activo, otros derivados del carbamato o a alguno de los
excipientes de la formulación.
– insuficiencia hepática grave, ya que no ha sido estudiado en este grupo de población.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente a dosis elevadas. Si se
interrumpe el tratamiento durante varios días, este deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces
al día para reducir la posibilidad de reacciones adversas (ej. vómitos).

Determinación de la dosis: se han observado efectos adversos (ej. hipertensión y alucinaciones en
pacientes con demencia de Alzheimer y empeoramiento de los síntomas extrapiramidales, en particular
temblor, en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson) poco tiempo después de
aumentar la dosis. Éstos pueden remitir al reducir la dosis. En otros casos, se interrumpió el
tratamiento con Exelon (ver apartado 4.8).

Pueden producirse trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos, especialmente al inicio del
tratamiento y/o al aumentar la dosis. Estas reacciones adversas ocurren con más frecuencia en mujeres.
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso. Los inhibidores de la colinesterasa,
incluida la rivastigmina, se han asociado con pérdidas de peso en estos pacientes. Durante el

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tratamiento deberá controlarse el peso del paciente.

En caso de vómitos graves asociados al tratamiento de rivastigmina, deberá ajustarse la dosis como se
recomienda en la sección 4.2. Algunos casos de vómitos graves se han asociado con ruptura del
esófago (ver apartado 4.8). Estos hechos sucedieron fundamentalmente después de incrementos de
dosis o con dosis elevadas de rivastigmina.

Se recomienda precaución cuando se utilice rivastigmina en pacientes con síndrome del nodo sinusal o
trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o bloqueo aurículoventricular) (ver apartado 4.8).

Rivastigmina puede provocar un aumento en las secreciones gástricas ácidas. Debe tenerse precaución
en el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos a
estas enfermedades.

Los fármacos inhibidores de la colinesterasa deberán ser prescritos con precaución a pacientes con
antecedentes de asma o enfermedad obstructiva pulmonar.

Los fármacos colinomiméticos pueden inducir o exacerbar una obstrucción urinaria y convulsiones. Se
recomienda precaución al tratar pacientes predispuestos a estas enfermedades.

No se ha investigado el uso de rivastigmina en pacientes con demencia de Alzheimer o demencia
asociada a la enfermedad de Parkinson graves, otros tipos de demencia u otros tipos de trastornos de la
memoria (p.ej. descenso cognitivo relacionado con la edad). Por lo tanto, el uso en este grupo de
pacientes no está recomendado.

Como otros colinomiméticos, rivastigmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. En
pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha observado un empeoramiento
(incluyendo bradicinesia, discinesia, trastorno de la marcha) y un aumento de la incidencia o gravedad
del temblor (ver apartado 4.8). Estas reacciones conllevaron la interrupción del tratamiento con
rivastigmina en algunos casos (p.ej. interrupciones debidas al temblor, 1,7% con rivastigmina vs 0%
con placebo). Se recomienda monitorización clínica para estos efectos adversos.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como inhibidor de la colinesterasa, rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantes
musculares del tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda seleccionar cuidadosamente los
agentes anestésicos. Si es necesario, debe considerarse un ajuste de dosis o una interrupción temporal
del tratamiento.

Teniendo en cuenta sus efectos farmacodinámicos, rivastigmina no deberá administrarse
concomitantemente con otras sustancias colinomiméticas y puede interferir con la actividad de
medicamentos anticolinérgicos.

No se observó interacción farmacocinética entre rivastigmina y digoxina, warfarina, diazepam o
fluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido por
warfarina no está afectado por la administración de rivastigmina. No se observaron efectos adversos
sobre la conducción cardíaca tras la administración concomitante de digoxina y rivastigmina.

Debido a su metabolismo, las interacciones metabólicas con con otros medicamentos parecen poco
probables, aunque rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otras sustancias mediado por la
butirilcolinesterasa.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rivastigmina. No se observaron efectos
sobre la fertilidad o el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, excepto a dosis relacionadas con la
toxicidad materna. En estudios peri/posnatales en ratas se observó un aumento del periodo de

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gestación. Rivastigmina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente
necesario.

En animales, rivastigmina se excreta en leche materna. En humanos se desconoce si rivastigmina se
excreta en la leche materna; por tanto, las pacientes tratadas con rivastigmina no deberán amamantar a
sus hijos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción o
comprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Además, rivastigmina puede provocar mareos y
somnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. Por lo tanto, la
influencia de rivastigmina sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.
Por tanto, el médico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguir
conduciendo o manejando maquinaria compleja.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más comúnmente notificadas son reacciones gastrointestinales que incluyen
náuseas (38%) y vómitos (23%), especialmente durante la fase de determinación de dosis. En los
ensayos clínicos se observó que las mujeres tratadas eran más susceptibles que los hombres a las
reacciones adversas gastrointestinales del fármaco y a la pérdida de peso.

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación en la tabla 1, se han obtenido de pacientes
con demencia de Alzheimer tratados con Exelon.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

Infecciones e infestaciones
Muy raras
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Poco frecuentes
Muy raras
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes
Frecuentes
Frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Raras
Muy raras
Trastornos cardíacos
Raras
Muy raras
Trastornos vasculares
Muy raras
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes
Muy frecuentes
Muy frecuentes
Frecuentes
Raras
Muy raras
Muy raras
No conocida
Trastornos del metabolismo y de la
nutrición
Muy frecuentes
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Frecuentes
Raras
Trastornos generales y alteraciones en el
lugar de administración
Frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Exploraciones complementarias
Frecuentes

La tabla 2 muestra las reacciones adversas notificadas en pacientes con demencia asociada a la
enfermedad de Parkinson tratados con Exelon.

Tabla 2

Transtornos psiquiátricos
Frecuentes Insomnio
Frecuentes Ansiedad
Frecuentes Intranquilidad
Transtornos del sistema nervioso
Muy frecuentes Tremblor
Frecuentes Mareo
Frecuentes Somnolencia
Frecuentes Dolor de cabeza
Frecuentes Empeoramiento de la enfermedad de Parkinson
Frecuentes Bradicinesia
Frecuentes Discinesias
Poco frecuentes Distonia
Trastornos cardíacos
Frecuentes Bradicardia
Poco frecuentes Fribilación auricular
Poco frecuentes Bloqueo aurículo-ventricular
Transtornos gastrointestinales
Muy frecuentes Náuseas
Muy frecuentes Vómitos
Frecuentes Diarrea
Frecuentes Dolor abdominal y dispepsia
Frecuentes Hipersecreción salivar
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Frecuentes Aumento de la sudoración
Transtornos musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Frecuentes Rigidez muscular
Trastornos del metabolismo y de la
nutrición Anorexia
Frecuentes Deshidratación
Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en
el lugar de administración
Frecuentes Fatiga y astenia
Frecuentes Transtorno de la marcha

La tabla 3 recoge el número y el porcentaje de pacientes del ensayo clínico específico de 24 semanas
realizado con Exelon en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson con
reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas
parkinsonianos.

Tabla 3

Reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar Exelon Placebo
un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos en n (%) n (%)
pacientes con demencia asociada a la enfermedad de
Parkinson
Nº total de pacientes estudiados 362 (100) 179 (100)
Nº total de pacientes con reacción(es) adversa(s) 99 (27,3) 28 (15,6)
predefinidas
Temblor 37 (10,2) 7 (3,9)
Caídas 21 (5,8) 11 (6,1)
Enfermedad de Parkinson (empeoramiento) 12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreción salivar 5 (1,4) 0
Discinesias 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonismo 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipocinesia 1 (0,3) 0
Trastornos del movimiento 1 (0,3) 0
Bradicinesia 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonia 3 (0,8) 1 (0,6)
Trastorno de la marcha 5 (1,4) 0
Rigidez muscular 1 (0,3) 0
Alteración del equilibrio 3 (0,8) 2 (1,1)
Agarrotamiento musculoesquelético 3 (0,8) 0
Rigor 1 (0,3) 0
Disfunción motora 1 (0,3) 0

4.9 Sobredosis

Síntomas
La mayoría de las sobredosis accidentales no se han asociado con signos o síntomas clínicos y
prácticamente todos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina. Los síntomas que han
aparecido en algunas de estas sobredosis incluyen náuseas, vómitos, diarrea, hipertensión o
alucinaciones. Debido al conocido efecto vagotónico de los inhibidores de la colinesterasa sobre la
frecuencia cardíaca puede aparecer también bradicardia y/o síncope. En un caso se produjo la
ingestión de 46 mg; tras un tratamiento conservador, el paciente se recuperó totalmente al cabo de
24 horas.

Tratamiento
Debido a que la rivastigmina posee una semivida plasmática de aprox. 1 hora y una duración de la
inhibición de la acetilcolinesterasa de aprox. 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosificación
asintomática no se administre rivastigmina durante las 24 horas siguientes. En sobredosis
acompañadas de náuseas y vómitos graves, deberá considerarse el uso de antieméticos. Deberá
efectuarse el tratamiento sintomático de los otros efectos adversos, si se considera necesario.

En sobredosis masivas puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg de
sulfato de atropina por vía intravenosa, con dosis posteriores en función de la respuesta clínica. No se
recomienda el uso de escopolamina como antídoto.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anticolinesterásicos, código ATC: N06DA03

Rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, pensado para
facilitar la neurotransmisión colinérgica por ralentización de la degradación de la acetilcolina liberada
por neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Así pues, rivastigmina puede tener un efecto
beneficioso sobre los déficits cognitivos mediados por el sistema colinérgico en la demencia asociada
a la enfermedad de Alzheimer y en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson.

Rivastigmina interactúa con sus enzimas diana de forma covalente dando lugar a un complejo que
inactiva las enzimas temporalmente. En hombres jóvenes y sanos, una dosis oral de 3 mg disminuye la
actividad de la acetilcolinesterasa (AchE) en el LCR en aproximadamente un 40% dentro de las
primeras 1,5 horas tras la administración. La actividad de la enzima retorna a los niveles basales aprox.
9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo. La inhibición de la AchE en el LCR
por la rivastigmina en pacientes con enfermedad de Alzheimer dependía directamente de la dosis hasta
una dosis de 6 mg administrada dos veces al día, siendo ésta la más alta ensayada. La inhibición de la
actividad de butirilcolinesterasa en LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina con
fue similar a la de la AchE.

Ensayos Clínicos en la demencia de Alzheimer
La eficacia de rivastigmina se ha establecido utilizando tres escalas de medida independientes y
específicas de cada uno de los dominios, que eran valorados a intervalos regulares durante períodos de
tratamiento de 6 meses. Estas escalas son el ADAS-Cog (medida del rendimiento cognitivo), el
CIBIC-Plus (completa valoración global del paciente realizada por el médico, incorporando la opinión
del cuidador) y la PDS (evaluación realizada por el cuidador responsable sobre la capacidad para
realizar actividades de la vida diaria como son: aseo personal, alimentación, capacidad para vestirse,
quehaceres de la casa como la realización de compras, orientaciones en los alrededores, así como la
participación en actividades relacionadas con las finanzas, etc.).

Los pacientes estudiados tuvieron una puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10­
24.

Los resultados de los respondedores clínicamente relevantes agrupados a partir de dos ensayos de
dosis flexible de los 3 ensayos pivotales multicéntricos de 26 semanas de duración en pacientes con
Demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave, se incluyen en la tabla 4. En estos ensayos se
definió a priori como una mejoría clínicamente relevante: una mejoría en el ADAS-Cog de al menos
4 puntos, una mejoría en el CIBIC-Plus o al menos un 10% de mejoría en la PDS.

Además, en la tabla se presenta una definición de la respuesta realizada posteriormente. La definición
secundaria de respuesta requería una mejoría de 4 puntos o superior en el ADAS-Cog, sin
empeoramiento en el CIBIC-Plus y sin empeoramiento en la PDS. La dosis diaria media real para los
respondedores en el grupo de 6­12 mg, correspondiente a esta definición, fue de 9,3 mg. Es
importante destacar que las escalas utilizadas en esta indicación varían y que las comparaciones
directas de los resultados para agentes terapéuticos distintos no son válidas.

Tabla 4

Pacientes con Respuesta Clínicamente Significativa (%)
Medida de Respuesta Placebo Rivastigmina Placebo
ADAS-Cog: mejoría de al menos 21*** 12 25*** 12
4 puntos
CIBIC-Plus: mejoría 29*** 18 32*** 19
PDS: mejoría de al menos un 10% 26*** 17 30*** 18
Mejoría de al menos 4 puntos en el 10* 6 12** 6
ADAS-Cog sin empeoramiento en
el CIBIC-Plus y en la PDS
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Ensayos Clínicos en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson
La eficacia de rivastigmina en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha demostrado en
un estudio pivotal multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas y en su fase de
extensión abierta de 24 semanas. Los pacientes que participaron en este estudio tuvieron una
puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10­24. La eficacia se ha establecido
mediante el uso de dos escalas independientes que fueron evaluadas a intervalos regulares durante un
periodo de tratamiento de 6 meses como se muestra a continuación en la tabla 5: el ADAS-Cog, una
medida de cognición, y la medida global ADCS-GCIC (estudio cooperativo de la enfermedad de
Alzheimer-impresión del cambio global por parte del médico).

Tabla 5

Demencia asociada a la ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC
enfermedad de Exelon Placebo Exelon Placebo
Parkinson
Población ITT + RDO

23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/a
Media basal ± DE
Cambio medio a las
24 semanas ± DE
Diferencia ajustada por
tratamiento
Valor p vs placebo

(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Población ITT – LOCF

24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/a
Media basal ± DE
Cambio medio a las 24
semanas ± DE
Diferencia ajustada por
tratamiento n/a
Valor p vs placebo
1
ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Un
cambio positivo indica mejora.
2
Se muestra la media de los datos por conveniencia, el análisis categórico se ha hecho utilizando el
test de van Elteren
ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados; LOCF: traslación de los datos de la última
observación disponible

Aunque se demostró un efecto del tratamiento en la población total del estudio, los datos sugieren que
en el subgrupo de pacientes con demencia moderada asociada a la enfermedad de Parkinson se
observó un efecto del tratamiento mayor comparado con placebo. De manera similar, se observó un
mayor efecto del tratamiento en los pacientes con alucinaciones visuales (ver tabla 6).

Tabla 6

Demencia asociada a la ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog
enfermedad de Exelon Placebo Exelon Placebo
Parkinson

(n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Población ITT + RDO

25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Media basal ± DE
Cambio medio a las 24
semanas ± DE
Diferencia ajustada por
tratamiento
Valor p vs placebo

(n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Población ITT + RDO

32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9
Media basal ± DE
Cambio medio a las 24
semanas ± DE
Diferencia ajustada por
tratamiento
Valor p vs placebo
1
ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Un
cambio positivo indica mejora.
ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Rivastigmina se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se
alcanzan al cabo de aproximadamente una hora. Como consecuencia de la interacción de rivastigmina
con su enzima diana, el aumento en la biodisponibilidad es aprox. 1,5 veces mayor que el esperado por
el aumento de dosis. La biodisponibilidad absoluta tras una dosis de 3 mg es aprox. del 36% ± 13%.
La administración de rivastigmina con alimento retrasa la absorción (tmax) en 90 minutos, disminuye la
Cmax y aumenta el AUC en aprox. un 30%.

Distribución
Rivastigmina se une a proteínas aprox. en un 40%. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y
tiene un volumen aparente de distribución que oscila entre 1,8­2,7 l/kg.

Metabolismo
Rivastigmina se metaboliza rápida y extensamente (semivida plasmática de aprox. 1 hora),
principalmente por hidrólisis, mediada por la colinesterasa, al metabolito decarbamilado. In vitro, este
metabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (<10%). Basándonos en la evidencia de estudios in vitro y en animales, las isoenzimas principales del citocromo P450 están mínimamente implicadas en el metabolismo de la rivastigmina. El aclaramiento plasmático total de rivastigmina fue de aprox. 130 l/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó hasta 70 l/h tras una dosis intravenosa de 2,7 mg.

Excreción
No se ha hallado rivastigmina inalterada en orina; la excreción renal de los metabolitos es la principal
vía de eliminación. Tras la administración de rivastigmina marcada con 14C, la eliminación renal fue
rápida y prácticamente completa (>90%) al cabo de 24 horas. Menos del 1% de la dosis administrada
se excreta en las heces. No se produce acumulación de rivastigmina o del metabolito decarbamilado en
pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Personas de edad avanzada
La biodisponibilidad de rivastigmina es mayor en personas de edad avanzada que en voluntarios
jóvenes sanos; sin embargo, estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer con edades
comprendidas entre 50 y 92 años no mostraron cambios en la biodisponibilidad en función de la edad.

Personas con insuficiencia hepática
El valor de la Cmax de rivastigmina fue aprox. un 60% superior y el valor de AUC de rivastigmina fue
superior en más del doble en sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada que en sujetos sanos.

Personas con insuficiencia renal
Los valores de Cmax y AUC de rivastigmina fueron superiores en más del doble en personas con
insuficiencia renal moderada comparada con sujetos sanos; sin embargo, no hubo cambios en los
valores de Cmax y AUC de rivastigmina en personas con insuficiencia renal grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, ratones y perros evidenciaron sólo efectos
asociados con una acción farmacológica exagerada. No se observó toxicidad en los órganos diana. En
los estudios en animales no se alcanzaron los márgenes de seguridad de exposición en humanos debido
a la sensibilidad de los modelos animales utilizados.

Rivastigmina no resultó mutagénica en una batería estándar de tests in vitro e in vivo, excepto en un
test de aberración cromosómica de linfocitos humanos periféricos a una dosis 104 veces la exposición
clínica máxima. El test de micronúcleo in vivo fue negativo.

No se halló evidencia de carcinogenicidad en estudios en ratones y ratas con la dosis máxima tolerada,
aunque la exposición a rivastigmina y a sus metabolitos fue menor que la exposición en humanos.
Cuando se normaliza respecto a la superficie corporal, la exposición a rivastigmina y sus metabolitos
fue aproximadamente equivalente a la dosis máxima recomendada en humanos de 12 mg/día; sin
embargo, cuando se compara a la dosis máxima en humanos, en animales se alcanza un múltiplo de
aproximadamente 6 veces.

En animales, rivastigmina cruza la placenta y se excreta en la leche. Estudios por vía oral en ratas y
conejas preñadas no indicaron potencial teratogénico por parte de rivastigmina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Gelatina
Estearato de magnesio
Hipromelosa
Celulosa microcristalina
Sílice coloidal anhidra
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
Dióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC transparente con una lámina azul de recubrimiento con 14 cápsulas. Cada caja
–
contiene 2, 4 u 8 blísters.
– Frascos de HDPE con cierre de plástico con sello interno por inducción. Cada frasco contiene
250 cápsulas.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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EU/1/98/066/001-3
EU/1/98/066/014

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha de la primera autorización: 12.05.1998
Fecha de la última renovación: 12.05.2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Exelon 3,0 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 3,0 mg de rivastigmina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsulas duras

Polvo blanquecino a ligeramente amarillo en una cápsula con la tapa y el cuerpo de color naranja, con
la marca de impresión roja «EXELON 3 mg» en el cuerpo.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave.
Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de
Parkinson idiopática.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y
tratamiento de la demencia de Alzheimer o de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. El
diagnóstico debe hacerse de acuerdo con las directrices actuales. La terapia con rivastigmina debe
iniciarse sólo si hay un cuidador disponible, el cual controlará regularmente la toma del medicamento
por parte del paciente.

Rivastigmina debe administrarse dos veces al día, con el desayuno y con la cena. Las cápsulas deben
tragarse enteras.

Dosis inicial
1,5 mg dos veces al día.

Determinación de la dosis
La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada después de como mínimo
dos semanas, la dosis puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Posteriores aumentos a 4,5 y a
6 mg dos veces al día deben estar basados en la buena tolerancia de la dosis previamente administrada
y sólo deben ser contemplados tras un mínimo de 2 semanas de tratamiento con la dosis precedente.

Si se observan reacciones adversas (p.ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida del apetito),
disminución de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales (p.ej. temblor) en pacientes
con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson durante el tratamiento, éstos pueden responder
omitiendo una o más dosis. Si las reacciones adversas persisten, la dosis diaria deberá reducirse
temporalmente a la dosis anterior bien tolerada o puede interrumpirse el tratamiento.

Dosis de mantenimiento
La dosis eficaz es 3 a 6 mg dos veces al día; para alcanzar el máximo beneficio terapéutico los
pacientes deberán mantenerse en su dosis máxima bien tolerada. La dosis diaria máxima recomendada

15
es de 6 mg dos veces al día.

La terapia de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapéutico para el paciente.
Por tanto, el beneficio clínico de rivastigmina debe ser reevaluado periódicamente, especialmente en
pacientes tratados con dosis menores a 3 mg dos veces al día. Si tras 3 meses de tratamiento con dosis
de mantenimiento, el índice de declive de los síntomas de demencia del paciente no se modifica
favorablemente, debe interrumpirse el tratamiento. Asimismo, debe considerarse la interrupción
cuando no exista ya evidencia de efecto terapéutico.

No puede predecirse la respuesta individual a rivastigmina. Sin embargo, se ha observado un mayor
efecto del tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia moderada. De manera
similar, se ha observado un mayor efecto en pacientes con enfermedad de Parkinson con alucinaciones
visuales (ver apartado 5.1).

El efecto del tratamiento no se ha estudiado en ensayos controlados con placebo de más de 6 meses.

Reinicio del tratamiento
Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces
al día. El ajuste de dosis se realizará como se ha descrito anteriormente.

Insuficiencia renal y hepática
Debido a un aumento en la exposición al fármaco en el caso de insuficiencia renal moderada e
insuficiencia hepática ligera a moderada, las recomendaciones de dosificación deben ser controladas
cuidadosamente para ajustarse a la tolerancia individual en este grupo de pacientes (ver apartado 5.2).

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal grave (ver apartado 4.3).

Niños
La rivastigmina no está recomendada para uso en niños.

4.3 Contraindicaciones

El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes con
– hipersensibilidad al principio activo, otros derivados del carbamato o a alguno de los
excipientes de la formulación.
– insuficiencia hepática grave, ya que no ha sido estudiado en este grupo de población.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente a dosis elevadas. Si se
interrumpe el tratamiento durante varios días, este deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces
al día para reducir la posibilidad de reacciones adversas (ej. vómitos).

Determinación de la dosis: se han observado efectos adversos (ej. hipertensión y alucinaciones en
pacientes con demencia de Alzheimer y empeoramiento de los síntomas extrapiramidales, en particular
temblor, en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson) poco tiempo después de
aumentar la dosis. Éstos pueden remitir al reducir la dosis. En otros casos, se interrumpió el
tratamiento con Exelon (ver apartado 4.8).

Pueden producirse trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos, especialmente al inicio del
tratamiento y/o al aumentar la dosis. Estas reacciones adversas ocurren con más frecuencia en mujeres.
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso. Los inhibidores de la colinesterasa,
incluida la rivastigmina, se han asociado con pérdidas de peso en estos pacientes. Durante el
tratamiento deberá controlarse el peso del paciente.

En caso de vómitos graves asociados al tratamiento de rivastigmina, deberá ajustarse la dosis como se
recomienda en la sección 4.2. Algunos casos de vómitos graves se han asociado con ruptura del

16
esófago (ver apartado 4.8). Estos hechos sucedieron fundamentalmente después de incrementos de
dosis o con dosis elevadas de rivastigmina.

Se recomienda precaución cuando se utilice rivastigmina en pacientes con síndrome del nodo sinusal o
trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o bloqueo aurículoventricular) (ver apartado 4.8).

Rivastigmina puede provocar un aumento en las secreciones gástricas ácidas. Debe tenerse precaución
en el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos a
estas enfermedades.

Los fármacos inhibidores de la colinesterasa deberán ser prescritos con precaución a pacientes con
antecedentes de asma o enfermedad obstructiva pulmonar.

Los fármacos colinomiméticos pueden inducir o exacerbar una obstrucción urinaria y convulsiones. Se
recomienda precaución al tratar pacientes predispuestos a estas enfermedades.

No se ha investigado el uso de rivastigmina en pacientes con demencia de Alzheimer o demencia
asociada a la enfermedad de Parkinson graves, otros tipos de demencia u otros tipos de trastornos de la
memoria (p.ej. descenso cognitivo relacionado con la edad). Por lo tanto, el uso en este grupo de
pacientes no está recomendado.

Como otros colinomiméticos, rivastigmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. En
pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha observado un empeoramiento
(incluyendo bradicinesia, discinesia, trastorno de la marcha) y un aumento de la incidencia o gravedad
del temblor (ver apartado 4.8). Estas reacciones conllevaron la interrupción del tratamiento con
rivastigmina en algunos casos (p.ej. interrupciones debidas al temblor, 1,7% con rivastigmina vs 0%
con placebo). Se recomienda monitorización clínica para estos efectos adversos.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como inhibidor de la colinesterasa, rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantes
musculares del tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda seleccionar cuidadosamente los
agentes anestésicos. Si es necesario, debe considerarse un ajuste de dosis o una interrupción temporal
del tratamiento.

Teniendo en cuenta sus efectos farmacodinámicos, rivastigmina no deberá administrarse
concomitantemente con otras sustancias colinomiméticas y puede interferir con la actividad de
medicamentos anticolinérgicos.

No se observó interacción farmacocinética entre rivastigmina y digoxina, warfarina, diazepam o
fluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido por
warfarina no está afectado por la administración de rivastigmina. No se observaron efectos adversos
sobre la conducción cardíaca tras la administración concomitante de digoxina y rivastigmina.

Debido a su metabolismo, las interacciones metabólicas con con otros medicamentos parecen poco
probables, aunque rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otras sustancias mediado por la
butirilcolinesterasa.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rivastigmina. No se observaron efectos
sobre la fertilidad o el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, excepto a dosis relacionadas con la
toxicidad materna. En estudios peri/posnatales en ratas se observó un aumento del periodo de
gestación. Rivastigmina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente
necesario.

En animales, rivastigmina se excreta en leche materna. En humanos se desconoce si rivastigmina se

17
excreta en la leche materna; por tanto, las pacientes tratadas con rivastigmina no deberán amamantar a
sus hijos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción o
comprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Además, rivastigmina puede provocar mareos y
somnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. Por lo tanto, la
influencia de rivastigmina sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.
Por tanto, el médico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguir
conduciendo o manejando maquinaria compleja.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más comúnmente notificadas son reacciones gastrointestinales que incluyen
náuseas (38%) y vómitos (23%), especialmente durante la fase de determinación de dosis. En los
ensayos clínicos se observó que las mujeres tratadas eran más susceptibles que los hombres a las
reacciones adversas gastrointestinales del fármaco y a la pérdida de peso.

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación en la tabla 1, se han obtenido de pacientes
con demencia de Alzheimer tratados con Exelon.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

Infecciones e infestaciones
Muy raras
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Poco frecuentes
Muy raras
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes
Frecuentes
Frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Raras
Muy raras
Trastornos cardíacos
Raras
Muy raras
Trastornos vasculares
Muy raras
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes
Muy frecuentes
Muy frecuentes
Frecuentes
Raras
Muy raras
Muy raras
No conocida
Trastornos del metabolismo y de la
nutrición
Muy frecuentes
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Frecuentes
Raras
Trastornos generales y alteraciones en el
lugar de administración
Frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Exploraciones complementarias
Frecuentes

La tabla 2 muestra las reacciones adversas notificadas en pacientes con demencia asociada a la
enfermedad de Parkinson tratados con Exelon.

Tabla 2

Transtornos psiquiátricos
Frecuentes Insomnio
Frecuentes Ansiedad
Frecuentes Intranquilidad
Transtornos del sistema nervioso
Muy frecuentes Tremblor
Frecuentes Mareo
Frecuentes Somnolencia
Frecuentes Dolor de cabeza
Frecuentes Empeoramiento de la enfermedad de Parkinson
Frecuentes Bradicinesia
Frecuentes Discinesias
Poco frecuentes Distonia
Trastornos cardíacos
Frecuentes Bradicardia
Poco frecuentes Fribilación auricular
Poco frecuentes Bloqueo aurículo-ventricular
Transtornos gastrointestinales
Muy frecuentes Náuseas
Muy frecuentes Vómitos
Frecuentes Diarrea
Frecuentes Dolor abdominal y dispepsia
Frecuentes Hipersecreción salivar
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Frecuentes Aumento de la sudoración
Transtornos musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Frecuentes Rigidez muscular
Trastornos del metabolismo y de la
nutrición Anorexia
Frecuentes Deshidratación
Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en
el lugar de administración
Frecuentes Fatiga y astenia
Frecuentes Transtorno de la marcha

La tabla 3 recoge el número y el porcentaje de pacientes del ensayo clínico específico de 24 semanas
realizado con Exelon en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson con
reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas
parkinsonianos.

Tabla 3

Reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar Exelon Placebo
un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos en n (%) n (%)
pacientes con demencia asociada a la enfermedad de
Parkinson
Nº total de pacientes estudiados 362 (100) 179 (100)
Nº total de pacientes con reacción(es) adversa(s) 99 (27,3) 28 (15,6)
predefinidas
Temblor 37 (10,2) 7 (3,9)
Caídas 21 (5,8) 11 (6,1)
Enfermedad de Parkinson (empeoramiento) 12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreción salivar 5 (1,4) 0
Discinesias 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonismo 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipocinesia 1 (0,3) 0
Trastornos del movimiento 1 (0,3) 0
Bradicinesia 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonia 3 (0,8) 1 (0,6)
Trastorno de la marcha 5 (1,4) 0
Rigidez muscular 1 (0,3) 0
Alteración del equilibrio 3 (0,8) 2 (1,1)
Agarrotamiento musculoesquelético 3 (0,8) 0
Rigor 1 (0,3) 0
Disfunción motora 1 (0,3) 0

4.9 Sobredosis

Síntomas
La mayoría de las sobredosis accidentales no se han asociado con signos o síntomas clínicos y
prácticamente todos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina. Los síntomas que han
aparecido en algunas de estas sobredosis incluyen náuseas, vómitos, diarrea, hipertensión o
alucinaciones. Debido al conocido efecto vagotónico de los inhibidores de la colinesterasa sobre la
frecuencia cardíaca puede aparecer también bradicardia y/o síncope. En un caso se produjo la
ingestión de 46 mg; tras un tratamiento conservador, el paciente se recuperó totalmente al cabo de
24 horas.

Tratamiento
Debido a que la rivastigmina posee una semivida plasmática de aprox. 1 hora y una duración de la
inhibición de la acetilcolinesterasa de aprox. 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosificación
asintomática no se administre rivastigmina durante las 24 horas siguientes. En sobredosis
acompañadas de náuseas y vómitos graves, deberá considerarse el uso de antieméticos. Deberá
efectuarse el tratamiento sintomático de los otros efectos adversos, si se considera necesario.

En sobredosis masivas puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg de
sulfato de atropina por vía intravenosa, con dosis posteriores en función de la respuesta clínica. No se
recomienda el uso de escopolamina como antídoto.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anticolinesterásicos, código ATC: N06DA03

Rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, pensado para
facilitar la neurotransmisión colinérgica por ralentización de la degradación de la acetilcolina liberada
por neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Así pues, rivastigmina puede tener un efecto
beneficioso sobre los déficits cognitivos mediados por el sistema colinérgico en la demencia asociada
a la enfermedad de Alzheimer y en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson.

Rivastigmina interactúa con sus enzimas diana de forma covalente dando lugar a un complejo que
inactiva las enzimas temporalmente. En hombres jóvenes y sanos, una dosis oral de 3 mg disminuye la
actividad de la acetilcolinesterasa (AchE) en el LCR en aproximadamente un 40% dentro de las
primeras 1,5 horas tras la administración. La actividad de la enzima retorna a los niveles basales aprox.
9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo. La inhibición de la AchE en el LCR
por la rivastigmina en pacientes con enfermedad de Alzheimer dependía directamente de la dosis hasta
una dosis de 6 mg administrada dos veces al día, siendo ésta la más alta ensayada. La inhibición de la
actividad de butirilcolinesterasa en LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina con
fue similar a la de la AchE.

Ensayos Clínicos en la demencia de Alzheimer
La eficacia de rivastigmina se ha establecido utilizando tres escalas de medida independientes y
específicas de cada uno de los dominios, que eran valorados a intervalos regulares durante períodos de
tratamiento de 6 meses. Estas escalas son el ADAS-Cog (medida del rendimiento cognitivo), el
CIBIC-Plus (completa valoración global del paciente realizada por el médico, incorporando la opinión
del cuidador) y la PDS (evaluación realizada por el cuidador responsable sobre la capacidad para
realizar actividades de la vida diaria como son: aseo personal, alimentación, capacidad para vestirse,
quehaceres de la casa como la realización de compras, orientaciones en los alrededores, así como la
participación en actividades relacionadas con las finanzas, etc.).

Los pacientes estudiados tuvieron una puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10­
24.

Los resultados de los respondedores clínicamente relevantes agrupados a partir de dos ensayos de
dosis flexible de los 3 ensayos pivotales multicéntricos de 26 semanas de duración en pacientes con
Demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave, se incluyen en la tabla 4. En estos ensayos se
definió a priori como una mejoría clínicamente relevante: una mejoría en el ADAS-Cog de al menos
4 puntos, una mejoría en el CIBIC-Plus o al menos un 10% de mejoría en la PDS.

Además, en la tabla se presenta una definición de la respuesta realizada posteriormente. La definición
secundaria de respuesta requería una mejoría de 4 puntos o superior en el ADAS-Cog, sin
empeoramiento en el CIBIC-Plus y sin empeoramiento en la PDS. La dosis diaria media real para los
respondedores en el grupo de 6­12 mg, correspondiente a esta definición, fue de 9,3 mg. Es
importante destacar que las escalas utilizadas en esta indicación varían y que las comparaciones
directas de los resultados para agentes terapéuticos distintos no son válidas.

Tabla 4

Pacientes con Respuesta Clínicamente Significativa (%)
Medida de Respuesta Placebo Rivastigmina Placebo
ADAS-Cog: mejoría de al menos 21*** 12 25*** 12
4 puntos
CIBIC-Plus: mejoría 29*** 18 32*** 19
PDS: mejoría de al menos un 10% 26*** 17 30*** 18
Mejoría de al menos 4 puntos en el 10* 6 12** 6
ADAS-Cog sin empeoramiento en
el CIBIC-Plus y en la PDS
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Ensayos Clínicos en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson
La eficacia de rivastigmina en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha demostrado en
un estudio pivotal multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas y en su fase de
extensión abierta de 24 semanas. Los pacientes que participaron en este estudio tuvieron una
puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10­24. La eficacia se ha establecido
mediante el uso de dos escalas independientes que fueron evaluadas a intervalos regulares durante un
periodo de tratamiento de 6 meses como se muestra a continuación en la tabla 5: el ADAS-Cog, una
medida de cognición, y la medida global ADCS-GCIC (estudio cooperativo de la enfermedad de
Alzheimer-impresión del cambio global por parte del médico).

Tabla 5

Demencia asociada a la ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC
enfermedad de Exelon Placebo Exelon Placebo
Parkinson
Población ITT + RDO

23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/a
Media basal ± DE
Cambio medio a las
24 semanas ± DE
Diferencia ajustada por
tratamiento
Valor p vs placebo

(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Población ITT – LOCF

24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/a
Media basal ± DE
Cambio medio a las 24
semanas ± DE
Diferencia ajustada por
tratamiento n/a
Valor p vs placebo
1
ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Un
cambio positivo indica mejora.
2
Se muestra la media de los datos por conveniencia, el análisis categórico se ha hecho utilizando el
test de van Elteren
ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados; LOCF: traslación de los datos de la última
observación disponible

Aunque se demostró un efecto del tratamiento en la población total del estudio, los datos sugieren que
en el subgrupo de pacientes con demencia moderada asociada a la enfermedad de Parkinson se
observó un efecto del tratamiento mayor comparado con placebo. De manera similar, se observó un
mayor efecto del tratamiento en los pacientes con alucinaciones visuales (ver tabla 6).

Tabla 6

Demencia asociada a la ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog
enfermedad de Exelon Placebo Exelon Placebo
Parkinson

(n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Población ITT + RDO

25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Media basal ± DE
Cambio medio a las 24
semanas ± DE
Diferencia ajustada por
tratamiento
Valor p vs placebo

(n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Población ITT + RDO

32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9
Media basal ± DE
Cambio medio a las 24
semanas ± DE
Diferencia ajustada por
tratamiento
Valor p vs placebo
1
ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Un
cambio positivo indica mejora.
ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Rivastigmina se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se
alcanzan al cabo de aproximadamente una hora. Como consecuencia de la interacción de rivastigmina
con su enzima diana, el aumento en la biodisponibilidad es aprox. 1,5 veces mayor que el esperado por
el aumento de dosis. La biodisponibilidad absoluta tras una dosis de 3 mg es aprox. del 36% ± 13%.
La administración de rivastigmina con alimento retrasa la absorción (tmax) en 90 minutos, disminuye la
Cmax y aumenta el AUC en aprox. un 30%.

Distribución
Rivastigmina se une a proteínas aprox. en un 40%. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y
tiene un volumen aparente de distribución que oscila entre 1,8­2,7 l/kg.

Metabolismo
Rivastigmina se metaboliza rápida y extensamente (semivida plasmática de aprox. 1 hora),
principalmente por hidrólisis, mediada por la colinesterasa, al metabolito decarbamilado. In vitro, este
metabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (<10%). Basándonos en la evidencia de estudios in vitro y en animales, las isoenzimas principales del citocromo P450 están mínimamente implicadas en el metabolismo de la rivastigmina. El aclaramiento plasmático total de rivastigmina fue de aprox. 130 l/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó hasta 70 l/h tras una dosis intravenosa de 2,7 mg.

Excreción
No se ha hallado rivastigmina inalterada en orina; la excreción renal de los metabolitos es la principal
vía de eliminación. Tras la administración de rivastigmina marcada con 14C, la eliminación renal fue
rápida y prácticamente completa (>90%) al cabo de 24 horas. Menos del 1% de la dosis administrada
se excreta en las heces. No se produce acumulación de rivastigmina o del metabolito decarbamilado en
pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Personas de edad avanzada
La biodisponibilidad de rivastigmina es mayor en personas de edad avanzada que en voluntarios
jóvenes sanos; sin embargo, estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer con edades
comprendidas entre 50 y 92 años no mostraron cambios en la biodisponibilidad en función de la edad.

Personas con insuficiencia hepática
El valor de la Cmax de rivastigmina fue aprox. un 60% superior y el valor de AUC de rivastigmina fue
superior en más del doble en sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada que en sujetos sanos.

Personas con insuficiencia renal
Los valores de Cmax y AUC de rivastigmina fueron superiores en más del doble en personas con
insuficiencia renal moderada comparada con sujetos sanos; sin embargo, no hubo cambios en los
valores de Cmax y AUC de rivastigmina en personas con insuficiencia renal grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, ratones y perros evidenciaron sólo efectos
asociados con una acción farmacológica exagerada. No se observó toxicidad en los órganos diana. En
los estudios en animales no se alcanzaron los márgenes de seguridad de exposición en humanos debido
a la sensibilidad de los modelos animales utilizados.

Rivastigmina no resultó mutagénica en una batería estándar de tests in vitro e in vivo, excepto en un
test de aberración cromosómica de linfocitos humanos periféricos a una dosis 104 veces la exposición
clínica máxima. El test de micronúcleo in vivo fue negativo.

No se halló evidencia de carcinogenicidad en estudios en ratones y ratas con la dosis máxima tolerada,
aunque la exposición a rivastigmina y a sus metabolitos fue menor que la exposición en humanos.
Cuando se normaliza respecto a la superficie corporal, la exposición a rivastigmina y sus metabolitos
fue aproximadamente equivalente a la dosis máxima recomendada en humanos de 12 mg/día; sin
embargo, cuando se compara a la dosis máxima en humanos, en animales se alcanza un múltiplo de
aproximadamente 6 veces.

En animales, rivastigmina cruza la placenta y se excreta en la leche. Estudios por vía oral en ratas y
conejas preñadas no indicaron potencial teratogénico por parte de rivastigmina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Gelatina
Estearato de magnesio
Hipromelosa
Celulosa microcristalina
Sílice coloidal anhidra
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
Dióxido de titanio (E171)

26
6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC transparente con una lámina azul de recubrimiento con 14 cápsulas. Cada caja
–
contiene 2, 4 u 8 blísters.
– Frascos de HDPE con cierre de plástico con sello interno por inducción. Cada frasco contiene
250 cápsulas.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

EU/1/98/066/004-6
EU/1/98/066/015

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

---

Fecha de la primera autorización: 12.05.1998
Fecha de la última renovación: 12.05.2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Exelon 4,5 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 4,5 mg de rivastigmina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsulas duras

Polvo blanquecino a ligeramente amarillo en una cápsula con la tapa y el cuerpo de color rojo, con la
marca de impresión blanca «EXELON 4,5 mg» en el cuerpo.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave.
Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de
Parkinson idiopática.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y
tratamiento de la demencia de Alzheimer o de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. El
diagnóstico debe hacerse de acuerdo con las directrices actuales. La terapia con rivastigmina debe
iniciarse sólo si hay un cuidador disponible, el cual controlará regularmente la toma del medicamento
por parte del paciente.

Rivastigmina debe administrarse dos veces al día, con el desayuno y con la cena. Las cápsulas deben
tragarse enteras.

Dosis inicial
1,5 mg dos veces al día.

Determinación de la dosis
La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada después de como mínimo
dos semanas, la dosis puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Posteriores aumentos a 4,5 y a
6 mg dos veces al día deben estar basados en la buena tolerancia de la dosis previamente administrada
y sólo deben ser contemplados tras un mínimo de 2 semanas de tratamiento con la dosis precedente.

Si se observan reacciones adversas (p.ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida del apetito),
disminución de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales (p.ej. temblor) en pacientes
con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson durante el tratamiento, éstos pueden responder
omitiendo una o más dosis. Si las reacciones adversas persisten, la dosis diaria deberá reducirse
temporalmente a la dosis anterior bien tolerada o puede interrumpirse el tratamiento.

Dosis de mantenimiento
La dosis eficaz es 3 a 6 mg dos veces al día; para alcanzar el máximo beneficio terapéutico los
pacientes deberán mantenerse en su dosis máxima bien tolerada. La dosis diaria máxima recomendada
es de 6 mg dos veces al día.

La terapia de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapéutico para el paciente.
Por tanto, el beneficio clínico de rivastigmina debe ser reevaluado periódicamente, especialmente en
pacientes tratados con dosis menores a 3 mg dos veces al día. Si tras 3 meses de tratamiento con dosis
de mantenimiento, el índice de declive de los síntomas de demencia del paciente no se modifica
favorablemente, debe interrumpirse el tratamiento. Asimismo, debe considerarse la interrupción
cuando no exista ya evidencia de efecto terapéutico.

No puede predecirse la respuesta individual a rivastigmina. Sin embargo, se ha observado un mayor
efecto del tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia moderada. De manera
similar, se ha observado un mayor efecto en pacientes con enfermedad de Parkinson con alucinaciones
visuales (ver apartado 5.1).

El efecto del tratamiento no se ha estudiado en ensayos controlados con placebo de más de 6 meses.

Reinicio del tratamiento
Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces
al día. El ajuste de dosis se realizará como se ha descrito anteriormente.

Insuficiencia renal y hepática
Debido a un aumento en la exposición al fármaco en el caso de insuficiencia renal moderada e
insuficiencia hepática ligera a moderada, las recomendaciones de dosificaci