Femulen Diario comprimidos recubiertos, 28 comprimidos recubiertos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	CIPROTERONA
Código Nacional:	650510
Código Registro:	66499
Nombre de presentación:	Femulen Diario comprimidos recubiertos, 28 comprimidos recubiertos
Laboratorio:	SCHERING ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorización:	2004-12-15
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2006-06-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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Femulen Diario.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA CUANTITATIVA

Cada envase contiene 21 comprimidos activos de color beige, con 2,0 mg de acetato de
ciproterona y 0,035 mg de etinilestradiol cada uno, seguidos de 7 comprimidos de placebo, de
color blanco.

Para los excipientes véase el apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de enfermedades andrógeno-dependientes en mujeres, tales como acné,
especialmente las formas pronunciadas y aquellas que van acompañadas de seborrea, o de
inflamación o formación de nódulos (acné papulopustuloso, acné noduloquístico), alopecia
androgénica y formas leves de hirsutismo. Anticoncepción en pacientes con las manifestaciones
de androgenización arriba señaladas. Aunque Femulen Diario también actúa como anticonceptivo
oral, no deberá ser empleado en mujeres solamente con fines anticonceptivos, sino que su empleo
debe reservarse para aquellas mujeres que requieran tratamiento de las enfermedades andrógeno-
dependientes indicadas.

Se recomienda la suspensión del tratamiento 3 ó 4 ciclos después de la resolución completa de las
enfermedades indicadas, no debiéndose continuar la administración de Femulen Diario solamente
con fines anticonceptivos.

Si la enfermedad o enfermedades andrógeno-dependientes recurren, pueden administrarse ciclos
repetidos de Femulen Diario.

4.2 Posología y forma de administración

Femulen Diario inhibe la ovulación y, por tanto, previene el embarazo. Por consiguiente, las
pacientes que estén tomando Femulen Diario no deben usar un anticonceptivo hormonal
adicional, ya que la paciente estaría expuesta a una dosis excesiva de hormonas.

Femulen Diario debe tomarse regularmente para alcanzar la eficacia terapéutica y,
adicionalmente, la protección anticonceptiva requeridas. La pauta de administración de Femulen
Diario es similar a la pauta habitual de la mayoría de los anticonceptivos orales combinados. Por
tanto, deben tenerse en cuenta las mismas normas de administración. La toma irregular de
Femulen Diario puede provocar hemorragias intermenstruales y podría deteriorar su eficacia
terapéutica y anticonceptiva.

Cómo tomar Femulen Diario

Los comprimidos deben tomarse en el orden indicado en el envase, cada día, aproximadamente a la misma
hora, con algo de líquido si es necesario. La toma de comprimidos es continua. Se debe tomar un
comprimido diario durante 28 días consecutivos. Cada envase posterior se empezará el día después al
último comprimido del envase previo. Habitualmente la hemorragia por deprivación comienza en los días 2-
3 después de comenzar la toma de los comprimidos de placebo, y puede no haber terminado antes de
empezar el siguiente envase.

Cómo iniciar la toma de Femulen Diario

· Sin uso previo de anticonceptivos hormonales (en el mes anterior)

La toma de los comprimidos tiene que empezar en el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer
día de su hemorragia menstrual). También se puede empezar en los días 2 a 5 del ciclo, pero en ese caso
se recomienda utilizar adicionalmente en el primer ciclo un método de barrera durante los 7 primeros días
de toma de comprimidos.

· Cambio a partir de otro anticonceptivo oral combinado (AOC)

La paciente debe empezar a tomar Femulen Diario preferiblemente el día siguiente a la toma del último
comprimido activo del AOC que estaba tomando previamente y, como muy tarde, en el día siguiente de
haber finalizado el intervalo usual libre de toma de comprimidos o de toma de comprimidos de placebo de
su AOC previo.

· Cambio a partir de un método sólo a base de progestágenos (minipíldora, inyección, implante), o de un
sistema intrauterino liberador de progestágenos (SIU)

La paciente puede cambiar cualquier día de la toma de la minipíldora (si se trata de un implante o un SIU, el
mismo día de su retirada; si se trata de un inyectable, cuando corresponda la siguiente inyección), pero en
todos los casos se debe recomendar que utilice adicionalmente un método de barrera durante los 7
primeros días de toma de comprimidos.

· Tras un aborto en el primer trimestre

La paciente puede comenzar de inmediato. Cuando así lo haga, no necesita tomar medidas anticonceptivas
adicionales.

· Tras un parto o un aborto en el segundo trimestre

Se debe aconsejar a la paciente que empiece el día 21 a 28 después del parto o de un aborto en el
segundo trimestre. Si lo hace más tarde, se debe aconsejar a la paciente que utilice adicionalmente un
método de barrera durante los 7 primeros días de toma de comprimidos. No obstante, si la mujer ya ha
tenido relaciones sexuales, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio del uso

MINISTERIO
de Femulen Diario, o bien la mujer tiene que esperar para comenzar el tratamiento a su primer periodo
menstrual.

Para mujeres en periodo de lactancia, véase el apartado 4.6.

Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido

Los comprimidos de color blanco son comprimidos de placebo y, por tanto, su olvido no tiene
consecuencias, siempre que entre la toma del último comprimido beige y la toma del primer
comprimido beige del siguiente envase no transcurran más de 7 días. Para no alterar el esquema
de toma, si olvida tomar un comprimido blanco, deséchelo. Los siguientes consejos se refieren
sólo al olvido de comprimidos activos (comprimidos de color beige).

Si la paciente se retrasa menos de 12 horas en la toma de algún comprimido, la protección
anticonceptiva no se ve reducida. La paciente debe tomar el comprimido tan pronto como se
acuerde y debe seguir tomando los comprimidos siguientes a la hora habitual.

Si se retrasa más de 12 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptiva
puede verse reducida. La pauta a seguir en caso de olvido de comprimidos se rige por estas dos
normas básicas:

1. Nunca se debe suspender la toma de comprimidos durante más de 7 días.

2. Se requiere tomar los comprimidos de forma ininterrumpida durante 7 días para conseguir una
supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente:

· Semana 1

La paciente debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si
esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos
a su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes debe utilizar un método de barrera, como
un preservativo. Si ha mantenido relaciones sexuales en los 7 días previos, se debe considerar la
posibilidad de un embarazo. Cuantos más comprimidos haya olvidado y cuanto más cerca esté la
paciente de la fase de toma de comprimidos de placebo, mayor es el riesgo de embarazo.

· Semana 2

La paciente debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si
esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos
a su hora habitual. Siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la paciente
haya tomado los comprimidos correctamente, no es necesario utilizar medidas anticonceptivas
adicionales. Sin embargo, si este no es el caso, o si ha olvidado más de un comprimido, se debe
aconsejar a la paciente que tome precauciones adicionales durante 7 días.

· Semana 3

El riesgo de reducción de la fiabilidad es inminente debido a la cercanía de la fase de toma de
comprimidos de placebo. No obstante, ajustando el esquema de toma de comprimidos, aún se
puede prevenir la reducción de la protección anticonceptiva. Por consiguiente, si sigue una de las
dos opciones siguientes, no necesitará adoptar precauciones anticonceptivas adicionales, siempre
que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la paciente haya tomado todos los
comprimidos correctamente. Si este no es el caso, se debe aconsejar a la paciente que siga la
primera de estas dos opciones, y que además tome precauciones adicionales durante los 7 días
siguientes.

1. La paciente debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si
esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los
comprimidos a su hora habitual hasta terminar los comprimidos activos. Los 7 comprimidos
de placebo deben desecharse. El siguiente envase debe comenzarse inmediatamente. Es
improbable que la paciente presente hemorragia por deprivación hasta el final de la fase de
toma de comprimidos activos del segundo envase, pero puede presentar manchado o
hemorragia por disrupción en los días de toma de comprimidos.

2. También se puede aconsejar a la paciente que deje de tomar los comprimidos del envase
actual.
Entonces debe completar un intervalo libre de toma de comprimidos de hasta 7 días, incluidos
los
días en que olvidó comprimidos, y posteriormente continuar con el siguiente envase.

Si la paciente olvida comprimidos y posteriormente no presenta hemorragia por deprivación en la
fase de toma de comprimidos de placebo, se debe considerar la posibilidad de embarazo.

Consejos en caso de trastornos gastrointestinales

En caso de trastornos gastrointestinales graves la absorción puede no ser completa, y se deben
tomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma del comprimido, se deberán seguir
los consejos referentes al olvido de la toma de comprimidos, tal como se exponen en el apartado
«Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido». Si la paciente no desea cambiar su
esquema normal de toma de comprimidos, debe tomar el/los comprimido/s adicionales necesarios
de otro envase.

Cómo retrasar o adelantar periodos

Para retrasar un periodo, la paciente debe continuar con el siguiente envase de Femulen Diario sin
tomar los comprimidos de placebo del envase actual. Puede mantener esta extensión tanto como
desee, hasta el final de los comprimidos activos del segundo envase. Durante la extensión la
paciente puede experimentar hemorragia por disrupción o manchado (spotting). Posteriormente, la
toma regular de Femulen Diario se reanuda tras la fase de toma de comprimidos de placebo.

Para cambiar sus periodos a otro día de la semana al que la paciente está acostumbrada con su
esquema actual, se le puede aconsejar que acorte la siguiente fase de toma de comprimidos de
placebo tantos días como desee. Cuanto más corto sea el intervalo, mayor es el riesgo de que no
tenga hemorragia por deprivación, y de que experimente hemorragia por disrupción y manchado
(spotting) durante la toma del segundo envase (igual que cuando se retrasa un periodo).

Duración de la administración

La duración de la administración depende de la gravedad del cuadro clínico; en general, debe
realizarse el tratamiento durante varios meses.

Se recomienda tomar Femulen Diario durante al menos otros 3 a 4 ciclos tras la remisión del
cuadro clínico. Si se produce una recurrencia, semanas o meses después de la suspensión de la
toma de los comprimidos, puede reanudarse el tratamiento con Femulen Diario.

4.3 Contraindicaciones

En presencia de cualquiera de los procesos que se indican a continuación, no se deben emplear
preparados que contengan combinaciones de estrógenos/progestágenos. Si cualquiera de estos
procesos aparece por primera vez durante su uso, se debe suspender inmediatamente el
tratamiento.

· Presencia o antecedentes de un accidente cerebrovascular de origen no tromboembólico.
· Antecedentes personales de tromboembolismo venoso idiopático (TEV) confirmado o
antecedentes familiares (cuando los antecedentes familiares refieren un TEV en un hermano/a
o en alguno de los padres en edad relativamente temprana).
· Presencia o antecedentes de procesos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda,
embolismo pulmonar).
· Presencia o antecedentes de procesos tromboembólicos arteriales (accidente cerebrovascular,
infarto de miocardio) o pródromos de una trombosis (ataque isquémico transitorio, angina de
pecho).
· Migraña con aura focal.
· Diabetes mellitus con afectación vascular.
· La presencia de uno o varios factores de riesgo graves o múltiples de trombosis arterial o
venosa también pueden constituir una contraindicación (véase el apartado 4.4 «Advertencias y
precauciones especiales de empleo»).
· Hipertensión arterial no controlada.
· Valvulopatías trombogénicas.
· Pancreatitis o antecedentes de la misma si se asocia a hipertrigliceridemia grave.
· Presencia o antecedentes de hepatopatía grave, siempre que los parámetros de función
hepática no se hayan normalizado.
· Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).
· Presencia o sospecha de neoplasias malignas de los órganos genitales o de la mama
estrógeno-dependiente.
· Hemorragia vaginal no diagnosticada.
· Embarazo conocido o sospecha del mismo.
· Lactancia.
· Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Femulen Diario no está indicado en pacientes de sexo masculino.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La experiencia clínica y epidemiológica con combinaciones de estrógenos/progestágenos, como
Femulen Diario, se basa predominantemente en los datos disponibles de los anticonceptivos orales
combinados (AOC). Por tanto, las siguientes advertencias relacionadas con el empleo de AOC
también son válidas para Femulen Diario.

Si algunos de los procesos/factores de riesgo que se mencionan a continuación están presentes,
deben valorarse los beneficios del uso de Femulen Diario frente a los posibles riesgos para cada
mujer en particular, y comentarlos con ella antes de que decida comenzar a usarlo. En caso de
agravamiento, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estos cuadros o factores
de riesgo, la paciente debe contactar con su médico lo antes posible. El médico debe valorar si el
uso de Femulen Diario debe interrumpirse.

· Razones para el cese inmediato en la toma de Femulen Diario

– Primer episodio, o exacerbación, de cefaleas de tipo migrañoso, o cefaleas inusualmente
frecuentes o graves.
– Alteraciones súbitas de la visión o de la audición, u otras alteraciones de la percepción.
– Primeros signos de tromboflebitis o síntomas tromboembólicos (como dolores inusuales o
inflamación de la/s pierna/s, dolores punzantes al respirar o tos sin motivo aparente).
Sensación de dolor o tensión precordial.
– Seis semanas antes de cualquier cirugía mayor programada (abdominal, ortopédica), cualquier
cirugía de las piernas, tratamiento médico de las venas varicosas o periodos de inmovilización
prolongada, como por ejemplo, después de accidentes o de una intervención quirúrgica. No se
debe reanudar el tratamiento hasta dos semanas después de que se recupere completamente la
movilidad. En caso de cirugía de emergencia, suele estar indicada la profilaxis trombótica, por
ejemplo con heparina subcutánea.
– Aparición de ictericia, hepatitis o prurito generalizado.
– Aumento de los ataques/crisis epilépticas.
– Aumento significativo de la presión sanguínea.
– Aparición de depresión grave.
– Dolor abdominal superior intenso o hepatomegalia.
– Claro empeoramiento de aquellas enfermedades que se conoce que pueden empeorar durante
el uso de anticonceptivos hormonales o durante el embarazo.
– El embarazo es un motivo para detener el tratamiento de forma inmediata, ya que algunos
estudios sugieren que los anticonceptivos orales tomados en fases tempranas del embarazo
podrían incrementar ligeramente el riesgo de malformaciones fetales, aunque otros estudios
han fracasado en su intento de apoyar estos descubrimientos. Por lo tanto, esta posibilidad no
puede excluirse aunque, si el riesgo existe, éste es pequeño.

· Tromboembolismo y otros trastornos vasculares

Estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de AOC y un aumento de
riesgo de enfermedades trombóticas y tromboembólicas venosas y arteriales, como infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Estos
episodios ocurren raramente.

Femulen Diario está compuesto por el progestágeno acetato de ciproterona y el estrógeno
etinilestradiol, y se administra durante 21 días de cada ciclo mensual. Por lo tanto, tiene una
composición similar a la de un anticonceptivo oral combinado (AOC). El uso de cualquier AOC,
o de Femulen Diario, lleva asociado un incremento del riesgo de tromboembolismo venoso
(TEV), incluyendo la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar, comparado con la no
utilización. El incremento del riesgo de TEV es mayor durante el primer año que una mujer utiliza
un AOC por primera vez. Este incremento del riesgo es menor que el riesgo de TEV asociado con
el embarazo, que se estima en 60 casos / 100.000 embarazos.
No siempre se logra la recuperación total de estos trastornos. El TEV produce la muerte en el 1-
2% de los casos.

MINISTERIO
Estudios epidemiológicos han mostrado que la incidencia de TEV en usuarias de anticonceptivos
orales con bajo contenido estrogénico (<50 g etinilestradiol) es de hasta 40 casos por 100.000 mujeres/años, en comparación con 5-10 casos por 100.000 mujeres/años para las no usuarias.

Existen evidencias epidemiológicas de que la incidencia de TEV es superior en usuarias de
Femulen Diario en comparación con usuarias de AOCs con bajo contenido estrogénico (<50 g).

De forma extremadamente rara, se han comunicado casos de trombosis en otros vasos sanguineos,
p. ej., arterias y venas hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de
AOC. No existe consenso sobre si la aparición de estos episodios está asociada al uso de AOC.

Los síntomas de los episodios trombóticos/tromboembólicos arteriales o venosos, o de un
accidente cerebrovascular pueden incluir: dolor y/o inflamación en una sola pierna; dolor torácico
intenso súbito, que se puede irradiar a brazo izquierdo o no; disnea repentina; tos de inicio
repentino; cefalea no habitual, intensa y prolongada; pérdida súbita de la visión, parcial o
completa; diplopia; lenguaje arrastrado o afasia; vértigo; colapso con o sin convulsiones focales;
debilidad o entumecimiento marcado que afecta de forma repentina a un hemicuerpo o una parte
del cuerpo; trastornos motores; abdomen «agudo».

Existen determinados factores que pueden incrementar el riesgo de trombosis venosa, como la
obesidad severa (índice de masa corporal >30 kg/m2), la edad avanzada, una predisposición
genética a la aparición de trombos, o antecedentes personales o familiares de TEV idiopático
confirmado (cuando los antecedentes familiares refieren un TEV en un hermano/a o en los padres
a edades relativamente tempranas, véase el apartado 4.3 «Contraindicaciones»). Además, el riesgo
de TEV puede aumentar temporalmente durante una inmovilización prolongada, cirugía mayor,
cualquier cirugía de las piernas o un traumatismo mayor (véase «Razones para cesar
inmediatamente la toma de Femulen Diario»).

No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en
el tromboembolismo venoso.

Debe tenerse en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el puerperio (para
información sobre «Embarazo y lactancia», véase el apartado 4.6).

Dadas las indicaciones terapéuticas de Femulen Diario para el tratamiento de enfermedades
andrógeno-dependientes, tales como acné, especialmente las formas pronunciadas y aquellas que
van acompañadas de seborrea, o de inflamación o formación de nódulos (acné papulopustuloso,
acné noduloquístico), alopecia androgénica y las formas leves de hirsutismo, probablemente el
grupo de pacientes de Femulen Diario incluye mujeres con un aumento inherente del riesgo
cardiovascular, como el asociado con el síndrome del ovario poliquístico.

Estudios epidemiológicos también han asociado el uso de los AOC con un incremento del riesgo
de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio). Ciertos
factores, como el tabaquismo, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la hipertensión, la
diabetes, la dislipoproteinemia y la migraña, pueden incrementar el riesgo de tromboembolismo
arterial. El riesgo de trombosis arterial asociado a los anticonceptivos orales aumenta con la edad
y se agrava con el consumo de tabaco.

Un aumento en la frecuencia o intensidad de la migraña durante el uso de Femulen Diario (que
puede ser un pródromo de un accidente cerebrovascular) puede ser motivo para la suspensión
inmediata del tratamiento.
Los factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a la
trombosis arterial o venosa incluyen: resistencia a la proteína C activada (PCA),
hiperhomocisteinemia, déficit de antitrombina III, déficit de proteína C, déficit de proteína S,
anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

· Tumores

Un metaanálisis realizado sobre 54 estudios epidemiológicos ha informado que existe un ligero
incremento del riesgo relativo (RR=1,24) de presentar cáncer de mama diagnosticado en mujeres
que están en tratamiento con AOC, en comparación con las que nunca los han tomado. El
incremento de este riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años siguientes a la
suspensión de los AOC. El cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años y el exceso de
diagnósticos de cáncer de mama en usuarias actuales y recientes de AOC es pequeño en relación
con las no usuarias de AOC. El incremento del riesgo puede ser debido a un diagnóstico de cáncer
de mama más precoz en usuarias de AOC, por estar sometidas a una vigilancia clínica más
regular, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos. Por lo tanto, los
cánceres de mama que se diagnostican en mujeres usuarias de AOC en alguna ocasión tienden a
estar menos avanzados clínicamente que los diagnosticados en las no usuarias de AOC.

En raras ocasiones se han comunicado tumores hepáticos benignos, y más raramente aún
malignos, en usuarias de AOC. En casos aislados estos tumores han provocado hemorragias
intraabdominales con riesgo vital. Debe considerarse la posibilidad de un tumor hepático en el
diagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y presentan dolor abdominal superior intenso,
aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

En algunos estudios epidemiológicos se ha comunicado un aumento del riesgo de cáncer del
cuello uterino en usuarias de AOC a largo plazo, pero sigue existiendo controversia acerca del
grado en que este hallazgo es atribuible a otros factores como son el comportamiento sexual y el
virus del papiloma humano (HPV).

Se ha observado un incremento leve del riesgo relativo de cáncer cervical y de neoplasia
intraepitelial de cérvix. Dada la influencia biológica de los AOC sobre estas lesiones, se
recomienda que, en caso de prescribir un AOC se hagan citologías cervicales periódicas.

· Otras afecciones

En las mujeres con hipertrigliceridemia, o con antecedentes familiares de la misma, puede existir
un aumento del riesgo de padecer pancreatitis durante el empleo de AOC.

Durante el empleo de AOC se ha observado que muchas usuarias presentan pequeños incrementos
de la tensión arterial, aunque raramente tienen una relevancia clínica. No obstante, si aparece una
hipertensión clínicamente significativa y sostenida durante el uso de Femulen Diario, es prudente
que el médico retire el tratamiento y trate la hipertensión. Cuando se considere oportuno puede
reanudarse el uso de Femulen Diario si con el tratamiento antihipertensivo se pueden lograr
valores de tensión normales.

En mujeres que presentan hiperplasia endometrial el médico debe valorar cuidadosamente la
relación riesgo-beneficio antes de la prescripción de AOC, y vigilar estrechamente a la paciente
durante el período de tratamiento, realizando citologías cervicales periódicamente.

Las siguientes afecciones pueden aparecen o agravarse con el embarazo y con el uso de AOC:
ictericia y/o prurito relacionados con colestasis, formación de cálculos biliares, porfiria, lupus
eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico y
pérdida de audición por otosclerosis.

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática requieren la suspensión del uso de
Femulen Diario hasta que los marcadores de función hepática retornen a valores normales. La
recurrencia de una ictericia colestásica que apareció por primera vez durante un embarazo, o
durante el uso previo de hormonas sexuales, requiere la suspensión de Femulen Diario.

Los AOC pueden alterar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, aunque
no es necesario modificar el régimen terapéutico en mujeres diabéticas que usan AOC de baja
dosis (con < 0,05 mg de etinilestradiol). No obstante, las mujeres diabéticas deben ser vigiladas cuidadosamente mientras tomen Femulen Diario.

Ocasionalmente puede producirse cloasma, especialmente en mujeres con antecedentes de
cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a los
rayos ultravioleta mientras tomen Femulen Diario.

Si en mujeres que padecen hirsutismo, recientemente se han desarrollado síntomas o han
aumentado sustancialmente, deben aclararse las posibles causas (tumor productor de andrógenos,
déficit de enzimas suprarrenales).

Si aparece un cuadro severo de depresión se deberá valorar la interrupción del tratamiento. Se
deberá vigilar a las mujeres con antecedentes de depresión.

Exploración y consulta médica

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Femulen Diario es necesario obtener una historia
clínica y una exploración física completas, y estas deben repetirse periódicamente a lo largo del
tratamiento. También es importante la evaluación médica periódica, porque pueden aparecer
cuadros que contraindiquen su uso (p. ej., un ataque isquémico transitorio, etc…) o que supongan
factores de riesgo (p. ej., antecedentes familiares de trombosis arterial o venosa) por primera vez
durante el uso de Femulen Diario. La frecuencia y la naturaleza de estas valoraciones deben
basarse en las guías o recomendaciones establecidas y adaptarse a cada mujer individualmente
pero, por lo general, deben incluir especial referencia a la tensión arterial, mamas, abdomen y
órganos pélvicos, incluyendo la citología cervical y pruebas analíticas pertinentes.

Se debe advertir a las mujeres que los preparados como Femulen Diario no protegen frente a la
infección por VIH (SIDA), ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Reducción de la eficacia

La eficacia de Femulen Diario puede disminuir si la paciente olvida tomar algún comprimido
activo (ver apartado «Conducta a seguir en caso de olvido de la toma de comprimidos»), presenta
trastornos gastrointestinales durante la toma de comprimidos activos (ver apartado «Consejos en
caso de trastornos gastrointestinales»), o toma alguna medicación concomitante (ver apartado
4.5).

No deben tomarse preparaciones a base de plantas medicinales con Hierba de San Juan
(Hypericum perforatum) simultáneamente con Femulen Diario, porque sus niveles plasmáticos

MINISTERIO
pueden reducirse disminuyendo el efecto terapéutico y aumentando el riesgo de embarazo y de
aparición de hemorragias intermenstruales (véase apartado 4.5 Interacciones).

Irregularidades en el control del ciclo

Durante el empleo de Femulen Diario se puede producir sangrado irregular (manchado [spotting]
o hemorragia por disrupción), especialmente durante los primeros meses de uso. Por consiguiente,
la valoración de cualquier sangrado irregular es sólo significativa tras un intervalo de adaptación
de unos tres ciclos.

Si las irregularidades de sangrado persisten o se producen tras ciclos previamente regulares,
deberán tenerse en cuenta posibles causas no hormonales, y se realizarán los métodos
diagnósticos apropiados para excluir procesos malignos, infecciones o embarazo.

En algunas mujeres puede que no se produzca la hemorragia por deprivación durante la fase de
toma de comprimidos de placebo. Si Femulen Diario se ha tomado siguiendo las instrucciones
descritas en el apartado 4.2, es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si el AOC
no se ha tomado siguiendo estas instrucciones antes de producirse la primera falta de la
hemorragia por deprivación, o si faltan dos hemorragias por deprivación, se debe descartar un
embarazo antes de continuar el tratamiento con Femulen Diario.

· Otras advertencias

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp
(insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o problemas de absorción de glucosa
o galactosa no deben tomar este medicamento.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción de glucosa o
galactosa, o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones entre combinaciones de estrógenos/progestágenos, como Femulen Diario, y
otros fármacos pueden dar lugar a hemorragia por disrupción y/o fallo de la anticoncepción. En la
literatura se han descrito las siguientes interacciones.

· Medicamentos que pueden disminuir la concentración sérica de etinilestradiol

La reducción de la concentración de etinilestradiol puede aumentar la incidencia de sangrado
intermenstrual e irregularidades menstruales y reducir la eficacia de Femulen Diario.

1. Por reducción del tránsito intestinal
– Antiácidos (principalmente los que contienen magnesio)
– Purgantes
– Algunos antibióticos como la eritromicina

2. Por inducción del metabolismo (isoenzima 3A4 del citocromo P450)
– Anticonvulsivantes: hidantoínas (fenitoína), barbitúricos (fenobarbital), primidona,
etosuximida, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato
– Antituberculostáticos: rifampicina, rifabutina

– Otros: griseofulvina, lansoprazol, modafinil, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan). En
el caso de este último el efecto inductor puede persistir durante al menos 2 semanas después
de interrumpir el tratamiento con Hierba de San Juan

3. Por disminución de la circulación enterohepática
– Penicilina y derivados
– Tetraciclinas

4. Otros
– Algunos medicamentos antiretrovirales: ritonavir, nelfinavir, nevirapina

Durante el tratamiento con cualquiera de estos fármacos deben utilizar temporalmente un método
de barrera además de Femulen Diario, o elegir otro método de anticoncepción. Con fármacos
inductores de enzimas microsomales, el método de barrera debe utilizarse mientras dure la
administración concomitante del fármaco, y durante los 28 días siguientes a su suspensión. Las
mujeres en tratamiento con antibióticos (excepto rifampicina y griseofulvina) deben utilizar un
método de barrera hasta 7 días después de su suspensión. Si el periodo durante el cual se usa el
método de barrera sobrepasa el final de los comprimidos activos del envase de Femulen Diario, se
debe omitir la toma de los comprimidos de placebo y comenzar el siguiente envase de Femulen
Diario.

· Medicamentos que pueden incrementar la concentración sérica de etinilestradiol
– atorvastatina
– inhibidores competitivos por sulfatación en la pared intestinal, tales como ácido ascórbico
(vitamina C) y paracetamol.
– sustancias que inhiban la isoenzima 3A4 del citocromo P450, tales como indinavir, fluconazol
y troleandromicina.

· Medicamentos cuya acción puede modificarse por los anticonceptivos orales
– Anticoagulantes orales: los AOC reducen el efecto de los anticoagulantes orales
probablemente debido al efecto antagonista sobre algunos factores de la coagulación, sin
embargo, potencian la acción del acenocumarol.
– Antidiabéticos orales e insulina: los AOC reducen la tolerancia a la glucosa, dando lugar a
una hiperglucemia y pudiendo restar eficacia a los antidiabéticos orales e insulina.

El etinilestradiol puede interferir en el metabolismo de otros fármacos por inhibición de las
enzimas microsomales hepáticas o por inducción de la conjugación hepática de fármacos,
particularmente glucuronización. De acuerdo a esto, la concentración en plasma y tejidos puede:
A. Incrementarse
– Ciclosporina: la administración concomitante con AOC incrementa el riesgo de
hepatotoxicidad.
– -bloqueantes: los AOC incrementan el AUC y las concentraciones plasmáticas de
metoprolol.
– Teofilina.
– Corticoides: prednisolona. Los AOC incrementan los niveles de las proteínas transportadoras
de corticoides, elevándose la proporción de corticoides unidos a las mismas, retrasándose su
eliminación y alargándose su vida media, con el peligro de potenciar sus efectos tóxicos.
– Flunarizina. Se ha observado que el tratamiento concomitante con flunarizina y
anticonceptivos orales incrementa el riesgo de galactorrea.
B. Disminuirse
– Analgésicos: El etinilestradiol puede reducir la intensidad y la duración del efecto analgésico
del paracetamol y los salicilatos.
– Clofibratos

Debe consultarse la información de prescripción de los medicamentos concomitantes para
identificar posibles interacciones.

Pruebas de laboratorio

El uso de preparaciones como Femulen Diario puede afectar los resultados de ciertas pruebas de
laboratorio.

· los parámetros bioquímicos de función hepática (reducción de la bilirrubina y la fosfatasa
alcalina), tiroidea (aumento de T3 y T4 total debido a un aumento de TBG, reducción de la
producción de resina T3 libre), adrenal (aumento del cortisol en plasma, aumento del cortisol
unido a globulina, reducción de la DHGA) y renal (aumento de los niveles de creatinina).
· Los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej., globulina fijadora de
corticosteroides y fracciones lipídicas/lipoprotéicas.
· Parámetros del metabolismo de los carbohidratos (la tolerancia a la glucosa puede verse
disminuida) y parámetros de coagulación y fibrinolisis (aumento de protrombina y de los
factores VII, VIII, IX y X; aumento de la agregabilidad plaquetaria inducida por
norepinefrina).
· Descenso de los folatos séricos. Esto debe ser considerado en mujeres que se quedan
embarazadas al poco tiempo de interrumpir el tratamiento con AOC, siendo aconsejable la
toma de suplementos de ácido fólico antes de la concepción.

Por lo general, los cambios permanecen dentro de los límites normales de laboratorio. Debe
informarse al laboratorio acerca de la utilización de anticonceptivos orales.

4.6 Embarazo y lactancia

La administración de Femulen Diario está contraindicada durante el embarazo. Si se produce un
embarazo durante el tratamiento con Femulen Diario, la medicación debe suspenderse
inmediatamente.

La administración de Femulen Diario también está contraindicada durante el periodo de lactancia.
El acetato de ciproterona puede pasar a la leche de las mujeres en periodo de lactancia.
Aproximadamente el 0,2% de la dosis materna llegará al recién nacido a través de la leche, lo que
corresponde a una dosis de aproximadamente 1g/kg. Durante la lactancia establecida, el 0,02%
de la dosis diaria materna de etinilestradiol puede llegar al recién nacido a través de la leche.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

No se han observado efectos.

4.8 Reacciones adversas

Existe un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso en todas las mujeres que utilicen
Femulen Diario. Para más información, véase el apartado 4.4 «Advertencias y precauciones
especiales de empleo».

Por otro lado, el uso de anticonceptivos orales se ha asociado con:

– Incremento del riesgo de neoplasia cervical intraepitelial y cáncer cervical.
– Incremento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama (véase el apartado 4.4 Advertencias
y precauciones especiales de empleo).

Las reacciones adversas se citan a continuación, clasificadas según su frecuencia de acuerdo al
siguiente criterio:

Muy frecuentes: 10%
Frecuentes: 1% y <10% Poco frecuentes: 0,1% y <1% Raras: 0,01% y <0,1% Muy raras: <0,01%

Infecciones comunes
Frecuentes: vaginitis, incluyendo candidiasis.

Trastornos del sistema inmune
Raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo casos muy raros de urticaria,
angioedema y reacciones graves con síntomas respiratorios y circulatorios.
Muy raras: Exacerbación del lupus eritematoso sistémico.

Trastornos metabólicos y nutricionales
Poco frecuentes: cambios en el apetito (aumento o disminución).
Raras: intolerancia a la glucosa.
Muy raras: exacerbación de la porfiria.

Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: cambios de humor, incluyendo depresión; cambios en la libido.

Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: cefaleas, incluyendo migrañas.
Frecuentes: nerviosismo, vértigo.
Muy raras: exacerbación de corea.

Trastornos oculares
Raras: intolerancia a las lentes de contacto.
Muy raras: neuritis óptica*, trombosis vascular en la retina.

Trastornos vasculares
Poco frecuentes: aumento de la presión sanguínea.
Raras: episodios trombóticos venosos.
Muy raras: agravamiento de varices.

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal.
Poco frecuentes: cólicos, hinchazón.
Muy raras: pancreatitis, adenomas hepáticos, carcinoma hepatocelular.

Trastornos hepatobiliares
Raras: ictericia colestásica.
Muy raras: colecistopatía incluyendo cálculos biliares **.

Trastornos de piel y anejos
Poco frecuentes: rash, cloasma que puede persistir.
Raras: eritema nodoso.
Muy raras: eritema multiforme.

Trastornos renales y urinarios
Muy raras: síndrome hemolítico urémico.

Trastornos del sistema reproductor y de las mamas
Muy frecuentes: sangrados, manchados.
Frecuentes: dolor mamario, tensión mamaria, aumento mamario, secreción mamaria, dismenorrea,
cambios en el flujo menstrual, cambios en la secreción vaginal y ectropión cervical, amenorrea.

Trastornos generales
Frecuentes: retención de líquidos, edema, cambios de peso (ganancia o pérdida).

Pruebas de laboratorio
Poco frecuentes: cambios en los niveles lipídicos séricos, incluyendo hipertrigliceridemia.
Raras: disminución de los niveles séricos de folatos ***.

(*) La neuritis óptica puede llevar a una pérdida de la visión completa o parcial.
(**) Los anticonceptivos orales pueden empeorar enfermedades vesiculares preexistentes y
acelerar el desarrollo de éstas en mujeres previamente asintomáticas.
(***) Los niveles de folato sérico pueden disminuir. Esto puede tener importancia clínica en
mujeres que se queden embarazadas poco después de interrumpir el tratamiento con Femulen
Diario.

4.9 Sobredosis

No se han notificado reacciones adversas graves por sobredosis. Los síntomas que pueden
aparecer en caso de una sobredosis de comprimidos activos son: nauseas, vómitos y, en
adolescentes, ligera hemorragia vaginal. No existen antídotos y el tratamiento debe ser
sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Acetato de ciproterona, contenido en Femulen Diario, inhibe la influencia de los andrógenos, que
también son producidos por el organismo femenino. De este modo, es posible tratar enfermedades
cuya causa sea o bien un aumento en la producción de andrógenos o una sensibilidad especial a
estas hormonas.

Mientras se está tomando Femulen Diario, se reduce la función aumentada de las glándulas
sebáceas, que desempeñan un papel importante en el desarrollo de acné y seborrea. Esto lleva,
habitualmente después de 3 a 4 meses de tratamiento, a la curación de las exacerbaciones
existentes de acné. Generalmente, el exceso de grasa del pelo y la piel desaparece antes. De igual
manera, disminuye la pérdida de pelo que frecuentemente acompaña a la seborrea. El tratamiento
con Femulen Diario está indicado en mujeres en edad fértil que presenten formas leves de
hirsutismo, y en particular en casos de ligero aumento del vello facial; no obstante, los resultados
no se hacen aparentes hasta varios meses después de su uso.

Además del efecto antiandrogénico descrito, acetato de ciproterona tiene también un efecto
progestacional intenso. De este modo, la administración aislada de acetato de ciproterona
produciría alteraciones del ciclo, que se evitan en Femulen Diario mediante su combinación con
etinilestradiol. Esto es así siempre que el preparado se tome cíclicamente según las instrucciones.

El efecto anticonceptivo de Femulen Diario se basa en la interacción de varios factores. Se
considera que los más importantes son la inhibición de la ovulación y los cambios en la secreción
cervical. Además de la protección contra el embarazo, las combinaciones
estrógenos/progestágenos tienen varias propiedades positivas que, junto con las propiedades
negativas (véase «Advertencias» y «Reacciones Adversas»), pueden ser útiles al decidir el método
de control de la natalidad. El ciclo es más regular, la menstruación es, con frecuencia, menos
dolorosa y el sangrado es menos intenso. Esto último puede dar lugar a una reducción en la
aparición de déficit de hierro. Además, se ha demostrado que los AOC de dosis más alta (0,05 mg
de etinilestradiol) reducen la incidencia de quistes de ovario, enfermedad inflamatoria pélvica,
patología mamaria benigna y embarazo ectópico. Aún está por confirmar si esto también se puede
aplicar a los AOC de menor dosis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

· Acetato de ciproterona

Absorción

Acetato de ciproterona administrado por vía oral se absorbe rápida y completamente.
Aproximadamente 1,6 horas después de una administración única se alcanzan concentraciones
plasmáticas máximas de 15 ng/ml. La biodisponibilidad es aproximadamente del 88%.

Distribución

Acetato de ciproterona se fija casi exclusivamente a la albúmina plasmática. Sólo el 3,5-4% de las
concentraciones plasmáticas totales del fármaco están presentes como esteroide libre. El aumento
de la SHBG inducido por el etinilestradiol no influye sobre la unión a proteínas plasmáticas de
acetato de ciproterona. El volumen aparente de distribución de acetato de ciproterona es de
aproximadamente 986±437 L.

Metabolismo

Acetato de ciproterona es metabolizado casi completamente. El principal metabolito en plasma
fue identificado como 15 hidroxi acetato de ciproterona (15-OH-CPA), que se forma mediante
la enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. La tasa de aclaramiento del plasma es de
aproximadamente 3,6 ml/min/kg.

Eliminación

Los niveles plasmáticos de acetato de ciproterona disminuyen en dos fases que se caracterizan por
semividas de aproximadamente 0,8 horas, y aproximadamente 2,3-3,3 días. Acetato de
ciproterona se excreta parcialmente sin metabolizar. Sus metabolitos se excretan por vía urinaria y
biliar en proporción aproximada de 1:2. La semivida de excreción de los metabolitos es de
aproximadamente 1,8 días.

Estado de equilibrio

La farmacocinética de acetato de ciproterona no está influida por los niveles de SHBG. Tras la
administración diaria, los niveles plasmáticos del fármaco aumentan en aproximadamente 2,5
veces, alcanzando el estado de equilibrio durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento.

· Etinilestradiol

Absorción

Etinilestradiol administrado por vía oral se absorbe rápida y completamente. Se alcanzan
concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 71 pg/ml en 1,6 horas. Durante la
absorción y primer paso hepático etinilestradiol es metabolizado extensamente, dando lugar a una
biodisponibilidad oral media aproximada del 45% con una gran variación interindividual de
aproximadamente el 20-65%.

Distribución

Etinilestradiol se une en gran medida, pero no específicamente, a la albúmina plasmática
(aproximadamente en un 98%), e induce un aumento en las concentraciones plasmáticas de
SHBG. Se determinó un volumen aparente de distribución de aproximadamente 2,8-8,6 l/kg.

Metabolismo

Etinilestradiol sufre una conjugación presistémica en la mucosa del intestino delgado y el hígado.
Etinilestradiol es metabolizado principalmente por hidroxilación aromática, pero se forman una
gran variedad de metabolitos hidroxilados y metilados, y éstos aparecen como metabolitos libres y
conjugados con glucurónidos y sulfatos. Se determinó una tasa de aclaramiento de
aproximadamente 2,3-7 ml/min/kg.

Eliminación

Los niveles plasmáticos de etinilestradiol disminuyen en dos fases de disposición caracterizadas
por semividas de aproximadamente 1 hora y de 10-20 horas respectivamente. El fármaco no se
excreta sin metabolizar, siendo excretados los metabolitos de etinilestradiol por vía urinaria y
biliar, en una proporción de 4:6. La semivida de excreción de los metabolitos es de
aproximadamente 1 día.

Estado de equilibrio

El estado de equilibrio se alcanza durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento, cuando los
niveles plasmáticos del fármaco, comparados con una dosis única, son superiores en un 60%.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad sistémica

En estudios experimentales en animales de tolerancia sistémica, tras la administración oral
repetida, no se observaron signos de intolerancia sistémica que pudieran contraindicar el uso en
humanos, a las dosis requeridas para las indicaciones dadas.
No se han realizado estudios experimentales en animales sobre un posible efecto sensibilizante de
etinilestradiol y acetato de ciproterona.

Embriotoxicidad / teratogenicidad

Las investigaciones sobre los efectos embriotóxicos y teratogénicos utilizando la combinación de
los dos principios activos no mostraron efectos indicativos de un efecto teratogénico general tras
el tratamiento durante la organogénesis previa al desarrollo de los órganos genitales externos. La
administración de acetato de ciproterona durante la fase de diferenciación hormono-sensible de
los órganos genitales (aproximadamente después del día 45 de embarazo) podría producir signos
de feminización en fetos masculinos tras dosis mayores. La observación de neonatos varones que
sufrieron una exposición intrauterina a acetato de ciproterona no mostró ningún signo de
feminización. No obstante, el embarazo es una contraindicación para la utilización de Femulen
Diario.

Genotoxicidad y carcinogenicidad

Las pruebas de genotoxicidad de primera linea reconocidas ofrecieron resultados negativos
cuando se realizaron con acetato de ciproterona. Sin embargo, pruebas realizadas posteriormente
mostraron que acetato de ciproterona era capaz de producir aductos con el ADN (y un aumento en
la actividad reparadora del ADN) en hepatocitos de ratas y monos, y también en hepatocitos
humanos recién aislados, mientras que en hepatocitos de perro no se detectaron aductos con el
ADN.

Esta formación de aductos con el ADN se produjo a los niveles de exposición que cabía esperar
en los regímenes posológicos recomendados para acetato de ciproterona. Las consecuencias in
vivo del tratamiento con acetato de ciproterona fueron el aumento de la incidencia de lesiones
hepáticas focales, posiblemente preneoplásicas, en las que las enzimas celulares estaban alteradas
en ratas hembra, y un aumento de la frecuencia de mutaciones en ratas transgénicas
transportadoras de un gen bacteriano como diana para la mutación.

La experiencia clínica y los estudios epidemiológicos correctamente realizados hasta la fecha no
apoyarían un aumento de la incidencia de tumores hepáticos en seres humanos. Las
investigaciones realizadas sobre la tumorigenicidad de acetato de ciproterona en roedores
tampoco revelaron ningún indicio de un potencial tumorígeno específico. Sin embargo, debe
tenerse en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y
tumores hormonodependientes.

En resumen, los hallazgos disponibles no indican que exista ninguna objeción para el uso de
Femulen Diario en humanos, si se usa de acuerdo a las instrucciones para cada indicación, y en la
dosis recomendada.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Relación de excipientes

lactosa monohidrato
almidón de maíz
povidona 25 000
estearato de magnesio
sacarosa
povidona 700 000
macrogol 6000
carbonato de calcio
talco
glicerol 85%
dióxido de titanio
pigmento amarillo de óxido férrico
cera montana glicolada

6.2 Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6.3 Periodo de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Ninguna.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Tira de PVC y hoja de aluminio con revestimiento termosoldable.

· Presentación

Envase blister con 28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Schering España, S.A.
Méndez Álvaro, 55
28045 MADRID.

8. NÚMERO(S) DE REGISTRO

66499
Nº Reg. AEM: 62946

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre de 2004

SmPC-Femulen Diario-1.2p