FLUCONAZOL ANGENERICO 2 mg/ml solucion para perfusion, 1 x 50 ml

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	FLUCONAZOL
Código Nacional:	651263
Código Registro:	66770
Nombre de presentación:	FLUCONAZOL ANGENERICO 2 mg/ml solucion para perfusion, 1 x 50 ml
Laboratorio:	LAB. ANGENERICO, S.L.
Fecha de autorización:	2005-05-04
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2005-05-04

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA – RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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FLUCONAZOL ANGENERICO 2 mg/ml solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 ml de solución para perfusión contiene 2 mg de fluconazol.
1 vial de 50 ml contiene 100 mg de fluconazol.
1 vial de 100 ml contiene 200 mg de fluconazol.
1 vial de 200 ml contiene 400 mg de fluconazol.

Lista de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Solución para perfusión.
Solución transparente, incolora y sin partículas

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de micosis causadas por hongos (Candida y criptococci), en particular:

· Candidiasis sistémicas
incluyendo candidemia, candiduria, candidiasis diseminada y otras formas de infecciones
invasivas por Candida, especialmente infecciones que amenacen potencialmente la vida
de pacientes de riesgo, tales como infecciones del peritoneo, aparato respiratorio y tracto
urinario.

FLUCONAZOL 2 mg/ml puede administrarse también a pacientes con neoplasias,
pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos y pacientes tratados con
citostáticos o inmunosupresores.

· Tratamiento de candidiasis orofaríngeas y esofágicas recurrentes, así como
infecciones broncopulmonares no invasivas.

· Prevención de infecciones profundas (invasivas) por Candida (particularmente
candida albicans) asociadas al transplante de médula ósea.

· Meningitis criptococócica

Huéspedes normales, pacientes con SIDA, trasplantados de órganos o pacientes con otras
causas de inmunodepresión.

· FLUCONAZOL 2mg/ml está también indicado como tratamiento de prueba
(prevención de recidivas) en la meningitis criptococócica en pacientes con SIDA.

Deben tenerse en cuenta las directrices para el uso apropiado de los antimicóticos.

El uso intravenoso del fluconazol debe quedar restringido a los pacientes que necesitan
tratamiento parenteral.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis diaria de fluconazol dependerá de la naturaleza y gravedad de la infección
fúngica. El tratamiento que requieran la administración repetida del fármaco se deberá
mantener hasta que los parámetros clínicos o los tests de laboratorio indiquen que la
infección fúngica activa ha cedido. Una duración inadecuada del tratamiento puede
suponer una recaída de la infección activa.

Hay presentaciones orales e intravenosas de fluconazol disponibles y se debe cambiar de
la presentación intravenosa a la oral tan pronto como sea posible. Cuando se cambia de la
presentación intravenosa a la oral o viceversa no es necesario modificar la dosis diaria del
fármaco.

Adultos

Candidiasis sistémica
El tratamiento se suele iniciar con una dosis de 400 mg el primer día seguida de 200 mg
fluconazol una vez al día. Según la respuesta clínica, la dosis puede aumentarse a 400 mg
diarios durante todo el tratamiento. La duración del tratamiento depende de la respuesta
clínica del paciente.

Episodios graves de candiduria: 100 mg de fluconazol una vez al día durante 14-30 días.

Candidiasis orofaríngea recurrente
la dosis inicial es de 50 mg diarios durante 7 a 14 días, incluso en los pacientes con
alteraciones del sistema inmunitario. En algunos casos puede ser necesario incrementar la
dosis hasta de 100 mg. Si fuera necesario, el tratamiento puede continuarse durante
períodos más prolongados en pacientes con compromiso grave de la función inmunitaria.

Candidiasis esofágica recurrente
La dosis habitual es de 50 mg diarios, en algunos casos puede ser necesaria una dosis de
100 mg. La duración del tratamiento es de 14 a 30 días.

Candidiasis broncopulmonar no invasiva
La dosis habitual es de 50 mg diarios. En episodios graves de la enfermedad, la dosis
puede aumentarse hasta 100 mg diarios. La duración del tratamiento es de 14 a 30 días.

MINISTERIO
Prevención de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia como resultado del
trasplante de medula ósea.
La dosis habitual es de 400 mg diarios. La profilaxis con fluconazol debería iniciarse
antes de que aparezca la neutropenia. El tratamiento debe continuar hasta 7 días después
de que los neutrófilos se encuentren por encima de 1×109/l

Meningitis criptococócica
La dosis habitual es de 400 mg el primer día, seguida de 200-400 mg una vez al día. La
duración del tratamiento de las infecciones criptococócicas dependerá de la respuesta
clínica y micológica, pero habitualmente es de al menos 6-8 semanas.

Fluconazol 2 mg/ml solución para infusión está también indicado como tratamiento de
prueba para prevenir la meningitis criptocócica (prevención de recaídas) en pacientes con
SIDA.
Una vez se haya completado el tratamiento de la meningitis criptocócica en pacientes con
SIDA (ver apartado anterior) puede ser necesario hacer un tratamiento de prueba para la
prevención de la infección (profilaxis de recaídas) con una dosis diaria de 100-200 mg
diarios de fluconazol y monitorización de los parámetros de laboratorio (ver apartado 4.8
«Reacciones adversas»). Hasta la fecha se tiene experiencia en tratamiento con una
duración de hasta 25 meses. La duración del tratamiento de mantenimiento en pacientes
con SIDA debe justificarse cuidadosamente, dado que existe un riesgo aumentado de
resistencias al fluconazol.

Niños

Al igual que en las infecciones de adultos la duración del tratamiento en niños se basa en
la respuesta clínica y micológica. En los niños no debe sobrepasarse la dosis diaria de 400
mg. El fluconazol se administrará en una dosis única diaria.

En el tratamiento de candidiasis sistémicas y de infecciones criptococócicas, la dosis
recomendada es de 6-12 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la infección.

En candidiasis membrano-mucosa, la dosis recomendada de fluconazol es de 3 mg/kg/día.
Puede utilizarse una dosis de carga de 6 mg/kg el primer día, para obtener más
rápidamente los niveles plasmáticos en estado estacionario.

Prevención de infecciones con Candida en niños neutropenicos
La dosis debe ser de 3-12 mg/kg/día dependiendo del grado y la duración de la
neutropenia (ver dosificación de adultos).

Para niños con función renal comprometida la dosis debe ajustarse teniendo en cuenta las
recomendaciones para los adultos (ver apartado correspondiente), dependiendo del grado
de alteración de la función renal.

Neonatos (niños hasta un mes de vida)
Los neonatos excretan el fluconazol lentamente. Durante las dos primeras semanas de
vida deben utilizarse las mismas dosis en mg/kg que en niños mayores (con una dosis
máxima de 12 mg/kg), pero administradas cada 72 horas. En las semanas tercera y cuarta
de vida, se debe administrar esta dosis pero cada 48 horas.

Ancianos

Cuando no haya signos de insuficiencia renal, se deben seguir las recomendaciones de
dosis habituales.

Pacientes (adultos y niños) con insuficiencia renal

En pacientes con alteración de la función renal a los que se va a administrar dosis
múltiples de fluconazol, se recomienda una dosis inicial de 50 a 400 mg durante el primer
día de tratamiento. Tras esta dosis, los intervalos de dosificación o la dosis diaria para
cada indicación debe ajustarse en base al aclaramiento de creatinina siguiendo las
recomendaciones de la tabla siguiente:

Aclaramiento de creatinina (ml/min) Porcentaje de dosis recomendada
> 50 100 %
11-50 (no diálisis) 50 % o 100% de la dosis cada 48 horas
Pacientes sometidos a hemodiálisis 100% de la dosis después de cada

Administración

Esta especialidad esta indicada únicamente para su uso como solución para infusión
intravenosa. El fluconazol puede administrarse por infusión intravenosa a una velocidad
que no exceda los 10 ml/min. En niños esta velocidad no debería exceder los 5 ml/min.
En niños prematuros el tiempo de infusión debería ser como mínimo de 15 minutos.

El fluconazol puede administrarse a través de una vía pre-existente con una de las
soluciones para infusión mencionadas en la sección 6.6 «Instrucciones de uso y
manipulación». Aunque no se han observado incompatibilidades especiales, no se
recomienda mezclar esta especialidad con con otros medicamentos antes de su administración.

4.3 Contraindicaciones

El fluconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco,
a otros compuestos azólicos relacionados o algunos de los excipientes.

Está contraindicada la coadministración de fluconazol con fármacos que se sabe que
prolongan el intervalo QT y que se metabolizan por el CYP3A4, como cisaprida,
astemizol, terfenadina, pimozida y quinidina (ver apartado 4.5. «Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

MINISTERIO
En raras ocasiones el fluconazol se ha asociado con toxicidad hepática grave, incluyendo
muerte, principalmente en pacientes con enfermedades graves de base. No se ha
observado una relación clara entre la hepatotoxicidad y la dosis diaria total de fluconazol,
la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Debe controlarse
cuidadosamente a los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función
hepática durante el tratamiento con fluconazol. En los pacientes que elevan las enzimas
hepáticas durante el tratamiento, debe hacerse una evaluación del beneficio que aporta el
tratamiento frente al riesgo de que se produzca daño hepático grave. En la mayoría de los
casos la hepatotoxicidad por fluconazol revierte cuando se interrumpe el tratamiento.

Algunos derivados azólicos se han asociado a una prolongación del intervalo QT.
Raramente se han descrito algunos casos de Torsade de Pointes durante el tratamiento con
fluconazol. Aunque no se ha establecido formalmente una asociación entre fluconazol y
prolongación del intervalo QT, el fluconazol debería utilizarse con precaución en
pacientes con patologías potencialmente proarrítmogénicas como:

Prolongación congénita o adquirida del intervalo QT
Cardiomiopatía, en particular cuando hay insuficiencia cardiaca
Braquicardia sinusal
Arritmias sintomáticas previas
Administración concomitante de fármacos que no se metabolizan por el
CYP3A4 pero que se sabe que prolongan el intervalo QT (ver apartado 4.5.
«Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Las alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipomagnesemia y hipocalcemia
deben normalizarse antes de iniciar el tratamiento con fluconazol.

El fluconazol es un potente inhibidor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un
inhibidor moderado de CYP3A4. Los pacientes que reciban fluconazol junto a un fármaco
con rango terapéutico estrecho (p.ej. warfarina o fenitoína) y que se metabolicen por el
CYP2C9 o el CYP3A4 deben vigilarse cuidadosamente (Ver secciones 4.3
«Contraindicaciones» y 4.5. «Interacción con con otros medicamentos y otras formas de
interacción»).

No se recomienda el uso concomitante de fluconazol y halofantrina. Se ha demostrado
que la halofantrina prolonga el QTc a la dosis terapéutica recomendada y es un sustrato
del CYP3A4.

Raramente algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, como
síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica durante el tratamiento con
fluconazol. Los pacientes con SIDA están más predispuestos a presentar reacciones
cutáneas graves frente a muchos fármacos. Si un paciente tratado por una infección
fúngica superficial presenta un exantema y este se considera atribuible a fluconazol,
deberá interrumpirse el tratamiento con este fármaco. Si se producen exantemas en
pacientes que están recibiendo fluconazol como tratamiento de infecciones fúngicas
invasivas o sistémicas, deberá vigilarse cuidadosamente a los pacientes y suspender el
tratamiento con fluconazol si se producen lesiones bullosas o un eritema multiforme.

MINISTERIO
En casos raros, se ha descrito anafilaxia (ver apartado 4.8. «Reacciones Adversas»).

Se debe reducir la dosis de fluconazol cuando el aclaramiento de creatinina es menor de
50 ml/min (ver apartado 4.2. «Posología y forma de administración).

Las mujeres que puedan quedarse embrazadas y en las que esté indicado tratamiento a
largo plazo con fluconazol, deben adoptar las medidas contraceptivas apropiadas (ver apartado 4.6.»Embarazo y lactancia»).

Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad en niños y adolescentes menores de 16
años son limitados. Por tanto debe evaluarse el beneficio esperado frente al potencial
riesgo del uso de fluconazol en este grupo de pacientes.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las siguientes combinaciones (administraciones concomitantes con fluconazol) están
contraindicadas:

Cisaprida (sustrato de CYP3A4): Se han descrito torsade de pointes en pacientes a los que
se ha administrado conjuntamente fluconazol y cisaprida. La coadministración de
cisaprida está contraindicada en pacientes que estén recibiendo fluconazol.

Terfenadina (con dosis de 400 mg de fluconazol o superiores; sustrato de CYP3A4):
Dado que han aparecido disrritmias cardiacas graves secundarias a la prolongación del
intervalo QTc en pacientes que reciben antifúngicos azólicos y terfenadina, se han
realizado algunos estudios de interacción. En un estudio en el que se administraron dosis
diarias de 200 mg de fluconazol no se demostró prolongación alguna del intervalo QTc.
En otro estudio en el que se administraron dosis diarias de 400 y 800 mg de fluconazol se
encontró que fluconazol a dosis de 400 mg al día o mayores incrementa
significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ésta se administra de
forma concomitante. El uso combinado de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores
junto con terfenadina está contraindicado. La administración concomitante de terfenadina
y fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día debe vigilarse cuidadosamente.

Astemizol (sustrato de CYP3A4): La sobredosificación con astemizol conduce a una
prolongación del intervalo QT, arritmias ventriculares graves, torsade de pointes y parada
cardiaca. El tratamiento concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicado
debido al riesgo de efectos cardiacos potencialmente mortales.

Especialidades farmacéuticas que afectan al metabolismo de fluconazol:

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos que
recibieron concomitantemente fluconazol y dosis múltiples de hidroclorotiazida, la
concentración plasmática de fluconazol se incrementó un 40%. Un efecto de esta
magnitud no precisa modificar la dosis de fluconazol en pacientes que estén recibiendo
simultáneamente diuréticos, aunque el médico deberá tenerlo en cuenta.

Rifampicina (inductor del CYP450): La administración simultánea de fluconazol y
rifampicina provocó una disminución del 25% del área bajo la curva (AUC) y una
reducción del 20% en la semivida de fluconazol. Por ello, en pacientes que están
recibiendo rifampicina de manera concomitante, se deberá considerar la posibilidad de
incrementar la dosis de fluconazol.

Efecto del fluconazol en el metabolismo de otras especialidades farmacéuticas:

El fluconazol es un potente inhibidor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un
inhibidor moderado de CYP3A4. Además de las interacciones observadas/documentadas
listadas previamente existe el riesgo de que se incrementen las concentraciones
plasmáticas de con otros medicamentos metabolizadas por el CYP2C9 o el CYP3A4 (p.ej.
ergo-alcaloides, quinidina) cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por
tanto, la administración simultánea de estos fármacos con fluconazol debe realizarse bajo
estricta supervisión y los pacientes deben vigilarse cuidadosamente. El efecto inhibidor
del fluconazol sobre estas enzimas puede persistir durante 4-5 días después de que
finalice el tratamiento con fluconazol debido a la larga semivida del fármaco.

Alfentanilo (sustrato de CYP3A4): La administración de una dosis de 400 mg de
fluconazol oral o intravenoso, previo a la administración intravenosa de alfentanilo
20g/kg aumentó el AUC10 de aproximadamente al doble y redujo el aclaramiento de
alfentanilo un 55% probablemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser
necesario realizar un ajuste de la dosis cuando se administre fluconazol junto con
alfentanilo.

Amitriptilina: Se han descrito algunos casos de aumento de concentraciones de
amitriptilina y síntomas de toxicidad triciclica cuando la amitriptilina se administra de
forma concomitante con el fluconazol. Se ha descrito el aumento de las concentraciones
de nortriptilina, metabolito activo de la amitriptilina, cuando se coadministra con
fluconazol con nortriptilina. Debido al riesgo de toxicidad de la amitriptilina, se deberían
monitorizar los niveles de amitriptilina y puede ser necesario realizar un ajuste de dosis.

Anticoagulantes (sustrato de CYP2C9): La administración concomitante de fluconazol
durante el tratamiento con warfarina prolonga el tiempo de protrombina hasta duplicarlo.
Esto se debe probablemente a la inhibición del metabolismo de la warfarina por el
CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes
tratados con anticoagulantes tipo cumarínico.

Benzodiacepinas (sustrato de CYP3A4): después de la administración oral de midazolam
7.5 mg, fluconazol 400 mg multiplicó por 3.7 el AUC y por 2.2. la semivida de
midazolan, respectivamente. La administración concomitante de fluconazol con triazolam
0.25 mg administrado por vía oral aumentó el AUC (2.5 veces) y de la semivida (1.8
veces) del triazolam. Se ha observado una prolongación y potenciación de los efectos del
triazolam durante el tratamiento concomitante con fluconazol.

Si es necesario administrar simultáneamente benzodiacepinas y fluconazol, se debe
plantear disminuir la dosis de benzodiacepinas y monitorizar adecuadamente a los
pacientes.
Antagonistas de los canales de calcio (sustrato de CYP3A4): Algunos antagonistas de los
canales de calcio de tipo dihidropiridina, incluyendo nifedipino, isradipino, nicardipino,
amlodipino y felodipino, se metabolizan a través del CYP3A4. Los estudios presentados
en la literatura han documentado un aumento sustancial del edema periférico y/o unas
concentraciones séricas elevadas del antagonista del calcio durante el uso concurrente de
itraconazol y felodipino, isradipino, nifedipino. Podría producirse también una
interacción con fluconazol.

Celecoxib (sustrato de CYP2C9): En un estudio el tratamiento concomitante de celecoxib
200 mg diarios y fluconazol 200 mg diarios produjo un aumento de un 68 % y 134 % del
Cmax y de AUC del celecoxib, respectivamente. Esta interacción se cree que es debida a la
inhibición del metabolismo celecoxib por el citocromo P450 2C9. Se recomienda reducir
la dosis de celecoxib a la mitad en los pacientes tratados concomitantemente con
fluconazol.

Ciclosporina (sustrato de CYP3A4): Se han observado interacciones clínicamente
significativas con la ciclosporina con dosis de 200 mg diarios (y superiores) de
fluconazol. En un estudio farmacocinético de pacientes sometidos a un trasplante renal,
tratados con fluconazol 200 mg diarios y que reciben ciclosporina 2.7 mg/kg/día, se
observó un aumento de 1.8 veces en la AUC de la ciclosporina y una reducción de su
aclaramiento del 55%. Por ello, se recomienda la monitorización de la concentración
plasmática de ciclosporina en pacientes que estén recibiendo fluconazol.

Didanosina: La coadministración de didanosina y fluconazol parece segura y parece que
fluconazol tiene un efecto reducido en la farmacocinética o eficacia de la didanosina. Sin
embargo, es importante monitorizar la respuesta al fluconazol. Puede ser útil escalonar la
dosis de fluconazol antes de administrar didanosina.

Halofantrina (sustrato de CYP3A4): Los fármacos que inhiben la via CYP3A4 inhiben el
metabolismo de la halofantrina.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (sustrato de CYP2C9 o CYP3A4): El riesgo de
miopatía se incrementa cuando fluconazol se administra de forma concomitante con
inhibidores de HMG-CoA reductasa que se metabolizan por el CYP3A4, como la
atorvastatina y la simvastatina o por el CYP2C9, como la fluvastatina. Pueden producirse
incrementos individuales de hasta un 200% en el área bajo la curva (AUC) de fluvastatina
como consecuencia de la interacción entre fluvastatina y fluconazol. Se recomienda
precaución si se considera necesaria la administración concomitante de fluconazol e
inhibidores de la HMG-CoA reductasa, y puede ser necesario reducir la dosis de estos
últimos. Se debe vigilar si los pacientes presentan síntomas de miopatía o rabdomiolisis y
las concentraciones séricas de creatina quinasa (CK). Se debe suspender el tratamiento
con inhibidores de HMG-CoA reductasa si se observa una elevación marcada de los
niveles de CK o si se diagnostica o se sospecha una posible miopatia o rabdomiolisis.

Losartan (sustrato CYP2C9): El fluconazol inhibe la conversión del losartan a su
metabolito activo (E-3174), que es responsable de una buena parte de la actividad
antagonista del receptor de angiotensina II que se observa durante el tratamiento con
losartan. El tratamiento concomitante con fluconazol puede producir un aumento de las
concentraciones de losartan y un descenso de las concentraciones de su metabolito activo.
Se recomienda controlar la tensión arterial de los pacientes que reciban la combinación de
estos dos fármacos.

Nevirapina: El uso concomitante de fluconazol y nevirapina produce un incremento del
100% en los niveles plasmáticos en comparación con los niveles plasmáticos observados
con la administración de nevirapina exclusivamente. Por tanto, los pacientes tratados
concomitantemente con fluconazol y nevirapina deben vigilarse de forma estricta.

Anticonceptivos orales: Se han realizado dos estudios farmacocinéticos con
anticonceptivos orales y fluconazol a dosis múltiples. En el estudio en el que se utilizaron
50 mg de fluconazol, no hubo efectos relevantes sobre los niveles hormonales. Sin
embargo, en otro en el que se administraron 200 mg diarios de fluconazol, las áreas bajo
la curva (AUCs) del etinil-estradiol y de levonorgestrel, se incrementaron un 40% y un
24% respectivamente. Por ello, es poco probable que la utilización de múltiples dosis de
fluconazol a las dosis anteriormente citadas, afecte la eficacia de los contraceptivos orales
combinados.

Fenitoína (sustrato de CYP2C9): La administración concomitante de fluconazol 200 mg y
fenitoína 250 mg intravenosa puede incrementar los niveles de AUC en un 75 % y los
valores de Cmin en 128% de fenitoína. Si es necesario administrar concomitantemente
ambos fármacos, los niveles de fenitoína deberían monitorizarse y ajustar la dosis de
fenitoína para mantener los niveles terapéuticos.

Prednisona (sustrato de CYP3A4): Se ha comunicado que un receptor de un trasplante
hepático que estaba siendo tratado con prednisona sufrió una crisis adisoniana cuando se
suspendió el tratamiento con fluconazol que había estado recibiendo durante 3 meses. La
retirada del probablemente produjo un aumento en la actividad de CYP3A4, lo que
provocó un aumento de la degradación de prednisona. Por tanto, cuando se suspenda el
tratamiento con fluconazol a pacientes que están recibiendo concomitantemente
prednisona por un tiempo prolongado, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes en
busca de síntomas de insuficiencia adrenal

Inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir): Se
metabolizan a través del citocromo P 450. Se han descrito cambios en la farmacocinética
de estos fármacos cuando se utilizan concomitantemente con el fluconazol. Sin embargo,
no es necesario un ajuste de la dosis. Los pacientes deben controlarse estrictamente.

Rifabutina (sustrato de CYP3A4): Se ha descrito que existe una interacción entre
fluconazol y rifabutina cuando se administran de forma concomitante, produciéndose
incremento de los niveles séricos de rifabutina. Se han comunicado episodios de uveítis
en pacientes a los que se administró conjuntamente fluconazol y rifabutina. Los pacientes
que reciban rifabutina y fluconazol de forma concomitante deberían controlarse
cuidadosamente.

Sulfonilurea (sustrato de CYP2C9): Se ha demostrado que fluconazol prolonga la
semivida sérica de sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida)
cuando se administran de forma concomitante en voluntarios sanos. Fluconazol y las
sulfonilureas pueden administrarse conjuntamente a pacientes diabéticos aunque es
posible que se produzcan hipoglucemias, por lo que se debe monitorizar cuidadosamente
la glucemia.

Tacrolimus y Sirolimus (sustratos de CYP3A4): Se han descrito interacciones cuando se
administra de forma concomitante tacrolimus (dosis de 0.15 mg/kg b.i.d.) y fluconazol
produciéndose incrementos de la Cmin de tacrolimus de 1.4 veces y 3.1 veces, con las
dosis de tacrolimus de 100 y 200 mg, respectivamente. Aunque no se han realizado
estudios de interacción con sirolimus, se espera que se produzca una interacción similar
con este fármaco. Se debería controlar la toxicidad y los niveles plasmáticos de
tacrolimus y sirolimus en los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol.

Teofilina: La administración de 200 mg diarios de fluconazol durante 14 días redujo en
un 18% el aclaramiento plasmático medio de teofilina. Por ello, debe seguirse
cuidadosamente a los pacientes que estén recibiendo fluconazol y altas dosis de teofilina o
que tengan riesgo de intoxicarse por teofilina por otras causas, y modificar la pauta de
teofilina si es necesario.

Trimetrexato: El fluconazol puede inhibir el metabolismo del trimetrexato e incrementar
las concentraciones plasmáticas de trimetrexato. Si no es posible evitar la administración
concomitante de ambos fármacos se debe controlar cuidadosamente la toxicidad y los
niveles séricos de trimetrexato.

Zidovudina: Los estudios de interacción han mostrado un aumento del AUC de
zidovudina de aproximadamente un 20% y un 70% cuando se administra de forma
concomitante con fluconazol 200 y 400 mg diarios, respectivamente, probablemente
debido a la inhibición de la glucoronización. Deben controlarse los efectos secundarios
relacionados con la zidovudina en los pacientes tratados con esta combinación.

Interacciones farmacodinámicas:

Medicamentos que prolongan el intervalo QT: Se han comunicado algunos casos que
indican que el fluconazol puede tener un potencial para inducir una prolongación del
intervalo QT dando lugar arritmias cardiacas graves. Los pacientes tratados de forma
concomitante con fluconazol y otros fármacos que prolongan el intervalo QT deben
vigilarse cuidadosamente, dado que no se puede excluir un efecto aditivo.

Anfotericina B: Estudios animales in vitro e in vivo han indicado que puede existir un
cierto antagonismo entre la anfotericina B y los derivados azólicos. El mecanismo de
acción de los imidazoles consiste en inhibir la síntesis de ergosteroles en las membranas
celulares fúngicas. La anfotericina B actúa uniéndose a los esteroles en la membrana
celular y alterando la permeabilidad de la misma. Los efectos clínicos de este
antagonismo son desconocidos actualmente y podría ocurrir un efecto similar con la
anfotericina B y el complejo colesteril-sulfato.

Estudios de interacción han demostrado que cuando se administra fluconazol oral junto
con alimentos, cimetidina, antiácidos o en pacientes sometidos a radioterapia por
trasplante de médula ósea, no se produce una alteración clínicamente significativa en la
absorción de fluconazol.

4.6 Embarazo y lactancia

Datos de varios cientos de mujeres embarazadas tratadas con dosis estándar (inferiores a
200 mg diarios) de fluconazol administradas como dosis únicas o repetidas durante el
primer trimestre de embarazo no indican efectos indeseables en el feto.

Se han descrito de casos de anomalías congénitas múltiples (incluidas braquicefalia,
displasia de oido, fontanela anterior gigante, alteraciones femorales y sinostosis radio-
humeral) en niños cuyas madres fueron tratadas durante 3 meses o más con altas dosis de
fluconazol (400-800 mg/día) por coccidiomicosis. La relación entre el uso de fluconazol y
estos acontecimientos no está clara.

Los estudios en animales han demostrado efectos teratogénicos (ver apartado 5.3 «Datos
preclínicos de seguridad»).

Debe evitarse la administración de fluconazol a dosis estándar durante el embarazo aún
durante cortos periodos de tratamiento. Deben evitarse los tratamientos con altas dosis de
fluconazol y/o en periodos prolongados, excepto en pacientes con infecciones fúngicas
graves, potencialmente fatales.

El fluconazol pasa a la leche materna y alcanza concentraciones inferiores a las
observadas en plasma. Se puede mantener la lactancia después de una dosis individual de
200 mg o inferior. No se recomienda continuar la lactancia después de una administración
repetida o después de una dosis elevada de fluconazol.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El fluconazol no tiene efecto o tiene un efecto insignificante en la capacidad del paciente
para conducir o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuanta cuando se
conduzca o se maneje maquinaria que ocasionalmente pueden producirse mareos o
convulsiones.

4.8 Reacciones adversas

Los siguientes reacciones adversas fueron observados en ensayos clínicos en 4048
pacientes que recibieron fluconazol durante 7 o más días:

Órgano/ Sistema Frecuente Infrecuente Raro Muy raro
Muy
Frecuente >1/100, <1/10 >1/1,000, <1/100 >1/10,000, <1/10,000 >1/10 <1/1,000 General fatiga, malestar,

Órgano/ Sistema Frecuente Infrecuente Raro Muy raro
Muy
Frecuente >1/100, <1/10 >1/1,000, <1/100 >1/10,000, <1/10,000 >1/10 <1/1,000 Sistema nervioso Cefalea convulsiones, central y mareos, parestesia, periférico temblores, vértigo Piel y anejos rash cutáneo Prurito Alteraciones Gastrointestinal Nausea y vómitos anorexia, Músculo- mialgia esquelético Sistema nervioso Sequedad de la autónomo boca, sudoración.

Psiquiátricos insomnio,
Sistema hepato- Aumento Colestasis daño Necrosis
biliar clínicamente hepatocelular, hepática

Orgános Alteración del
sensoriales gusto
Hematológico y anemia
linfático
Inmunológico Anafilaxia

Las reacciones adversas se presentaron de forma más frecuente en los pacientes
infectados con SIDA (21%) que en los pacientes no infectados (13%). Sin embargo el
perfil de reacciones adversas de los pacientes infectados por SIDA fue similar al de los
pacientes no infectados.

Las siguientes reacciones adversas han sido observadas bajo circunstancias donde no se
ha confirmado una clara relación con el tratamiento (p.ej. en estudios abiertos después de
recibir la autorización de comercialización):

Angioedema, edema facial, alopecia, necrolisis tóxica epidérmica, leucopenia incluyendo
neutropenia y agranalucitosis, trombocitopenia, fallo hepático, hepatitis,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipokaliemia

4.9 Sobredosificación

En caso de sobredosis debe hacerse tratamiento sintomático con mantenimiento de las
constantes vitales y lavado gástrico, si es necesario.

El fluconazol se elimina predominantemente por la orina, por lo que la diuresis forzada
incrementará, muy probablemente, su velocidad de eliminación. Una sesión de
hemodiálisis de tres horas disminuye los niveles plasmáticos aproximadamente al 50%.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimicótico de uso sistémico, derivado triazólico; Código
ATC: J02 AC 01

El fluconazol es un fármaco derivado triazólico con efecto fungistático, que inhibe de
forma específica la síntesis fúngica de ergoesterol dentro de la membrana fúngica. El
fluconazol es altamente específico para las enzimas fúngicas dependientes del citocromo
P-450. Una dosis diaria de 50 mg de fluconazol administrada durante un período máximo
de hasta 28 días, no parece que afecten a las concentraciones plasmáticas de testosterona
en varones ni a las concentraciones de esteroides en mujeres en edad fértil.

El espectro de fluconazol incluye un gran número de patógenos incluyendo Candida
albicans y otros subtipos de Candida, Cryptococcus spp y dermatofitos. Candida krusei
es resistente al fluconazol. El 40 % de las muestras de Candida glabrata son resistentes a
fluconazol de forma primaria. Las infecciones causadas por las especies de Aspergillus
no deben tratarse con fluconazol.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Las propiedades farmacocinéticas de fluconazol son similares tras su administración oral
o intravenosa. Por vía oral fluconazol es bien absorbido, con niveles plasmáticos (y
biodisponibilidad sistémica) superiores al 90%, respecto a los niveles alcanzados tras
administración intravenosa. Los niveles séricos máximos alcanzados después de dosis
repetidas de 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg y 400 mg son 2.2 mg/ml, 4.8 mg/ml, 10.1
mg/ml, 16.0 mg/ml y 18.9 mg/ml, respectivamente.

Distribución
La semivida de eliminación es aproximadamente 30 horas. El 90% de los niveles en
estado de estacionario se alcanzan a los 4 ó 5 días tras dosis múltiples una vez al día. Las
concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. La penetración de fluconazol
en todos los fluidos corporales es prácticamente similar. La unión a proteínas plasmáticas
es baja (12%). La administración de una dosis de carga (en el día 1 de tratamiento), doble
de la dosis diaria habitual, eleva los niveles plasmáticos al 90% de los niveles en estado
de estacionario, en el segundo día de tratamiento.

La penetración de fluconazol en todos los fluidos corporales estudiados es alta. Los
niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. En
pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido
cefalorraquídeo es aproximadamente el 80% de la plasmática.

Se alcanzan elevadas concentraciones de fluconazol, por encima de las concentraciones
séricas, en el estrato córneo, en la dermis y epidermis y en el sudor ecrino. Fluconazol se
acumula en el estrato córneo. A la dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de
fluconazol tras doce días fue 73 g/g, y siete días tras la interrupción del tratamiento, aún
era de 5,8 g/g. A la dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de fluconazol
en el estrato córneo en el día siete era 23,4 g/g y siete días tras la segunda dosis aún era
de 7,1 g/g.

Metabolismo

El fluconazol solo se metaboliza en una pequeña proporción. Únicamente el 11% de la
dosis marcada radiactivamente se excreta de forma alterada en la orina.

Eliminación
Su eliminación es preferentemente renal, apareciendo en la orina el 80% de la dosis sin
modificar. El aclaramiento de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina.
Su larga semivida de eliminación permite la administración de una dosis única en el
tratamiento de ciertas patologías.

Farmacocinética en niños
La semivida de eliminación plasmática en niños es de aproximadamente 20 horas
(después del periodo neonatal) y el volumen de distribución es aproximadamente 1l/kg.
Al inicio de la pubertad, estos valores son comparables con los observados en
adultos
Sin embargo, los niños prematuros, presentan una semivida de eliminación
plasmática del fluconazol mayor (aproximadamente 70 horas) y un mayor
volumen de distribución (1.2-2.3 l/kg) comparado con niños que han nacido
dentro de los periodos normales de gestación.
Durante las primeras semanas de vida y en el periodo neonatal, el aclaramiento
plasmático de fluconazol aumento (y por tanto, la semivida de eliminación
plasmática disminuye).

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos de estudios convencionales de toxicidad general y a dosis repetidas,
de genotoxicidad y carcinogenecidad no indican un riesgo especial para humanos que no
haya sido considerado previamente en otras secciones de esta ficha técnica.

MINISTERIO
En los estudios de toxicidad reproductiva en rata, se ha observado un aumento en la
incidencia de hidronefrosis y un incremento de la pelvis renal, así como un aumento en la
letalidad embrionaria. Se ha observado además en las variaciones anatómicas, un retraso
en la osificación, prolongación del parto y distocia. Se han observado abortos en los
estudios de toxicidad reproductiva en conejos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

cloruro sódico
ácido clorhídrico 25% para ajuste del pH.
Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

No se recomienda mezclar la solución para infusión con otros fármacos, excepto los
indicados en la sección 6.6 «Instrucciones de uso y manipulación».

6.3 Período de validez

Vial no abierto: 4 años.

En la solución reconstituida, ver sección 6.4.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Vial no abierto:
No refrigerar. No congelar.

Producto reconstituido

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente.
Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento antes de su
utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deben ser mayores de 24
horas cuando se almacena a una temperatura inferior a 25ºC o entre 2-8ºC, a no ser que la
dilución se haya realizado en condiciones asépticas validadas.

En el caso de la solución Ringer, se recomienda un almacenamiento a una temperatura
inferior 25ºC (ver apartado 6.6). Las diluciones con una solución Ringer no deben ser
refrigeradas.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Se presenta en estuches de cartón de 1, 5, 7, 14 y 20 viales de vidrio incoloro (clase I Ph.
Eur.) para inyectables con un tapón de goma (goma de bromobutilo) de 50 ml, 100 ml ó
200 ml y una cápsula de aluminio «flip off»

MINISTERIO
Pueden no ser comercializados todos los formatos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Exclusivamente para uso intravenoso.

Especialidad de único uso.

La solución no utilizada debe ser desechada.

Solo deben ser utilizadas soluciones transparentes libres de partículas.

Fluconazol 2 mg/ml Solución para perfusión intravenosa es compatible con las siguientes
soluciones de infusión:
a) Glucosa al 20%
b) Solución de Ringer
c) Solución de Hartmann
d) Cloruro potásico en glucosa
e) Bicarbonato sódico 4,2%
f) Solución salina (0.9%)

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Lab. ANGENERICO, S.L.
C. Osi, 7
08034 Barcelona

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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66770

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Mayo 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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