FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión o inyección, 1 vial de 2 ml

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	FLUDARABINA
Código Nacional:	659469
Código Registro:	69052
Nombre de presentación:	FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión o inyección, 1 vial de 2 ml
Laboratorio:	TEVA GENERICOS ESPAÑOLA, S.L.
Fecha de autorización:	2007-06-28
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2007-06-28

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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Concentrado para solución para perfusión o inyección EFG

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Fludarabina Teva 25 mg/ml, concentrado para solución para perfusión o inyección EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Fludarabina fosfato 25 mg/ml.
El vial para inyección de 2 ml contiene 50 mg de fludarabina fosfato.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Concentrado para solución para perfusión o inyección.

Fludarabina Teva 25 mg/ml es una solución transparente, incolora o ligeramente marrón-
amarillenta, esencialmente libre de partículas.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) en pacientes con suficiente
reserva medular.

El tratamiento en primera línea con fludarabina debe instaurarse sólo en pacientes con enfermedad
avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadios de Rai I/II (estadío de Binet
A/B) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de enfermedad
progresiva.

4.2 Posología y forma de administración

Fludarabina debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado, con experiencia en
el tratamiento antineoplásico.

Se ruega administrar fludarabina solo por vía intravenosa. No se ha notificado ningún caso en el
que la administración paravenosa de fludarabina haya dado lugar a reacciones locales adversas
graves. Sin embargo, debe evitarse la administración paravenosa inintencionada.

Adultos
La dosis recomendada es 25 mg de fludarabina fosfato/m2 de superficie corporal, administrados
por vía intravenosa, diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días. La dosis requerida
(calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la
inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico al

0,9%. Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro
sódico al 0,9% y perfundir durante aproximadamente 30 minutos (ver también sección 6.6).
La duración óptima del tratamiento no se ha establecido claramente. La duración del tratamiento
depende de los resultados obtenidos con el mismo y de la tolerancia al fármaco.
Se recomienda que fludarabina se administre hasta alcanzar la respuesta (generalmente 6 ciclos) y
después se debería suspender la administración del fármaco.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática
No hay datos disponibles acerca del uso de fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática.
En este grupo de pacientes, fludarabina debe administrarse con precaución y si el beneficio
esperado supera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes
en caso de toxicidad excesiva y según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender el
medicamento. Ver también 4.4.

Pacientes con Insuficiencia renal
El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, muestra correlación
con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la
eliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal mostraron un
incremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2F-ara-A). La disponibilidad de
datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina menor de
70 ml/min) es limitada. Por tanto, ante la sospecha clínica de insuficiencia renal o en pacientes
mayores de 70 años, debe determinarse el aclaramiento de creatinina. Si este estuviera entre 30 y
70 ml/min, debería reducirse la dosis hasta un 50% vigilándose cuidadosamente los parámetros
hematológicos para valorar toxicidad. El tratamiento con fludarabina está contraindicado si el
aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.

Niños
Fludarabina no está recomendado para uso en niños, debido a la ausencia de datos sobre seguridad
y/o eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Fludarabina está contraindicado en pacientes:
– con hipersensibilidad a fludarabina o a alguno de los excipientes.
– con función renal deteriorada y aclaramiento de creatinina < 30 ml/min. - con anemia hemolítica descompensada. - embarazadas (ver apartado 4.6). - en periodo de lactancia durante el tratamiento con fludarabina (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante los estudios de dosis/respuesta en pacientes afectos de leucemia aguda, la administración
de dosis elevadas de fludarabina se asoció con efectos neurológicos graves que incluyeron
ceguera, coma y muerte. Estos efectos tóxicos graves en el sistema nervioso central se observaron
en el 36% de los pacientes tratados con dosis que corresponde aproximadamente a cuatro veces
(96 mg/m2/día durante 5-7 días) la recomendada para el tratamiento de la LLC. En los pacientes
tratados en el rango de las dosis recomendadas para LLC, ha aparecido de forma rara toxicidad
grave en el sistema nervioso central (coma, convulsiones y agitación) o de forma poco frecuente
(confusión). Se deberá vigilar estrechamente la aparición de efectos secundarios neurológicos en
los pacientes.

Se desconoce el efecto de la administración crónica de fludarabina sobre el sistema nervioso
central. Sin embargo, en algunos estudios en que el fármaco fue administrado durante períodos
relativamente largos, los pacientes toleraron la dosis recomendada, recibiendo hasta 26 ciclos de
tratamiento.

En pacientes con deterioro del estado de salud, se debe administrar fludarabina con precaución y
tras una cuidadosa consideración del riesgo / beneficio. Esto se debe aplicar especialmente en
pacientes con insuficiencia medular grave (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia),
inmunodeficiencia o con historia de infecciones oportunistas.

En pacientes con insuficiencia hepática, se debe administrar fludarabina con precaución porque
puede producir toxicidad hepática. Fludarabina solo debe administrarse si el beneficio esperado
supera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes en caso de
toxicidad excesiva y según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender el medicamento.
Ver también 4.2.

En los pacientes tratados con fludarabina, se ha informado de casos de mielosupresión grave,
especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio de Fase I en pacientes
con tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta que se produjeron los recuentos
globulares mínimos fue de 13 días (rango, 3 – 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango, 2
– 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían deterioro hematológico previo
al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores. Puede
observarse mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por la
quimioterapia sea reversible en muchos casos, la administración de fludarabina fosfato requiere
una cuidadosa vigilancia hematológica.

Fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente
significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente en
relación con posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda evaluar
periódicamente los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia,
neutropenia y trombocitopenia.

Al igual que con otros citotóxicos, se debe prestar una cuidadosa atención con fludarabina fosfato
cuando además se considere la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.

Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped después de una transfusión de
sangre sin irradiar a pacientes tratados con fludarabina (reacción producida por los linfocitos
inmunocompetentes, transfundidos al huésped). Se ha informado con mucha frecuencia, de casos
de desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, en aquellos pacientes que
precisen transfusiones sanguíneas y que estén siendo, o hayan sido tratados, con fludarabina, sólo
se debe administrar sangre previamente irradiada.

Se ha comunicado en algunos pacientes el empeoramiento reversible o la reactivación de lesiones
de un cáncer de piel preexistente, durante o después del tratamiento con fludarabina.

Se ha informado de la aparición de síndrome de lisis tumoral, asociado al tratamiento con
fludarabina en pacientes diagnosticados de LLC con gran carga tumoral. Puesto que fludarabina
puede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento, deben tomarse
precauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación.
Durante o después del tratamiento con fludarabina, e independientemente de la existencia o no de
antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado la
aparición de fenómenos autoinmunes (ej anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia
autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans), que han puesto en peligro la
vida del paciente, con desenlace fatal en ocasiones. La mayoría de estos pacientes con anemia
hemolítica, reexpuestos al tratamiento con fludarabina volvieron a presentar el cuadro hemolítico.
Los pacientes tratados con fludarabina se deben vigilar estrechamente, para detectar la aparición
de hemolisis.

Los pacientes en tratamiento con fludarabina deberán ser monitorizados cuidadosamente en
relación con la posible aparición de signos de anemia hemolítica autoinmune (descenso de la
hemoglobina asociado a hemólisis y resultado positivo de la prueba de Coombs). En caso de
hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con fludarabina. En el caso de anemia
hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre
(irradiada, ver más arriba) y la administración de adrenocorticoides.

Puesto que son limitados los datos de que se dispone sobre el empleo de fludarabina en ancianos
(más de 75 años), la administración de fludarabina en este tipo de pacientes se realizará con
precaución.

No existe ningún dato disponible en cuanto a la utilización de fludarabina en niños. Por lo tanto,
no se recomienda el tratamiento con fludarabina en niños.

Tanto los hombres como las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos
eficaces durante (y hasta 6 meses después de) el tratamiento (ver apartado 4.6).

Durante y después del tratamiento con fludarabina debe evitarse la vacunación con vacunas vivas.

Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con fludarabina a clorambucil en no
respondedores a fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a
fludarabina han mostrado resistencia al clorambucil.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml, esto es, esencialmente
«exento de sodio».

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

En un ensayo clínico para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica refractaria (LLC), en el
que se utilizaron fludarabina en combinación con pentostatina (desoxicoformicina), se observó
una incidencia de toxicidad pulmonar fatal inaceptablemente elevada. Por tanto, no se recomienda
el empleo de fludarabina en combinación con pentostatina.

La eficacia terapéutica de fludarabina puede ser reducida por dipiridamol y otros inhibidores de la
captación de adenosina.

Se ha observado una interacción farmacocinética en pacientes con LLC y LMA durante el
tratamiento en combinación con fludarabina fosfato y Ara-C. Estudios clínicos y experimentos in
vitro con líneas celulares de cáncer demostraron unos niveles elevados intracelulares de Ara-CTP
en células leucémicas en cuanto a los picos de concentraciones intracelulares, así como de
exposición intracelular (AUC) en el tratamiento en combinación de fludarabina y posteriormente
Ara-C. No se vieron afectadas las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la velocidad de
eliminación de Ara-CTP.

4.6 Embarazo y lactancia

Mujeres potencialmente fértiles/Contracepción.
Tanto los hombres como las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos
eficaces durante (y hasta 6 meses después de) el tratamiento (ver apartado 4.4).

Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de fludarabina en mujeres embarazadas. Los
estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Basándose en sus
propiedades farmacodinámicas, fludarabina puede producir defectos de nacimiento graves cuando
se administra durante el embarazo. Fludarabina fosfato, no debe utilizarse durante el embarazo.

Lactancia
Se desconoce si fludarabina se excreta en la leche materna. Debido al potencial para reacciones
adversas graves en lactantes, está contraindicada la lactancia durante el tratamiento con
fludarabina Teva 25 mg/ml (ver apartado 4.3).

Fertilidad
No existen datos en humanos en cuanto al efecto de la fludarabina sobre la fertilidad. En
animales, la fludarabina ha demostrado afectar de forma adversa al sistema reproductor masculino
(ver apartado 5.3).

.4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y
anemia), infecciones incluyendo la neumonía, fiebre, nauseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones
adversas comunicadas de forma frecuente incluyen fatiga, debilidad, estomatitis, malestar,
anorexia, edema, escalofríos, neuropatía periférica, alteraciones visuales y erupciones cutáneas.
En pacientes tratados con fludarabina se han producido infecciones oportunistas graves. Se han
comunicado casos de muerte a consecuencia de reacciones adversas graves.
Las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas y las reacciones más claramente
asociadas al medicamento pueden agruparse del modo siguiente, ordenados por sistemas
corporales, de acuerdo a su gravedad. Las frecuencias (frecuentes: >1%, poco frecuentes: > 0.1%
y <1%) se obtienen de los datos de los ensayos clínicos en los que se analiza la relación causal con fludarabina. Las reacciones adversas raras (<0.1%) han sido identificadas principalmente a partir de la experiencia post-comercialización.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes:
Se han comunicado trastornos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en
la mayoría de los pacientes tratados con fludarabina. La mielosupressión puede ser grave y
acumulativa. El efecto prolongado de fludarabina sobre el descenso en el número de los linfocitos
T puede conducir a un incremento del riesgo de infecciones oportunistas, incluyendo aquellas
debidas a reactivaciones virales latentes, por ejemplo Herpes zoster, Virus de Epstein-Barr (VEB)
ó leucoencefalopatía multifocal progresiva (ver 4.4. «Advertencias y precauciones especiales de
empleo»). Se han observado en pacientes inmunocomprometidos la evolución de la
infeccion/reactivación de VEB en trastornos linfoproliferativos asociados con el virus Epstein-
Barr (VEB).

En raros casos se ha descrito, en pacientes tratados con fludarabina, la aparición de síndrome
mielodisplasico (SMD). La mayoría de estos pacientes también recibieron antes, al mismo tiempo
o posteriormente, tratamiento con agentes alquilantes o irradiación. La monoterapia con
fludarabina no se ha asociado con un aumento del riesgo de desarrollar SMD.
De forma poco frecuente se han comunicado fenómenos autoinmunes clínicamente significativos
en pacientes que recibieron fludarabina (ver apartado 4.4).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
En pacientes tratados con fludarabina se ha comunicado de forma poco frecuente síndrome de
lisis tumoral. Esta complicación puede incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia,
acidosis metabólica, hiperpotasemia, hematuria, cristaluria (uratos) e insuficiencia renal. La
aparición de este síndrome puede ser precedida por dolor de costado y hematuria.
La aparición de edema se ha comunicado frecuentemente.

Trastornos del Sistema nervioso
Se ha observado frecuentemente la aparición de neuropatía periférica. La confusión es poco
frecuente. Aparecen en raras ocasiones coma, agitación y convulsiones.

Trastornos oculares
Los trastornos visuales son acontecimientos comunicados frecuentemente en pacientes tratados
con fludarabina. En raros casos, ha aparecido neuritis óptica, neuropatía óptica y ceguera.

Trastornos cardiacos
En pacientes tratados con fludarabina, se ha informado de la aparición de raros casos de
insuficiencia cardiaca y arritmias.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Se produce de forma frecuente neumonía asociada al tratamiento con fludarabina. Se han
observado de forma poco frecuente, reacciones de hipersensibilidad pulmonar a fludarabina
(infiltrado pulmonar/ neumonitis/ fibrosis) asociadas con la aparición de disnea y tos.

Trastornos gastrointestinales
Son frecuentes los trastornos gastrointestinales tales como nauseas y vómitos, diarrea, estomatitis
y anorexia. Se han comunicado de forma poco frecuente casos de hemorragia gastrointestinal en
pacientes tratados con fludarabina, relacionados principalmente con la trombocitopenia. Son poco
frecuentes los cambios en los niveles de los enzimas pancreáticos.

Trastornos hepatobiliares
Son poco frecuentes los cambios en los niveles de los enzimas hepáticos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Se han comunicado frecuentemente erupciones cutáneas en pacientes tratados con fludarabina.
En raros casos, puede desarrollarse un síndrome de Stevens-Johnson o una necrolisis tóxica
epidérmica (síndrome de Lyell).
Trastornos renales y urinarios
En raras ocasiones se ha comunicado cistitis hemorrágica en pacientes tratados con fludarabina.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Se han comunicado frecuentemente casos de infección, fiebre, fatiga, debilidad, malestar general
y escalofríos.

4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de fludarabina se han asociado con efectos tóxicos irreversibles sobre el
sistema nervioso central, caracterizados por ceguera retardada, coma y muerte; asimismo también
se han asociado con trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médula
ósea. No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis con fludarabina. El tratamiento
consiste en suprimir la administración e instaurar una terapia de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeútico: agentes antineoplásicos.
Código ATC: L01B B05

Fludarabina contiene fludarabina fosfato, un nucleótido fluorado soluble en agua, análogo del
agente antivírico vidarabina, 9–D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente
resistente a la desaminación por adenosín-desaminasa.

Fludarabina fosfato se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo
interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el trifosfato
activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la
DNA-polimerasa / y, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis
de DNA. Adicionalmente, también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II,
con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP no están aún completamente
aclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyen
conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNA
el factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de
LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celular
característica de la apoptosis.

En un ensayo de fase III en leucemia linfocítica crónica-B sin tratamiento previo comparando
fludarabina frente clorambucil (40 mg/m2 cada 4 semanas), en 195 y 199 pacientes,
respectivamente, se observaron los siguientes resultados: incremento estadísticamente
significativo en la tasa global de respuestas y en la tasa de respuestas completas con fludarabina
en primera línea frente a clorambucil (61.1% vs 37,6% y 14,9% vs 3,4% respectivamente);
prolongación estadísticamente significativa de la duración de la respuesta (19 vs 12,2 meses) y del
tiempo hasta progresión (17 vs 13,2 meses) en el grupo tratado con fludarabina. La supervivencia
media fue de 56,1 meses en el grupo tratado con fludarabina y de 55,1 meses en el grupo tratado
con clorambucil, sin demostrarse una diferencia estadísticamente significativa en el estado
general. El porcentaje de pacientes que desarrollaron toxicidad fue similar en el grupo de
fludarabina (89,7%) frente al grupo de clorambucil (89,9%). Aunque no resultó estadísticamente
significativa la tasa global de toxicidad hematológica en los dos grupos, el grupo tratado con
fludarabina presentó una toxicidad leucocitaria (p=0,0054) y linfocitaria (p=0,0240)
significativamente mayor. El porcentaje de pacientes que presentaron nauseas, vómitos y diarrea
en el grupo de fludarabina fue significativamente menor (p<0,0001, p<0,0001 y p=0,0489 respectivamente) respecto al grupo tratado con clorambucil. El grupo tratado con fludarabina presentó un porcentaje significativamente menor de pacientes con toxicidad hepática (p=0,0487) frente al grupo tratado con clorambucil.

Los pacientes que responden primariamente a fludarabina es probable que respondan de nuevo a
la monoterapia con fludarabina.
En un ensayo randomizado comparando fludarabina frente a ciclofosfamida, adriamicina
(doxorrubicina) y prednisona (CAP), en 208 pacientes con LLC estadios B ó C de Binet se
observaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratados
previamente: las tasas de respuestas globales y completas observadas fueron más altas en el grupo
tratado con fludarabina en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP (45% vs
26% y 13% vs 6% respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron
similares en ambos grupos de tratamiento. Durante el período de tratamiento establecido de 6
meses, el número de fallecimientos fue de 9 (en el grupo de fludarabina) frente a 4 (en el grupo de
CAP).
Los análisis realizados posteriormente utilizando solamente datos relativos a un período de
seguimiento de hasta seis meses después del inicio del tratamiento, revelaron una diferencia en las
curvas de supervivencia entre los pacientes tratados con fludarabina y con CAP respectivamente,
a favor de CAP en el subgrupo de pacientes tratados previamente con estadio C de Binet.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) en plasma y orina

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras administración intravenosa de
fludarabina fosfato (fludarabina, 2F-ara-AMP), en inyección rápida en bolo, en perfusión de corta
duración y en perfusión continua.

2F-ara AMP es un profármaco soluble en agua, que rápida y cuantitativamente se desfosforila en
el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A). Tras la perfusión de una dosis única
de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 a pacientes con cáncer durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó un
promedio concentraciones plasmáticas máximas de 3,5-3,7 M, después de terminar la perfusión.
Los niveles correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación
moderada, con niveles máximos promedio de 4,4-4,8 M al final de la perfusión. Durante un
régimen de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de
aproximadamente 2. Por lo tanto, tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una
acumulación de 2F-ara-A. A continuación, declinaron los niveles plasmáticos siguiendo una
cinética de disposición trifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos,
intermedia de 1-2 horas y terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación interestudio de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró un
aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y un
volumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una
variabilidad interindividual alta. Los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de
tiempo en relación con el nivel plasmático, aumentaron linealmente con las dosis, mientras que
las semividas, el aclaramiento del plasma y los volúmenes de distribución permanecieron
constantes e independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal.
La aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indican que la citotoxicidad de
fludarabina fosfato deprime la hematopoyesis de un modo dependiente de la dosis.

La eliminación de 2F-ara-A tiene lugar predominantemente por excreción renal. Del 40 al 60% de
la dosis administrada por vía i.v fue excretada en la orina. Estudios de balance de masas en
animales de laboratorio con 3H-2F-ara-AMP, mostraron una recuperación completa en la orina de
las sustancias marcadas radioactivamente. Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el
metabolito mayoritario en el perro, fue detectado en humanos sólo en pequeñas cantidades.
Pacientes con restricción de la función renal mostraron una reducción del aclaramiento corporal
total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro con
proteínas plasmáticas humanas, no han mostrado que el 2F-ara-A tenga tendencia pronunciada a
unirse a proteínas.

Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato

2F-ara-A es activamente transportada al interior de las células leucémicas, donde es refosforilada
formando el monofosfato y, subsiguientemente, el di- y trifosfato. El trifosfato, 2F-ara-ATP es el
principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Los niveles
máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC, se observaron en un
tiempo medio de 4 horas y mostraron una considerable variación, siendo la mediana de
concentración máxima (pico) de aproximadamente 20 µM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células
leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a los niveles máximos de 2F-ara-A en
plasma, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in-vitro de linfocitos
leucémicos puso de manifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A
(producto de la concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento
intracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las
células diana presentó unos valores comprendidos entre 15 y 23 horas.

No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del
tratamiento en los pacientes con cáncer.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda y a dosis repetidas en animales mostraron que la médula ósea,
órganos linfoides, mucosa gastrointestinal, riñones y gónadas masculinas son los principales
órganos diana de toxicidad. Se ha observado neurotoxicidad a dosis altas.

A dosis similares o menores que la dosis terapéutica fludarabina fosfato es teratogénica en
animales y produce malformaciones del esqueleto y deformidades externas.

Estudios de genotoxicidad demostraron que la fludarabina fosfato fue negativa en los ensayos de
mutación génica y en la prueba de dominancia letal en ratones machos, pero induce efectos
clastogénicos en el test de aberración del cromosoma no activado en células de Ovario de Hamster
Chino (OHC) y en la prueba in vivo de micronúcleos del ratón.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes
Manitol (E421).
Hidroxido sódico (para ajustar el pH).
Agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6.
.

6.3 Período de validez

Antes de la apertura del vial
18 meses.

Después de la dilución
Se ha demostrado la estabilidad química y física de las soluciones preparadas para inyeccion ó
perfusión durante 3 días a 25ºC y de 2 a 8ºC cuando se diluye en 9 mg/ml (0.9%) de solución de
cloruro sódico para perfusión o en 50 mg/ml (5%) de solución de glucosa para perfusión.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa de
inmediato, los tiempos de almacenamiento y las condiciones previas al uso son responsabilidad
del usuario y normalmente no excederá un periodo de 24 horas a temperatura de 2 a 8°C, a no ser
que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2-8ºC).
No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Un vial de vidrio de Tipo I con tapón de goma de bromobutilo, con sellado de aluminio y tapón
snap de polipropileno que contiene 2 ml de solución.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Dilución

La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una
jeringa.
Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro
sódico al 0,9%.
Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico
0,9% y perfundir durante aproximadamente 30 minutos.
En estudios clínicos, se ha diluido Fludarabina en 100 ml o 125 ml de inyección dextrosa al 5% o
cloruro sódico al 0,9%.

Inspección antes del uso

Solamente deben usarse soluciones transparentes e incoloras sin partículas. El producto no se
debe utilizar en caso de que el envase esté defectuoso.

Manejo y eliminación

Fludarabina no debe ser manipulado por personal gestante.

Deben seguirse los procedimientos para el adecuado manejo que se efectuará de acuerdo con los
requerimientos locales referentes al manejo de los productos citotóxicos.

Ha de observarse precaución en el manejo de la solución de fludarabina. Se recomienda el empleo
de guantes de látex y gafas de seguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del
vial o de derramamiento accidental. Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, se
lavará a fondo el área afectada, con agua y jabón. En el caso de contacto con los ojos, se lavarán a
fondo con abundante cantidad de agua. Debe evitarse la exposición a la inhalación.

El medicamento solo es para un único uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de
todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las
normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Teva Genéricos Española, S.L.
Guzmán el Bueno, 133 edificio Britannia
28003 Madrid, España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Junio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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0706.1v.DCP.NC