FOSRENOL 750 MG COMPRIMIDOS MASTICABLES, 90 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	LANTANO
Código Nacional:	658412
Código Registro:	68439
Nombre de presentación:	FOSRENOL 750 MG COMPRIMIDOS MASTICABLES, 90 comprimidos
Laboratorio:	SHIRE PHARMACEUTICALS LTD.
Fecha de autorización:	2007-02-12
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2007-02-12

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Fosrenol 750 mg comprimidos masticables.

2 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido masticable contiene carbonato de lantano hidrato equivalente a 750 mg de
lantano.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido masticable.

Comprimidos blancos, redondos, con borde biselado, planos, marcados en relieve con «S405/750»
por un lado.

4 DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas
Fosrenol está indicado como quelante de fósforo para el uso en el control de la hiperfosfatemia en
pacientes con insuficiencia renal crónica que se someten a hemodiálisis o diálisis peritoneal
ambulatoria continua (DPAC).

4.2 Posología y forma de administración

Fosrenol es para administración oral.

Los comprimidos deben masticarse y no deben tragarse enteros.

La experiencia del tratamiento durante más de dos años es limitada (véase la sección 4.4.). Los
riesgos y beneficios de la administración a plazo más largo, durante más de dos años, deben
considerarse detenidamente.

Adultos, ancianos incluidos (> 65 años)
Para los pacientes que toman Fosrenol por primera vez, la dosis inicial puede determinarse
individualmente basándose en la concentración de fósforo sérico, según se indica a continuación:

Nivel de fósforo sérico antes del tratamiento Dosis inicial diaria recomendada de Fosrenol

> 1,8 y 2,4 mmol/l 750 mg

> 2,4 y 2,9 mmol/l 1.500 mg

> 2,9 mmol/l 2.250 mg

Fosrenol debe tomarse con o inmediatamente después de ingerir alimentos, dividiendo la dosis
diaria entre las comidas. Los pacientes deben seguir las dietas recomendadas para controlar el
consumo de líquidos y el fósforo. Fosrenol se presenta como comprimido masticable, evitando así
la necesidad de beber más líquidos. Se deben vigilar las concentraciones séricas de fósforo y
ajustar la dosis de Fosrenol cada 2-3 semanas hasta que se alcance una concentración de fósforo
sérico aceptable, efectuando una monitorización regular posteriormente.

Se ha demostrado que las concentraciones séricas de fósforo se controlan con dosis a partir de
750 mg y la mayoría de los pacientes consigue tener concentraciones séricas de fósforo aceptables
con 1.500 ­ 3.000 mg de lantano al día.

Niños y adolescentes
No se han determinado la eficacia y seguridad de Fosrenol en pacientes de menos de 18 años de
edad.

Insuficiencia hepática
Debe prestarse atención al tratar a pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no hay datos
disponibles (véanse las secciones 4.4 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al carbonato de lantano hidrato o a alguno de los excipientes.

Hipofosfatemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se ha demostrado la deposición tisular del lantano con Fosrenol en estudios realizados en
animales. En 105 biopsias óseas de pacientes tratados con Fosrenol durante un máximo de
4,5 años, se observó un aumento en los niveles de lantano con el tiempo (véase la sección 5.1). No
hay datos clínicos disponibles sobre la deposición del lantano en otros tejidos. Los datos de
seguridad de más de 24 meses son escasos en la actualidad. Los riesgos y beneficios de la
administración a plazo más largo deben considerarse detenidamente.

En los estudios clínicos con Fosrenol no se incluyó a pacientes con úlcera péptica aguda, colitis
ulcerosa, enfermedad de Crohn u obstrucción intestinal.

Los pacientes con insuficiencia renal podrían desarrollar hipocalcemia. Por lo tanto, deben
vigilarse las concentraciones de calcio sérico en intervalos regulares en este grupo de pacientes y
administrar los suplementos adecuados.

No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática grave. En consecuencia, se
debe tener cuidado con estos pacientes, ya que la eliminación del lantano absorbido podría ser
limitada.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
El carbonato de lantano hidrato podría aumentar el pH gástrico. Se recomienda que los
compuestos, que se sabe que interactúan con los antiácidos, se tomen al menos 2 horas antes o
después de administrar Fosrenol (por. ej.: cloroquina, hidroxicloroquina y ketoconazol).

En sujetos sanos, la coadministración de citrato no afectó a la absorción ni a la farmacocinética
del lantano.

MINISTERIO
La administración de Fosrenol en los estudios clínicos no afectó a las concentraciones séricas de
las vitaminas liposolubles A, D, E y K.
Los estudios realizados en voluntarios humanos han demostrado que la coadministración de
Fosrenol y digoxina, warfarina o metoprolol no produce cambios clínicamente relevantes en los
perfiles farmacocinéticos de estos fármacos.

En jugo gástrico simulado, el carbonato de lantano hidrato no formó complejos insolubles con la
warfarina, la digoxina, la furosemida, la fenitoína, el metoprolol ni el enalaprilo, lo que indica que
las posibilidades de que afecte a la absorción de estos fármacos son bajas.

Sin embargo, es teóricamente posible que se produzcan interacciones con fármacos como la
tetraciclina, la doxiciclina y las flucloxacilinas y, si es preciso administrar conjuntamente estos
compuestos, se recomienda que se tomen al menos 2 horas antes o después de administrar
Fosrenol.

El carbonato de lantano hidrato no es sustrato del citocromo P450 y no inhibe de forma
significativa las actividades de las principales isoenzimas del citocromo P450 humano CYP1A2,
CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 in vitro.

4.6 Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes sobre la utilización de Fosrenol en mujeres embarazadas.

Un estudio realizado en ratas demostró que se producía fetotoxicidad reproductiva (retraso en la
apertura de los ojos y la maduración sexual) con dosis elevadas (véase la sección 5.3). Se
desconoce el riesgo posible en humanos.

Fosrenol no debe usarse durante el embarazo.

Se desconoce si el lantano se excreta en la leche materna humana. La excreción del lantano en la
leche no se ha estudiado con animales. No se recomienda la lactancia cuando la madre esté siendo
tratada con Fosrenol.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas
La seguridad del uso de Fosrenol en pacientes con insuficiencia renal terminal que se someten a
hemodiálisis de mantenimiento y diálisis peritoneal se ha examinado en tres estudios a corto
plazo, controlados con placebo, doble ciego; en tres estudios a largo plazo, controlados con
comparadores; y en tres estudios a largo plazo, abiertos. Estos estudios han proporcionado una
base de datos de seguridad de 1.754 pacientes tratados con carbonato de lantano hidrato, con
495 tratados durante más de 1 año y 130 pacientes tratados durante más de 2 años, y representa
una exposición media de 272,1 días (mediana: 184,0 días; intervalo: 1 a 1.123 días).

Aproximadamente el 24 % de todos los pacientes con insuficiencia renal terminal que participaron
en esos estudios clínicos notificó alguna reacción adversa relacionada con el medicamento, según
lo que determinó el investigador. Ninguna reacción adversa al fármaco individual tuvo una
frecuencia superior al 10 %. Las reacciones adversas al medicamento que se notificaron con más
frecuencia (> 1/100, < 1/10) son las reacciones gastrointestinales, como dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náuseas y vómitos. Éstas se reducen tomando Fosrenol con alimentos y generalmente remiten con el tiempo con la administración continuada (véase la sección 4.2). La hipocalcemia fue la única reacción adversa adicional que se notificó con frecuencia.

Además, se describieron casos de las siguientes reacciones poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100):

Infecciones e infestaciones Gastroenteritis, laringitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Eosinofilia

Trastornos endocrinos Hiperparatiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hipercalcemia, hiperglucemia, hiperfosfatemia,

Trastornos del sistema nervioso Mareos, dolor de cabeza, alteración del gusto

Trastornos del oído y del laberinto Vértigo

Trastornos gastrointestinales Eructación, indigestión, síndrome de intestino

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia, picor, prurito, exantema eritematoso,

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido Artralgia, mialgia, osteoporosis
conjuntivo

Trastornos generales Astenia, dolor torácico, fatiga, malestar, edema

Exploraciones complementarias Aumento del aluminio en sangre, aumento de

* No especificado de otra forma

Aunque se ha descrito una serie de reacciones aisladas adicionales, ninguna de esas reacciones se
considera inesperada en esta población de pacientes.

Se han observado cambios transitorios en el intervalo QT, pero éstos no se han asociado a
incrementos en los acontecimientos adversos cardiacos.

4.9 Sobredosis
No se han descrito casos de sobredosis. La dosis diaria máxima de lantano administrada a
voluntarios sanos durante los estudios de fase I fue de 4.718 mg, administrados durante 3 días.
Las reacciones adversas observadas fueron leves a moderadas e incluyeron náuseas y dolor de
cabeza.

MINISTERIO
5 PROPIEDADES FARMALÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: tratamiento de la hiperfosfatemia.
Código ATC: V03A E03

Fosrenol contiene carbonato de lantano hidrato. La actividad del carbonato de lantano hidrato
como quelante de fósforo depende de la gran afinidad de los iones de lantano, que se liberan de la
sal carbonatada en el entorno ácido del estómago, con el fósforo de la dieta. Se forma fosfato de
lantano insoluble que reduce la absorción del fósforo en el tubo digestivo.

En dos estudios de fase II y en dos estudios de fase III se estudió a un total de 1.130 pacientes con
insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis de mantenimiento o DPAC. Tres estudios se
controlaron con placebo (1 dosis fija y 2 diseños de dosis ajustadas) y uno incluyó carbonato de
calcio como comparador activo. Durante estos estudios, 1.016 pacientes recibieron carbonato de
lantano, 267 recibieron carbonato de calcio y 176, placebo.

Después de 4 semanas de tratamiento en los dos estudios con ajuste de la dosis, en el 61 % -82 %
de los pacientes a quienes se trató con carbonato de lantano se controlaron las concentraciones
séricas de fósforo, en comparación con el 24-31 % de los pacientes que recibieron el placebo. Las
concentraciones medias de fósforo fueron 0,45-0,6 mmol/l más bajas con Fosrenol que con el
placebo.

El estudio con el comparador activo demostró que las concentraciones séricas de fósforo se
redujeron a los niveles meta de 1,8 mmol/l al final del período de ajuste de dosis de 5 semanas en
un 58 % de los casos en el grupo de lantano y en un 70% de los casos en el grupo del carbonato de
calcio. Después de 25 semanas de tratamiento, las proporciones controladas fueron del 66 %
(carbonato de lantano) y del 64 % (carbonato de calcio), con reducciones medias en el fósforo
sérico de 0,89±0,72 y 0,81±0,50 mmol/l, respectivamente. Estudios con prolongaciones a largo
plazo adicionales han demostrado que el control eficaz de las concentraciones de fósforo se
mantiene al menos 2 años después de la administración continuada de carbonato de lantano.

Después de 25 semanas de tratamiento, el producto Ca x P se redujo con respecto a los valores
basales en ambos grupos de tratamiento, pero el carbonato de lantano demostró dar lugar a una
reducción algo mayor con respecto a los valores basales en comparación con el calcio. El
producto Ca x P medio fue de 6,037 y 4,009 mmol2/l2 respectivamente en el grupo de lantano y de
6,024 y 4,194 mmol2/l2 en el grupo del carbonato de calcio.

Se notificó hipercalcemia en un 0,4 % de los pacientes que recibieron Fosrenol, en comparación
con un 20,2 % de quienes recibieron quelantes con calcio en los estudios comparativos. Las
concentraciones séricas de PTH podrían fluctuar en función del estado del paciente con respecto
al calcio sérico, al fósforo y a la vitamina D. No se ha demostrado que Fosrenol tenga efectos
directos en las concentraciones séricas de PTH.

En los estudios óseos a largo plazo, se observó una tendencia hacia el aumento de las
concentraciones de lantano en los huesos con el tiempo en la población de referencia utilizando
datos promediados, triplicándose la mediana con respecto a los valores basales de 53 g/kg a los
24 meses. En los pacientes tratados con carbonato de lantano, las concentraciones de lantano en
los huesos aumentaron durante los 12 primeros meses del tratamiento hasta una mediana de
1.328 g/kg (intervalo de 122 a 5.513 g/kg). La mediana y el intervalo de concentraciones a los

MINISTERIO
18 y a los 24 meses fueron parecidos a los de los 12 meses. La mediana a los 54 meses fue de
4.246 g/kg (intervalo de 1.673 a 9.792 g/kg).

Las biopsias óseas comparadas (al inicio y después de uno o dos años) en pacientes aleatorizados
a Fosrenol o carbonato de calcio en un estudio y en pacientes aleatorizados a Fosrenol o un
tratamiento alternativo en un segundo estudio demostraron que no había diferencias en el
desarrollo de defectos de mineralización entre los grupos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
Como la unión entre el lantano y el fósforo de la dieta se produce en la luz del estómago y la parte
superior del intestino delgado, la eficacia terapéutica de Fosrenol no depende de los niveles de
lantano en plasma.

El lantano está presente en el entorno. La medición de los niveles de fondo en pacientes con
insuficiencia renal crónica no tratados con carbonato de lantano hidrato durante los ensayos
clínicos de fase III reveló concentraciones de < 0,05 a 0,90 ng/ml en plasma, y < 0,006 a 1,0 g/g en las muestras de biopsias óseas.

Absorción
El carbonato de lantano hidrato tiene una solubilidad acuosa baja (< 0,01 mg/ml con un pH 7,5) y se absorbe mínimamente después de la administración. Se calcula que la biodisponibilidad oral absoluta es del < 0,002 % en humanos.

En sujetos sanos, el AUC y la Cmáx plasmáticos aumentaron en función de la dosis, pero de forma
no proporcional, después de la administración de dosis únicas por vía oral de 250 a 1.000 mg de
lantano, lo cual es coherente con la absorción limitada por la disolución. La semivida de
eliminación plasmática aparente en los sujetos sanos fue de 36 horas.

En pacientes sometidos a diálisis renal a quienes se administró durante 10 días una dosis de
1.000 mg de lantano 3 veces al día, la concentración plasmática máxima media (± desviación
estándar) fue de 1,06 (± 1,04) ng/ml y el AUCúltimo medio fue de 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. La
monitorización regular de las concentraciones sanguíneas en 1.707 pacientes sometidos a diálisis
renal que tomaron carbonato de lantano hidrato durante un máximo de 2 años no reveló aumentos
en las concentraciones de lantano en plasma durante ese período de tiempo.

Distribución
El lantano no se acumula en el plasma en los pacientes ni en los animales después de la
administración repetida de carbonato de lantano hidrato por vía oral. La pequeña fracción del
lantano administrado por vía oral que se absorbe se une en gran medida a las proteínas
plasmáticas (> 99,7 %) y, en los estudios realizados en animales, se distribuyó de forma
generalizada por los tejidos del organismo, predominantemente, los huesos, el hígado y el tubo
digestivo, incluyendo los ganglios linfáticos mesentéricos. En los estudios a largo plazo llevados a
cabo en animales, las concentraciones de lantano en varios tejidos, como el tubo digestivo, los
huesos y el hígado, aumentaron con el tiempo hasta llegar a niveles mucho mayores a los niveles
en plasma. En algunos tejidos (por ej.: el hígado) se alcanzó un estado estacionario aparente en el
nivel de lantano, mientras que las concentraciones en el tubo digestivo aumentaron con la
duración del tratamiento. Los cambios en los niveles de lantano en los tejidos después de
interrumpir el tratamiento variaron entre los tejidos. Se retuvo una proporción relativamente alta
de lantano en los tejidos durante más de 6 meses después de finalizar la administración: la
mediana porcentual del lantano retenido en los huesos fue del 100 % (en ratas) y del 87 % (en
perros); y en el hígado fue del 6 % (en ratas) y del 82 % (en perros). No se observaron efectos
adversos asociados a la deposición tisular del lantano en los estudios a largo plazo llevados a cabo
en animales con dosis orales elevadas de carbonato de lantano (véase 5.3). (Véase la sección 5.1
para obtener información relativa a los cambios en las concentraciones de lantano en las biopsias
óseas realizadas a pacientes sometidos a diálisis renal después de un año de tratamiento con
quelantes de fósforo que contenían lantano frente a quelantes de fósforo que contenían calcio).

Metabolismo
El lantano no se metaboliza.
No se han realizado estudios de pacientes con insuficiencia renal crónica y disfunción hepática.
En pacientes con trastornos hepáticos coexistentes en el momento de inclusión en los estudios
clínicos de fase III no hubo pruebas de una mayor exposición en plasma al lantano ni de un
empeoramiento de la función hepática después del tratamiento con Fosrenol durante períodos de
hasta 2 años.

Eliminación
El lantano se excreta principalmente en las heces y sólo en torno a un 0,000031 % de una dosis
oral se excreta por vía urinaria en los sujetos sanos (la depuración renal es de aproximadamente
1 ml/min, lo que representa un < 2 % de la depuración plasmática total). Después de la administración intravenosa en animales, el lantano se excreta principalmente en las heces (el 74 % de la dosis) tanto a través de la bilis como por transferencia directa por toda la pared intestinal. La excreción renal fue una vía menos significativa.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos preclínicos no demuestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios
convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas o genotoxicidad.

El carbonato de lantano hidrato redujo la acidez gástrica en las ratas en un estudio de seguridad
farmacológica.

En ratas a las que se administraron dosis elevadas de carbonato de lantano hidrato desde el día 6
de la gestación hasta el día 20 después del parto no se produjeron efectos maternos, pero se redujo
el peso de las crías y se observaron retrasos en algunos marcadores del desarrollo (apertura de
ojos y vaginal). En conejos a los que se administraron dosis diarias elevadas de carbonato de
lantano hidrato durante la gestación se observó toxicidad materna con una reducción de la ingesta
de alimentos materna y aumento del peso corporal, incrementos en las pérdidas previas y
posteriores a la implantación y reducción del peso de las crías.

El carbonato de lantano hidrato no fue cancerígeno en los ratones ni en las ratas. En los ratones se
observó un aumento de adenomas glandulares gástricos en el grupo que recibió dosis altas
(1.500 mg/kg/día). La respuesta neoplásica en los ratones se considera que está relacionada con
una exacerbación de los cambios estomacales patológicos espontáneos y que tiene poca
significación clínica.

Los estudios realizados en animales han demostrado que se produce deposición del lantano en los
tejidos, principalmente en el tubo digestivo, en los ganglios linfáticos mesentéricos, en el hígado y
en los huesos (véase la sección 5.2). No obstante, los estudios a lo largo de la vida de animales
sanos no indican que el uso de Fosrenol suponga un peligro para los humanos. No se han llevado
a cabo estudios específicos de inmunotoxicidad.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes
Dextratos (hidratados)

Sílice coloidal anhídrido

Estearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades
No aplicable.

6.3 Periodo de validez
2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frascos cilíndricos blancos de HDPE que contienen una bobina de rayón y llevan un capuchón
roscado de seguridad de polipropileno a prueba de niños.

Tamaños de envase
15, 30, 45, 75,90, 150 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos
tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Hampshire International Business Park
Chineham
Basingstoke
Hampshire, RG24 8EP
Reino Unido

8 NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
DICIEMBRE 2006