FOXANTAL 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 20 ml

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	OXALIPLATINO
Código Nacional:	658589
Código Registro:	68521
Nombre de presentación:	FOXANTAL 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 20 ml
Laboratorio:	AVENTIS PHARMA, S.A.
Fecha de autorización:	2007-02-27
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2007-02-27

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Foxantal 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino

10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de oxaliplatino
20 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de oxaliplatino
40 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 200 mg de oxaliplatino

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Concentrado para solución para perfusión.
Líquido transparente, incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

El oxaliplatino en combinación con 5 fluorouracilo (5 FU) y ácido folínico (AF) está
indicado para:

· Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadío III (Duke’s C) tras resección
completa del tumor primario
· Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2. Posología y forma de administración

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por
personal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen la
protección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estos
fármacos, de acuerdo con la política del hospital. Se requiere un área preparada y
reservada para este propósito. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área.
Posología:

SÓLO PARA ADULTOS
La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m²
por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal
metastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa y repetida cada 2 semanas.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (ver apartado 4.4).

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas, es
decir, 5 flourouracilo (5 FU).

Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250-
500 ml de una solución de glucosa al 5% (50 mg/ml), para administrar una
concentración entre 0,2 mg/ml y 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml es la concentración más alta
en la práctica clínica para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2.

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5 fluorouracilo (5
FU) en regímenes de perfusión continua. Para el régimen quincenal de tratamiento se
usa 5 fluorouracilo (5 FU) en bolo y perfusión continua.

Poblaciones de riesgo:

· Insuficiencia renal:
Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver apartado
4.3).
En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis
normalmente recomendada (ver apartado 4.4). No es necesario un especial ajuste de la
dosis en pacientes con disfunción renal leve.

· Insuficiencia hepática:
Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
No se ha observado un incremento de la toxicidad aguda de oxaliplatino en el
subconjunto de pacientes con anomalías en la función hepática. No se hizo
ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de función
hepática alteradas durante el desarrollo clínico.

· Ancianos:
No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizado
como agente único o en combinación con 5 fluorouracilo (5 FU) en pacientes mayores
de 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en
pacientes ancianos.

Forma de administración:

El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa.

La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para
administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa
central, bien por vía venosa periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino
debe preceder siempre a la de 5 fluorouracilo (5 FU).

En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Instrucciones de uso:

MINISTERIO
Oxaliplatino tiene que ser diluido antes de usarlo. Únicamente debe utilizarse
glucosa al 5% (50 mg/ml) para diluir la solución concentrada para perfusión (ver apartado 6.6).

4.3. Contraindicaciones

Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que:

– tienen hipersensibilidad al oxaliplatino o al excipiente.
– son mujeres en período de lactancia.
– tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento,
evidenciada
por neutrófilos < 2 x 109 /l y/o plaquetas < 100 x 109 /l. - tienen neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes del primer ciclo de tratamiento. tienen insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). -

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas de
oncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínico
con experiencia.

Debido a la información limitada sobre seguridad en pacientes con una moderada
insuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de la
valoración beneficio/riesgo para el paciente.
En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada
en función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán
objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipo
anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamiento
sintomático apropiado. La readministración de oxaliplatino está contraindicada en estos
pacientes.

En caso de producirse una extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión
y aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular,
especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una
toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada
administración y después, periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver apartado 4.8)
durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguiente
administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la
dosis de oxaliplatino se hará en función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

– Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis siguiente de
oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o
75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).
– Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis de
oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o
75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).
– Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se
interrumpirá el tratamiento.
– Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá
considerarse la reanudación del mismo.

Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de la persistencia de neuropatía
periférica sensorial después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas
localizadas o las parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales
pueden llegar a persistir hasta 3 años después de finalizar el tratamiento adyuvante.

La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y
vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (ver apartado
4.8).

La presencia de diarrea/vómitos graves puede provocar deshidratación, íleo paralítico,
obstrucción gastrointestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal,
particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5 fluorouracilo (5 FU).

Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5 x 109/l o plaquetas < 50 x 109/l) la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores aceptables. Debe realizarse un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos,
mucositis/ estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5 fluorouracilo
(5 FU), de manera que puedan contactar urgentemente con su médico prescriptor para un
adecuado tratamiento.
Si aparece mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se
retrasará hasta recuperación de la mucositis/estomatitis en grado 1 o menos y/o hasta que
el valor de neutrófilos sea 1.5 x 109 /l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5 fluorouracilo (5 FU) (con o sin ácido
folínico (AF)), la toxicidad propia del 5 fluorouracilo (5 FU) dará lugar a los
ajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto.

Si aparece diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0 x 109/l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50 x 109/l), la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastático) o 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante), además de cualquier reducción de la dosis de 5 FU requerida.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva,
disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, debe suspenderse el
tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartar
enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar (ver apartado 4.8).

MINISTERIO
Para la utilización en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.

En estudios preclínicos con oxaliplatino se han observado efectos genotóxicos. Por lo
tanto, debe advertirse a los hombres tratados para que no engendren hijos durante y
después de 6 meses del tratamiento, y advertirles acerca de la conservación de esperma
antes del tratamiento, debido a que oxaliplatino puede tener efecto antifertilidad, el cual
puede ser irreversible.
Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y
deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (ver apartado 4.6).

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m2
inmediatamente antes de la administración de 5 fluorouracilo (5 FU), no se observó
ninguna modificación en el grado de exposición a 5 fluorouracilo (5 FU).
In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación a las proteínas
plasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos,
granisetron, paclitaxel y valproato sódico.

4.6. Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de
oxaliplatino en las mujeres embarazadas. En estudios en animales, se ha observado
toxicidad reproductiva. Consecuentemente, no se recomienda el uso de oxaliplatino
durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no estén utilizando medidas
contraceptivas.
El uso de oxaliplatino debe considerarse únicamente después de haber informado
apropiadamente al paciente del riesgo para el feto, y con el consentimiento del paciente.
Se deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante y después de finalizar el
tratamiento, durante 4 meses para mujeres y 6 meses para hombres.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna. La lactancia está contraindicada
durante la terapia con oxaliplatino.
Oxaliplatino puede tener un efecto antifertilidad (ver apartado 4.4).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y
utilizar máquinas. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino puede aumentar el riesgo
de que se produzca mareo, nauseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que afectan
al modo de caminar y al equilibrio. Esto puede tener una influencia menor o moderada en
la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5
fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) son de carácter digestivo (diarrea,
náuseas, vómitos y mucositis), hematológico (neutropenia, trombocitopenia) y
neurológico (neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). En
general, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves en la

combinación de oxaliplatino y 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) que en el
caso del 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicos
realizados en el tratamiento del cáncer colorrectal metastático y en el tratamiento
adyuvante (que han incluido a 416 y 1108 pacientes respectivamente en el brazo
oxaliplatino + 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF)) y de los datos post-
comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muy
frecuente (1/10), frecuente (1/100, 1/10), poco frecuente (1/1.000, 1/100),
raro (1/10.000, 1/1.000), muy raro (1/10.000), no conocidos (se pueden
estimar de los datos disponibles).

Después de la tabla se ofrecen más datos.

Clasificación
MedDRA órgano-
sistema
Infecciones e
infestaciones*
Trastornos sanguíneos y -Anemia -Trombocitopenia
del sistema linfático*
Trastornos
inmunológicos*

Trastornos metabólicos -Anorexia -Deshidratación -Acidosis metabólica
y nutricionales
Trastornos
psiquiátricos

Trastornos del sistema
nervioso*

-Conjuntivitis -Pérdida transitoria de
Trastornos visuales
Trastornos auditivos y
del laberinto

Clasificación
MedDRA órgano-
sistema
Trastornos vasculares
Trastornos
respiratorios, torácicos
y mediastínicos

-Náuseas -Dispepsia -Íleo paralítico -Colitis, incluyendo
Trastornos
gastrointestinales*
Trastornos de piel y
tejido subcutáneo
Trastornos locomotores, -Dolor de espalda -Artralgia
del tejido conectivo y
óseos

-Disuria
Trastornos renales y
urinarios

-Fatiga
Trastornos generales y
en el punto de
aplicación
Exploraciones
complementarias

* Ver la sección detallada que figura más adelante.
**Ver sección 4.4.

+ Reacciones alérgicas frecuentes como exantema cutáneo (sobre todo urticaria), conjuntivitis, rinitis.
Reacciones anafilácticas frecuentes como broncospasmo, angioedema, hipotensión y shock anafiláctico.

++ Fiebre muy frecuente, ya sea de origen infeccioso (acompañada o no de neutropenia febril) o fiebre aislada
de origen inmunitario.
+++ La extravasación puede provocar dolor e inflamación local que pueden ser graves y ocasionar
complicaciones, sobre todo cuando el oxaliplatino es perfundido a través de una vena periférica (ver apartado
4.4).

Toxicidad hematológica:

Incidencia por paciente (%) y por grado
Oxaliplatino / 5 FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante
85 mg/m² metastásico
Cada 2 semanas
Anemia 82,2 3 75,6 0,7 0,1
Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenia 71,6 4 77,4 1,5 0,2
Neutropenia febril 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Sepsis neutropénica 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Toxicidad digestiva:

Incidencia por paciente (%) y por grado
Oxaliplatino / 5 FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante
85 mg/m² metastásico
Cada 2 semanas
Náuseas
Diarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vómitos 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucositis/Estomatitis 39,9 4 42,1 2,8 0,1

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos graves puede provocar deshidratación, íleo paralítico,
obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal,
particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5 fluorouracilo (5 FU) (ver apartado 4.4).

Sistema nervioso:

La toxicidad dosis-limitante es neurológica. Se trata, en esencia de una neuropatía
periférica sensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades
acompañadas o no de temblores, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas
aparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas
aumenta con el número de ciclos. Sin embargo, dichos síntomas habitualmente remiten
entre ciclos de tratamiento.

La aparición de dolores y deterioro funcional conlleva, según la duración de los
síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (ver apartado
4.4).
Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, es
posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomas
persistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor
del 10%, porcentaje que alcanza el 20% en el caso de una dosis acumulada de
1020 mg/m² (12 ciclos).
En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten
totalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamiento
adyuvante en el cáncer de colon, 6 meses después de la suspensión del tratamiento, el 87
% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3 años
de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias localizadas
persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden interferir con
las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones neurosensoriales agudas (ver apartado 5.3).
Empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición al
frío. Pueden manifestarse parestesia, disestesia e hipoestesia transitoria ó como
síndrome agudo de disestesia faringolaríngea. Este síndrome agudo de disestesia
faringolaríngea, cuya incidencia estimada es del 1 – 2%, se caracteriza por las
sensaciones subjetivas de disfagia y disnea, sin ninguna evidencia objetiva de distrés
respiratorio (ni cianosis o hipoxia), laringospasmo o broncospasmo (sin estridor o
sibilancia); también se han observado espasmo de mandíbula, sensación anormal en la
lengua, disartria y sensación de presión en el tórax. Aunque se han administrado
antihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la sintomatología es
rápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duración
de perfusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome (ver apartado
4.4).

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomas
neurológicos tales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y
signo de Lhermittes. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:
Oxaliplatino / 5 FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante
85 mg/m² metastásico
Cada 2 semanas
Reacciones alérgicas / <1 Alergia

4.9. Sobredosis

No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puede
esperarse la exacerbación de los acontecimientos adversos. Debe iniciarse la
monitorización de los parámetros hematológicos, así como tratamiento sintomático para
los otros tipos de toxicidad.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, compuestos de platino.

Código ATC: L01X A 03.

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de
compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un
1,2-diaminociclohexano («DACH») y un grupo oxalato.
El oxaliplatino es un enantiómero único, el (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciclohexano-1,2-
diamino-kN, kN’] [etanedioato(2-)-kO, kO ] platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad
antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo
modelos de cáncer colorrectal en humanos.
El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversos modelos
resistentes al cisplatino.
Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5 fluorouracilo (5 FU) in vitro e in
vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha
elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la
biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e
intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la
actividad citotóxica y antitumoral.
En pacientes con cáncer colorrectal metastático, la eficacia de oxaliplatino (85mg/m2
administrado cada 2 semanas) combinado con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF)
queda reflejada en 3 estudios clínicos:

– EFC2962, estudio de fase III aleatorizado con 420 pacientes con 2 brazos
comparativos, de 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solos (LV5FU2, N=210)
frente a la combinación de oxaliplatino con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF)
(FOLFOX4, N=210) en tratamiento de primera línea.

– El estudio comparativo EFC4584, un ensayo de fase III aleatorizado con 821
pacientes y de tres grupos de tratamiento, analizó los efectos de la administración de 5
fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo (LV5FU2, N=275), oxaliplatino solo
(N=275) o la asociación de oxaliplatino con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico
(AF) (FOLFOX4, N=271) en pacientes previamente tratados y resistentes a la
asociación de irinotecan (CPT-11) + 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF).

– Finalmente, el estudio EFC2964 fase II no controlado, en pacientes refractarios a 5
fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo, tratados con la combinación de
oxaliplatino y 5-fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos aleatorizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y
EFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamente
más elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (PFS)/tiempo a la
progresión (TTP) en comparación con el tratamiento con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido
folínico (AF) solo.
En el estudio EFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al
tratamiento, la diferencia manifestada en la mediana de supervivencia global entre la
combinación de oxaliplatino y 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) no alcanzó
significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2
Tasa de respuesta, % (IC 95%)
Análisis ITT con LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino
examen radiológico independiente monoterapia
Tratamiento de primera línea
EFC2962
Evaluación de la respuesta cada 8 semanas Valor P = 0,0001
Pacientes tratados previamente
EFC4584
(resistentes a
CPT-11 + 5 FU/AF)
Evaluación de la respuesta cada 6 semanas
Pacientes tratados previamente
EFC2964 (resistentes a 5 FU/AF)
Evaluación de la respuesta cada 12 semanas (13-36)
NP : No procede

Mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) / Mediana de tiempo
Mediana de PFS/TTP,
meses (IC 95%) Oxaliplatino
Análisis ITT con LV5FU2 FOLFOX4 monoterapia
examen radiológico independiente
Tratamiento de primera línea
EFC2962 (PFS) (5,5-6,5) (7,2-8,8)
Pacientes tratados previamente
EFC4584 (TTP)
(resistentes a
CPT-11 + 5 FU/AF)
Pacientes tratados previamente
EFC2964 NP 5,1 NP
(resistentes a 5 FU/AF) (3,1-5,7)
NP : No procede

Mediana de la supervivencia global (OS) con FOLFOX4 frente a LV5FU2
Mediana de OS, meses
(IC 95%) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino
Análisis ITT monoterapia
Tratamiento de primera línea
EFC2962 (13,0-18,2) (14,7-18,2)
Pacientes tratados previamente
EFC4584* 8,8 9,9 8,1
(resistentes a (7,3 – 9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7)
CPT-11 + 5 FU/AF)
Pacientes tratados previamente
EFC2964 NP 10,8 NP
(resistentes a 5 FU/AF) (9,3-12,8)
NP : No procede

En pacientes previamente tratados (EFC4584) y que presentaron síntomas a nivel basal,
una mayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5 fluorouracilo (5
FU)/ácido folínico (AF) experimentaron una mejora significativa de los síntomas
relacionados con la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con 5
fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo (27,7% versus 14,6%, p < 0,0033). En los pacientes no tratados previamente (EFC2962) no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de las escalas de calidad de vida. Sin embargo, las puntuaciones de calidad de vida fueron en general mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor, y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAÏC (EFC3313)
incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Dukes y 1.347 en estadio III/C de
Dukes) que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncer
de colon y fueron aleatorizados a recibir 5 FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123, B2/C =
448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5 FU/AF (FOLFOX4, N=1.123, B2/C =
451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en

Grupo de tratamiento LV5FU2 FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre
de enfermedad a los 3 años (IC
95%)

Razón de riesgos (IC 95%)
Prueba log-rank estratificada
* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3
años)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre de
enfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5 FU/AF (FOLFOX4)
frente a 5 FU/AF solo (LV5FU2).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)*
Estadio del paciente Estadio II Estadio III
Grupo de tratamiento
Porcentaje de
supervivencia libre de
enfermedad a los 3 años
Razón de riesgos (IC
95%)
Prueba del log-rank
estratificada
* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3
años)

Supervivencia global (análisis ITT):
En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3
años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del
grupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes se
tradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4,
un valor carente de significación estadística (razón de riesgos = 0,90).
Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Dukes) fueron del
92,2% frente al 92,4% (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre el
subgrupo en estadio III (C de la escala Dukes) (razón de riesgos = 0,87) para FOLFOX4
y LV5FU2, respectivamente.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado.
Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos
los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino
de 2 horas a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos
semanas durante 1 a 3 ciclos, son como sigue:

Resumen de estimación de los parámetros farmacocinéticos del platino en
ultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/ m2 cada dos
DOSIS
85 mg/m2
Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
DE 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130
mg/m2 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
Media 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
DE
Los valores medios de AUC0-48, y Cmáx se calcularon en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el Ciclo 5
(130mg/m2).
Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Clr0-48 se calcularon en el ciclo 1.
Los valores de Cend, Cmáx,, AUC, AUC0-48, Vss, y Cl se determinaron mediante análisis no
compartimental.
t1/2, t1/2 y t1/2 se determinaron mediante análisis compartimental ( ciclos 1-3
combinados).

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la
circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se
elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma da lugar a
semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la
albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático
siguiendo la pauta de 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas y el
estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz. La variabilidad inter e
intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidencia
de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediado por el
citocromo P450.
El oxaliplatino sufre una amplia biotransformación en los pacientes y no se detectó
fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas. La
biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del
monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la circulación
sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.
La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento
principalmente en las primeras 48 horas tras administración.
En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y
menos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91
l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen
de distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la
insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los órganos diana identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratones, ratas,
perros, y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema
gastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos
diana observadas en animales son consistentes con las producidas por otros fármacos
conteniendo platino y perjudiciales para el ADN, fármacos citotóxicos utilizados en el
tratamiento del cáncer en humanos con excepción de los efectos producidos en el corazón.
Los efectos sobre el corazón sólo se observaron en el perro e incluían alteraciones
electrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera
específica para el perro no sólo porque fue observada en el perro solamente sino también
porque dosis similares a las que producen cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/m2)
fueron bien toleradas en humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas de
rata sugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con oxaliplatino
pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltaje-dependientes.

El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidad
embriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatino
es probablemente carcinógeno.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1. Lista de excipientes

Agua para inyección.

6.2. Incompatibilidades

El fármaco diluido no se debe mezclar con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión
o en la misma vía de perfusión. Oxaliplatino puede coadministrarse con ácido folínico
(AF) utilizando una vía en Y, según las instrucciones descritas en la sección 6.6.

· NO MEZCLAR con fármacos o soluciones alcalinas, en particular 5 fluorouracilo (5
FU), preparaciones de ácido folínico (AF) que contengan trometamol como excipiente
y sales de trometamol de con otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o
soluciones afectarán negativamente la estabilidad de oxaliplatino (ver apartado 6.6).
· NO DILUIR oxaliplatino con solución salina u otras disoluciones que contengan iones
cloruro (incluyendo calcio, potasio o cloruro sódico).
· NO MEZCLAR con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión
(ver apartado 6.6 para instrucciones relativas a la administración simultánea con ácido
folínico (AF)).
· NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

6.3. Período de validez

3 años.

Después de la dilución en solución de glucosa al 5% (50 mg/ml), se ha demostrado
que la estabilidad física y química es de 24 horas a 2-8ºC y de 6 horas a 25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico la solución para perfusión debe ser
utilizada inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las
condiciones de conservación previo a su utilización, son responsabilidad del
usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura
entre 2ºC y 8ºC a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones de
asepsia controlada y validada.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No congelar.
Mantener el vial en el envase exterior para protegerlo de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

10 ml de concentrado en un vial (Tipo I cristal transparente) con tapón de elastómero de
bromobutilo.
20 ml de concentrado en un vial (Tipo I cristal transparente) con tapón de elastómero de
bromobutilo.
40 ml de concentrado en un vial (Tipo I cristal transparente) con tapón de elastómero de
bromobutilo.

Tamaño del envase: 1 vial por caja.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones
cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario requiere tomar
precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por
personal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen la
integridad del medicamento, la protección medioambiental y en particular la protección del
personal que manipula estos fármacos, según los procedimientos establecidos en el
hospital. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibido
fumar, comer o beber en esta área.
El personal debe proveerse con materiales apropiados para la manipulación, manguitos,
mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de
trabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos.
Las heces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado.
Las mujeres embarazadas tienen que evitar la manipulación de agentes citotóxicos.
Cualquier contenedor roto debe ser tratado con las mismas precauciones y consideraciones
que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en
contenedores apropiados, rígidos y convenientemente rotulados. Ver más adelante el
capítulo «Eliminación».
Si el oxaliplatino concentrado o la solución para la perfusión, entran en contacto con la
piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua.
Si el oxaliplatino concentrado o la solución para la perfusión, entran en contacto con las
membranas mucosas, lávese inmediatamente y abundantemente con agua.
Precauciones especiales para la administración

· NUNCA utilizar material de inyección que contenga aluminio.
· NUNCA administrar sin diluir.
· Sólo se debe utilizar como disolvente solución para perfusión de glucosa al 5%
(50 mg/ml). NUNCA DILUIR para perfusión con soluciones de cloruro sódico o
que contengan cloruros.
· NUNCA mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión ni
administrar simultáneamente en la misma vía de perfusión.
· NUNCA mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, en particular 5 fluorouracilo
(5 FU), preparaciones de ácido folínico (AF) que contengan trometamol como excipiente
y sales de trometamol de con otros medicamentos. Las medicamentos alcalinos o soluciones
afectarán negativamente la estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso con ácido folínico (AF) (como folinato cálcico o como folinato
disódico)

El oxaliplatino para perfusión intravenosa 85 mg/m2 en 250-500 ml de solución de glucosa
5% (50 mg/ml) se administra al mismo tiempo que el ácido folínico (AF) para perfusión
intravenosa en solución de glucosa al 5% (5 mg/ml), de 2 a 6 horas, utilizando una vía en Y
colocada inmediatamente antes del punto de perfusión. Estos dos fármacos no deben
combinarse en la misma bolsa de perfusión.
El ácido folínico (AF) no debe contener trometamol como excipiente y sólo debe diluirse
utilizando una solución isotónica de glucosa 5% (50 mg/ml), nunca en soluciones alcalinas o
soluciones de cloruro sódico o que contengan cloruros.

Instrucciones de uso con 5 fluorouracilo (5 FU)

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes de las fluoropirimidinas, es decir, 5
fluorouracilo (5 FU).
Después de la administración con oxaliplatino, lavar la vía y entonces administrar 5
fluorouracilo (5 FU).
Para más información sobre la combinación de medicamentos con oxaliplatino, ver
la correspondiente ficha técnica.

Concentrado para solución para perfusión

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones
transparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier concentrado no utilizado debe
desecharse (ver más abajo capítulo «Eliminación»).

Dilución para la perfusión intravenosa

MINISTERIO
Retirar la cantidad necesaria de concentrado del vial(es) y entonces diluir con 250 a
500 ml de una solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para administrar una
concentración de oxaliplatino comprendida entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml. El intervalo
de concentración para el que la estabilidad físico química ha quedado demostrada es
de 0,2 mg/ml a 2,0 mg/ml.

Administrar por perfusión vía intravenosa.

Después de la dilución en la solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml), la estabilidad física y
química es de 24 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC y de 6 horas a 25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la perfusión preparada debe ser utilizada
inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de
conservación previo a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no
debería ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2ºC y 8ºC a menos que haya
tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones
transparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse (ver
más abajo capítulo «Eliminación»).

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico o soluciones con cloruros para la
dilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino ha sido verificada para sistemas de
administración con componentes de PVC.

Perfusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para
administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosa
periférica o venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5
fluorouracilo (5 FU), la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5 fluorouracilo (5
FU).

Eliminación

Los restos del medicamento así como los de materiales que se han utilizado para la dilución
y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital
para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación
de residuos peligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

AVENTIS PHARMA, S.A.
Avda. de Leganés 62
28925 Alcorcón (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
xxxxx

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Febrero de 2007.

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

……….