GLUSTIN 30MG 56 COMPRIMIDOS
Información completa del medicamento:
Datos generales del medicamento
| Principio activo: | PIOGLITAZONA |
| Código Nacional: | 659864 |
| Código Registro: | 151024 |
| Nombre de presentación: | GLUSTIN 30MG 56 COMPRIMIDOS |
| Laboratorio: | TAKEDA GLOBAL RESEARCH AND DEVELOPMENT CENTRE (EUROPE) LTD.. |
| Fecha de autorización: | 2007-10-24 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2007-10-24 |
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Prospecto del medicamento
Toda la información del medicamento:
NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Glustin 15 mg comprimidos.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 15 mg de pioglitazona en forma de hidrocloruro.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos.
Los comprimidos son redondos, convexos, de color entre blanco y blanquecino y llevan grabado `15′
en una cara AD4 en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Pioglitazona está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:
en monoterapia
– En pacientes (particularmente aquellos que presentan sobrepeso), en los que no se logra un
control adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por ser intolerantes o
estar contraindicada.
en doble terapia oral en combinación con
– Metformina, en pacientes (particularmente aquellos que presentan sobrepeso) con un control
glucémico inadecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de metformina en
monoterapia.
– Una sulfonilurea, sólo en pacientes que presentan intolerancia a la metformina o en los que la
metformina esté contraindicada, y en los que no se logra un control glucémico adecuado
independientemente de la dosis máxima tolerada de sulfonilurea en monoterapia.
en triple terapia oral en combinación con
– Metformina y una sulfonilurea, en pacientes (particularmente aquelloscon que presentan
sobrepeso), con un control glucémico inadecuado, a pesar de la doble terapia oral.
Pioglitazona también está indicado en combinación con insulina para el tratamiento de pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémico
adecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina por ser intolerantes o estar
contraindicada(ver apartado 4.4).
4.2 Posología y forma de administración
Los comprimidos de pioglitazona se toman, por vía oral, una vez al día, con o sin comida.
Pioglitazona puede iniciarse con 15 mg ó 30 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse hasta
45 mg una vez al día.
En combinación con insulina, se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciar
tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis
de insulina.
Uso en pacientes de edad avanzada
No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver apartado 5.2).
Uso en pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina >4
ml/min) (ver apartado 5.2). No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes
dializados; por esta razón no se debe usar en estos pacientes.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática (ver apartado 4.4).
Uso en niños y adolescentes
No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes menores de 18 años; por esta
razón no se recomienda su uso enestos pacientes.
4.3 Contraindicaciones
La pioglitazona está contraindicada en pacientes con:
– hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes;
– insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (NYHA, grado I a IV);
– insuficiencia hepática,
– cetoacidosis diabética.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Retención hídrica e insuficiencia cardiaca
La pioglitazona puede producir retenciónhídrica; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia
cardiaca. Cuando se traten pacientes que presenten al menos un factor de riesgo para desarrollar
insuficiencia cardiaca congestiva (por ej. infarto de miocardio previo o enfermedad arterial coronaria
sintomática), los médicos deben comenzar con la dosis disponible más baja y aumentar la dosis
gradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso y
edema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca. Después de la
comercialización se han descrito casos de insuficiencia cardiaca cuando se usaba pioglitazona en
combinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardiaca; se debe controlar la
aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso y edema en los pacientes
cuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina. Como insulina y pioglitazona están
asociados a la retenciónhídrica, su administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema.
Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de la
función cardiaca.
Se ha realizado un estudio con pioglitazona en el que se valoraron variables cardiovasculares en
pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante
previa. Se añadió pioglitazona o placebo a los tratamientos antidiabéticos y cardiovascular previos
durante un tiempo de hasta 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en los casos de insuficiencia
cardiaca aunque no supuso un aumento de la mortalidad en este estudio. Se debe tener precaución en
los pacientes mayores de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo de pacientes.
Monitorización de la función hepática
En raras ocasiones, después de la comercialización, se han notificado casos de insuficiencia
hepatocelular (ver apartado 4.8). Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas de
los enzimas hepáticos a los pacientes tratados con pioglitazona. En todos los pacientes, antes de
comenzar el tratamiento con pioglitazona, se deben revisar los enzimas hepáticos. No se debe empezar
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el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevados los enzimas hepáticos en su
situación basal (ALT 2,5 veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presenten
evidencia de enfermedad hepática. Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se recomienda
monitorizar los enzimas hepáticos periódicamente en base al juicio clínico. Si, durante el tratamiento
con pioglitazona, los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, se
debe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticos tan pronto como sea posible. Se debe
suspender el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite
superior de la normalidad. Se deben determinar los enzimas hepáticos cuando el paciente presente
síntomas que sugieran insuficiencia hepática, tales como náuseas de causa desconocida, vómitos, dolor
abdominal, fatiga, anorexia y/o orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, que dependede las pruebas
de laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con pioglitazona. Se debe
suspender el tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia.
Aumento de peso
Durante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado aumento de peso dosis dependiente,
que puede ser debido a una acumulación de grasa y, en algunos casos, asociado a una retenciónhídrica.
En algunos casos el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardiaca, por tanto, se
debe controlar cuidadosamente el peso. El control de la dieta forma parte del tratamiento de la
diabetes. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan un estricto control calórico de la dieta.
Hematología
Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4% de reducción relativa) y del
hematocrito (4,1% de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, relacionada con
hemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (con reducciones relativas del 3 – 4 %
de hemoglobina y del 3,6 4,1% de hematocrito) y en menor extensión con sulfonilurea e insulina
(con reducciones relativas de 1 2% de hemoglobina y 1 3,2% de hematocrito) en pacientes tratados
en ensayos controlados y comparados con pioglitazona.
Hipoglucemia
Como consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciban
pioglitazona en doble o triple terapia oral con una sulfonilureao terapia combinada con insulina
pueden presentarriesgo de hipoglucemia dosis-dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción de
la dosis de sulfonilurea o de insulina.
Trastornos oculares
Se han notificado en informes postcomercialización la aparición o empeoramiento de edema macular
diabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona.
Muchos de estos pacientes notificaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una
asociación directa entre pioglitazona y el edema macular, pero los prescriptores deben estar alerta
acerca de la posibilidad de edema macular si los pacientes notificanalteraciones de la agudeza visual;
debe considerarse la derivación para una revisión oftalmológica apropiada.
Otros
Se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agregado de
notificaciones de acontecimientos adversos procedentes de ensayos clínicos aleatorizados,
controlados, doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con pioglitazona y 7400 tratados con
comparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años.
Se observaron fracturas en un 2,6% de las mujeres que recibieron pioglitazona frente al 1,7% de
mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres
tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).
La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas
con pioglitazona y del 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador.
El exceso del riesgo de fracturas observado en mujeres en este conjunto de datos con pioglitazona, es
por lo tanto de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso.
En el estudio de riesgo cardiovascular PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%; 1,0
fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con pioglitazona presentaron fractura frente a
23/905 (2,5%; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con comparador. No se
observó un aumento en la tasa de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente a
comparador (2,1%).
Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en las mujeres tratadas con pioglitazona.
Como consecuencia de la intensidadde la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona en
pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación.
Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar de dicho riesgo. Si una
paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe
interrumpir la administración de pioglitazona (ver apartado 4.6).
Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del
citocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores de esta enzima (por ejemplo
rifampicina). Debe controlarse la glucemia estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de
pioglitazona de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver apartado 4.5).
Glustin comprimidos contiene lactosa monohidrato, y por lo tanto, no debe ser administrado a
pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp o malabsorción
de glucosa-galactosa.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a
la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. La
administración concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinética
de la sulfonilurea. Los estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromo
inducible, el P450, 1A, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de
los subtipos del citocromo P450. No es de esperar que se produzcan interacciones con sustancias
metabolizadas por estos enzimas (p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueantes de los
canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa).
La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8)
produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Debido a que existe la
posibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesario un
descenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debe
considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver apartado 4.4). Se ha observado que la
administración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjo
una reducción del 54% del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la
dosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina. Se debe considerar la
estrecha monitorización de la glucemia (ver apartado 4.4).
4.6 Embarazo y lactancia
Uso durante el embarazo
No se disponen de datos suficientes en humanos para determinar la seguridad de pioglitazona durante
el embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una restricción del crecimiento
fetal. Este hecho se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la hiperinsulinemia
materna y en el aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, que conlleva
una reducción de la disponibilidad de sustratos metábolicos para el crecimiento fetal. La importancia
de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no se debe utilizar pioglitazona durante el
embarazo.
Uso durante la lactancia
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Se ha demostrado la presencia de pioglitazona en la leche de ratas que estaban amamantando. Se
desconoce si la pioglitazona se secreta en la leche materna. Por ello, no se debe administrar
pioglitazona a las madres durante la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en exceso (>0,5%) con respecto a
placebo, así como las que hayan aparecido en más de un caso aislado en pacientes que han recibido
pioglitazona en los estudios doble ciego. Están ordenadas según los términos establecidos por MedRA
para clasificación de órganos de sistemas y frecuencia absoluta. La definición de las frecuencias
responde a los siguientes parámetros: muy frecuentes 1/10; frecuentes 1/100, <1/10; poco
frecuentes 1/1.000, <1/100; raras 1/10.000, <1/1.000 y muy raras <1/10.000; frecuencia no
conocida (no puede estimarsea partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran
en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
PIOGLITAZONA EN MONOTERAPIA
Trastornos oculares
Frecuentes: anomalías de la visión
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: infecciones del tracto respiratorio superior
Poco frecuentes: sinusitis
Investigaciones
Frecuentes: aumento de peso
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: hipoestesia
Poco frecuentes: insomnio
PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON METFORMINA
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: anemia
Trastornos oculares
Frecuentes: anomalías de la visión
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: flatulencia
Investigaciones
Frecuentes: aumento de peso
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes : artralgia
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: cefalea
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes: disfunción eréctil
PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON SULFONILUREA
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes: vértigo
Trastornos oculares
Poco frecuentes: anomalías de la visión
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: flatulencia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: fatiga
Investigaciones
Frecuentes: aumento de peso
Poco frecuentes: aumento de la deshidrogenasa láctica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes: aumento del apetito, hipoglucemia
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: mareo
Poco frecuentes: cefalea
Trastornos renales u urinarios
Poco frecuentes: glucosuria, proteinuria
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes: sudoración
PIOGLITAZONA EN TRIPLE TERAPIA ORAL COMBINADA CON METFORMINA Y
SULFONILUREA
Exploraciones complementarias
Frecuentes: aumento de peso, aumento de la creatinfosfoquinasa sérica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: hipoglucemia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: artralgia
PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON INSULINAS
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: hipoglucemia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
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Muy frecuentes: edema
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: bronquitis
Exploraciones complementarias
Frecuentes: aumento de peso
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: dolor de espalda, artralgia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: disnea
Trastornos cardiacos
Frecuentes: insuficiencia cardiaca
DATOS POSTCOMERCIALIZACIÓN
Trastornos oculares
Edema macular: Desconocido.
Se ha notificado edema en el 6-9% de los pacientes tratados con pioglitazona durante un periodo
superior a un año en ensayos clínicos controlados. Los índices de edema para los grupos comparadores
(sulfonilurea, metformina) fueron de 2 5%. Las notificaciones de edema fueron generalmente
deleves a moderadas y generalmente no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.
En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazona
administrado en monoterapia, fue de 2 3 kg durante un periodo superior a un año. Esto es similar a lo
que se ha observado en el grupo comparador en tratamiento con sulfonilurea. En estudios de
combinación, pioglitazona añadida a metformina dio lugar a un incremento medio de peso durante un
periodo superior a un año de 1,5 kg; y añadida a sulfonilurea, de 2,8 kg. En grupos comparadores, la
adición de sulfonilurea a metformina dio lugar a un incremento medio de peso de 1,3 kg y en la
adición de metformina a sulfonilurea dio lugar a una pérdida media de peso de 1,0 kg.
Se hannotificado alteraciones de la visión principalmente al comienzo del tratamiento y se asocian a
cambios en la glucosa sanguínea debida a una alteración temporal en la turgencia y el índice refractivo
de las lentes, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes.
En ensayos clínicos con pioglitazona, la inicidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores al
límite superior de la normalidad, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que
tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas
disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona. Después de la comercialización se han observado
escasos casos de elevación de los enzimas hepáticos e insuficiencia hepatocelular. Aunque en muy
raros casos se ha notificadoun desenlace fatal, no se ha establecido la relación causal con el fármaco.
En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con
pioglitazona fue el mismo que con los grupos de tratamiento placebo, metformina y sulfonilurea, pero
aumentó cuando se utlizó en terapia combinada con insulina. En un estudio de variables
cardiovasculares en pacientes con enfermedad macrovascular importante previa, la incidencia de
insuficiencia cardiaca grave fue de 1,6% mayor con pioglitazona que con placebo cuando se añadió al
tratamiento que incluía insulina. Sin embargo, esto no produjo un aumento de la mortalidad en este
estudio. En raras ocasiones se ha notificado la aparición de insuficiencia cardiaca tras la
comercialización de pioglitazona, pero se han notificado con más frecuenciacuando se utilizaba
pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historia de insuficiencia cardiaca.
Se realizó un análisis agregado de informes de acontecimientos adversos de fracturas óseas
procedentes de ensayos clínicos doble ciego, controlados con comparador, aleatorizados con más de
8100 pacientes en grupos de tratamiento con pioglitazona y 7400 en grupos tratados con el
comparador con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa de
fracturas en mujeres que recibieron pioglitazona (2,6%) frente al comparador (1,7%). No se observó
un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador
(1,5%).
En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%) de las pacientes tratadas con
pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%) de las pacientes tratadas con el comparador.
No se observó un aumento del porcentaje de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%)
frente al comparador (2,1%).
4.9 Sobredosis
Algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis máxima recomendada de
45 mg al día. La dosis máxima notificada es de 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación,
180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún otro síntoma.
En combinación con sulfonilurea o insulina se puede presentar hipoglucemia. En caso de sobredosis se
deben adoptar las medidas sintomáticas y generales correspondientes.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: medicamentos hipoglucemiantes oralesTiazolidinadionas; código
ATC: A10 BG 03.
El efecto de la pioglitazona puede producirse a través de una reducción de la resistencia a la insulina.
Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos (receptor
gamma activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la sensibilidad a la
insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético en animales. Se ha
demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la
utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la insulina.
El control glucémico en ayunas y postprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La
mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de
insulina, tanto en ayunas como posprandiales. Un ensayo clínico que comparó pioglitazona con
gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el tiempo hasta el fracaso del
tratamiento (definido como la presecia de una HbA1c 8,0% después de los seis primeros meses de
tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que había un tiempo menor hasta el fracaso del
tratamiento en pacientes tratados con gliclazida que en aquellos tratados con pioglitazona. A los dos
años, el control glucémico (definido como HbA1c <8,0%) se mantuvo en un 69% de los pacientes
tratados con pioglitazona, comparado con un 50 % en los pacientes tratados con gliclazida. En un
ensayo de dos años de terapia combinada que comparaba pioglitazona con gliclazida cuando se
combinaban con metformina, el control glucémico medido como el cambio medio desde los valores
iniciales de HbA1c, fue similar entre ambos grupos después de un año. La tasa de empeoramiento de
HbA1c, durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida.
En un ensayo controlado con placebo, aquellos pacientes que presentaban un control glucémico
inadecuado a pesar haber tenido de un período de optimización del tratamiento con insulina de tres
meses de duración, se aleatorizaron para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los
pacientes que recibieron pioglitazona, presentaron una reducción media en HbA1c de 0,45% en
comparación con aquellos que sólo recibieron insulina, y una reducción de la dosis de insulina en el
grupo de pacientes tratados con pioglitazona.
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El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de la célula beta además de aumentar
la sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos a dos años han indicado el mantenimiento de este efecto.
En ensayos clínicos a un año, la pioglitazona produjo de forma consistente una reducción significativa
en la tasa de albumina/creatinina en comparación con los valores iniciales.
Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un pequeño ensayo
de 18 semanas de duración en diabéticos tipo 2. Se asoció la pioglitazona con un aumento significativo
de peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se producía un aumento de la
masa grasa extra abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal por pioglitazona
se vieron acompañados por una mejoría de la sensibilidad insulínica. En la mayor parte de los ensayos
clínicos se observó, en comparación con placebo, una reducción del total de los triglicéridos
plasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como un aumento de las concentraciones de colesterol
HDL, con pequeños aumentos aunque no clínicamente significativos de los niveles de colesterol LDL.
En ensayos clínicos de dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos
totales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación con
placebo, metformina o gliclazida. La pioglitazona no produjo aumentos estadísticamente significativos
en el colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con
metformina y gliclazida. En un ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas,
además de reducir la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridos
absorbidos como en los sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectos
sobre la glicemia y las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto al los efectos de
glibenclamida.
En el estudio PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron 5238
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para recibir
pioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes durante
un tiempo de hasta 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duración
media de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendo
insulina en combinación con metformina y/o sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el estudio, los
pacientes debían haber presentado una o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto de
miocardio, ictus, intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronario
agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los
pacientes presentaba infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20% había tenido un ictus.
Aproximadamente la mitad de la población del estudio presentaba al menos dos de los criterios de
inclusión en cuanto a su historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendo
medicación cardiovascular (betabloqueantes, IECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueantes de
canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).
Aunque el estudio no logró alcanzar su objetivo primero, que era una variable compuesta de
mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo,
amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de
miembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectos
cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, incrementó la
incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidad
por insuficiencia cardiaca.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Después de su administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente, y las concentraciones
plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada se alcanzan habitualmente a las dos horas de la
administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática para dosis de
entre 2 mg y 60 mg. El estado estable se consigue después de cuatro a siete días de dosificación. La
dosificación repetida no produce acumulación ni del compuesto ni de los metabolitos. La ingesta de
alimentos no influye en la absorción. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80%.
Distribución
El volumen estimado de distribución en humanos es de 0,25 l/kg.
La pioglitazona y todos sus metabolitos activos están ampliamente unidos a las proteínas plasmáticas
(>99%).
Metabolismo
La pioglitazona se metaboliza principalmente en el hígado mediante la hidroxilación de los grupos
metileno alifáticos. Esto se produce principalmente por medio del citocromo P450 2C8, aunque
también pueden intervenir en menor escala otras isoformas. De los seis metabolitos identificados, tres
son activos (M-II, M-III y M-IV). La pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen de una forma
similar a la eficacia, si se tiene en cuenta su actividad en cuanto a concentración y a unión a proteínas.
Basándose en esto, el M-IV es aproximadamente tres veces más eficaz que la pioglitazona. La eficacia
relativa del M-II es mínima.
En los estudios in vitro no se han encontrado evidencias de que la pioglitazona inhiba alguno de los
subtipos del citocromo P450. En humanos, no se ha demostrado inducción de los principales
isoenzimas P450 inducibles (1A, 2C8/9 y 3A4).
Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a
la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina Se ha
notificado que la administración conjunta de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor del
citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) origina un incremento
o disminución, respectivamente, de las concentraciones plasmáticas de pioglitazona (ver apartado 4.5).
Eliminación
En humanos, tras la administración por vía oral de pioglitazona radiomarcada, la mayor parte de la
dosis marcada se recuperó en las heces (55%) y en menor medida en la orina (45%). En animales, sólo
se pudo detectar una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada en orina o en heces. La semivida
media de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada, en humanos, es de cinco a seis horas,
siendo para el total de sus metabolitos activos de 16 a 23 horas.
Personas de edad avanzada
Los parámetros farmacocinéticos en estado estable son similares en personas de 65 años o más y en
individuos jóvenes.
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal, la concentración plasmática de pioglitazona y sus metabolitos es
menor que la observada en individuos con la función renal normal. Sin embargo, el aclaramiento oral
de la sustancia original es similar. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre (sin unión)
permanece inalterada.
Pacientes con insuficiencia hepática
La concentración plasmática total de pioglitazona no se modifica, pero aumenta el volumen de
distribución. Por lo tanto, se reduce el aclaramiento intrínseco junto con una fracción superior de la
pioglitazona no unida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios toxicológicos, tras repetidas dosis administradas a ratones, ratas, perros y monos, se
observó una expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardiaca
excéntrica reversible. Además, se observó aumento en los depósitos e infiltrados en grasa. Estos datos
se observaron en todas estas especies, en concentraciones plasmáticas cuatro veces inferiores o iguales
a la exposición clínica. La restricción del crecimiento fetal se hizo evidente en estudios con
11
pioglitazona en animales. Esto es atribuible a la acción de la pioglitazona sobre la disminución de la
hiperinsulinemia materna y al aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el
embarazo, reduciendo por tanto la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal.
La pioglitazona demostró carecer de potencial genotóxico en una serie exhaustiva de ensayos
genotóxicos in vivo e in vitro. Se hizo evidente un aumento de la incidencia de hiperplasia (en machos
y hembras) y tumores (en machos) del epitelio de la vejiga urinaria, en ratas tratadas con pioglitazona
hasta dos años. Se desconoce la relevancia de estos datos. No hubo respuesta tumorígena en ratones de
ambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga urinaria ni en perros ni en monos tratados hasta
12 meses.
En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con otras dos
tiazolidinadionas aumentó el número de tumores de colon. Se desconoce la relevancia de estos datos.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Carmelosa de calcio
Hiprolosa
Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez
Tres años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere ninguna precaución especial de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Envases con 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 y 98 comprimidos, en plaquetas de aluminio/aluminio.
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd
Arundel Great Court
2 Arundel Street
London
WC2R 3DA
Reino Unido
12
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/00/151/001-003, 007, 014-016, 023
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 11 de Octubre de 2000. Fecha de la última revalidación:
11 de Octubre de 2005.
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Glustin 30 mg comprimidos.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 30 mg de pioglitazona en forma de hidrocloruro.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos.
Los comprimidos son redondos, planos, de color entre blanco y blanquecino y llevan grabado
`30′ en una cara AD4 en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Pioglitazona está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:
en monoterapia
– En pacientes (particularmente aquellos que presentan sobrepeso), en los que no se logra un
control adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por ser intolerantes o
estar contraindicada
en doble terapia oral en combinación con
– Metformina, en pacientes (particularmente aquellos que presentan sobrepeso) con un control
glucémico inadecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de metformina en
monoterapia.
– Una sulfonilurea, sólo en pacientes que presentan intolerancia a la metformina o en los que la
metformina esté contraindicada, y en los que no se logra un control glucémico adecuado
independientemente de la dosis máxima tolerada de sulfonilurea en monoterapia.
en triple terapia oral en combinación con
– Metformina y una sulfonilurea, en pacientes (particularmente aquelloscon que presentan
sobrepeso), con un control glucémico inadecuado, a pesar de la doble terapia oral.
Pioglitazona también está indicado en combinación con insulina para el tratamiento de pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémico
adecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina por ser intolerantes o estar
contraindicada (ver apartado 4.4).
4.2 Posología y forma de administración
Los comprimidos de pioglitazona se toman, por vía oral, una vez al día, con o sin comida.
Pioglitazona puede iniciarse con 15 mg ó 30 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse hasta
45 mg una vez al día.
En combinación con insulina, se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciar
tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis
de insulina.
Uso en pacientes de edad avanzada
No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver apartado 5.2).
Uso en pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina
>4 ml/min) (ver apartado 5.2). No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes
dializados; por esta razón no se debe usar en estos pacientes.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática (ver apartado 4.4).
Uso en niños y adolescentes
No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes menores de 18 años; por esta
razón no se recomienda su uso en estos pacientes.
4.3 Contraindicaciones
La pioglitazona está contraindicada en pacientes con:
– hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes;
– insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (NYHA, grado I a IV);
– insuficiencia hepática,
– cetoacidosis diabética.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Retención hídrica e insuficiencia cardiaca
La pioglitazona puede producir retención hídrica; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia
cardiaca. Cuando se traten pacientes que presenten al menos un factor de riesgo para desarrollar
insuficiencia cardiaca congestiva (por ej. infarto de miocardio previo o enfermedad arterial coronaria
sintomática), los médicos deben comenzar con la dosis disponible más baja y aumentar la dosis
gradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso y
edema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca. Después de la
comercialización se han descrito casos de insuficiencia cardiaca cuando se usaba pioglitazona en
combinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardiaca; se debe controlar la
aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso y edema en los pacientes
cuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina. Como insulina y pioglitazona están
asociados a la retención hídrica, su administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema.
Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de la
función cardiaca.
Se ha realizado un estudio con pioglitazona en el que se valoraron variables cardiovasculares en
pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular
importante previa. Se añadió pioglitazona o placebo a los tratamientos antidiabético y
cardiovascular previos durante un tiempo de hasta 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en
los casos de insuficiencia cardiaca aunque no supuso un aumento de la mortalidad en este
estudio. Se debe tener precaución en los pacientes mayores de 75 años debido a la experiencia
limitada en este grupo de pacientes.
Monitorización de la función hepática:
En raras ocasiones, después de la comercialización, se han notificado casos de insuficiencia
hepatocelular (ver apartado 4.8). Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas de
los enzimas hepáticos a los pacientes tratados con pioglitazona. En todos los pacientes, antes de
15
comenzar el tratamiento con pioglitazona, se deben revisar los enzimas hepáticos. No se debe empezar
el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevados los enzimas hepáticos en su
situación basal (ALT 2,5 veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presenten
evidencia de enfermedad hepática. Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se recomienda
monitorizar los enzimas hepáticos periódicamente en base al juicio clínico. Si, durante el tratamiento
con pioglitazona, los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, se
debe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticos tan pronto como sea posible. Se debe
suspender el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite
superior de la normalidad. Se deben determinar los enzimas hepáticos cuando el paciente presente
síntomas que sugieran insuficiencia hepática, tales como náuseas de causa desconocida, vómitos, dolor
abdominal, fatiga, anorexia y/o orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, que depende de las pruebas
de laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con pioglitazona. Se debe
suspender el tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia.
Aumento de peso
Durante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado aumento de peso dosis dependiente,
que puede ser debido a una acumulación de grasa y, en algunos casos, asociado a una retención
hídrica. En algunos casos el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardiaca, por
tanto, se debe controlar cuidadosamente el peso. El control de la dieta forma parte del tratamiento de
la diabetes. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan un estricto control calórico de la dieta.
Hematología
Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4% de reducción relativa) y del
hematocrito (4,1% de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, relacionada con
hemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (con reducciones relativas del 3 4
% de hemoglobina y del 3,6 4,1% de hematocrito) y en menor extensión con sulfonilurea e insulina
(con reducciones relativas de 1 2% de hemoglobina y 1 3,2% de hematocrito) en pacientes tratados
en ensayos controlados y comparados con pioglitazona.
Hipoglucemia
Como consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciban
pioglitazona en doble o triple terapia oral con una sulfonilureao terapia combinada con insulina
pueden presentar riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción de
la dosis de sulfonilurea o de insulina.
Trastornos oculares
Se han notificado en informes postcomercialización la aparición o empeoramiento de edema macular
diabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona.
Muchos de estos pacientes notificaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una
asociación directa entre pioglitazona y el edema macular, pero los prescriptores deben estar alerta
acerca de la posibilidad de edema macular si los pacientes notifican alteraciones de la agudeza visual;
debe considerarse la derivación para una revisión oftalmológica apropiada..
Otros
Se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agregado de
notificaciones de acontecimientos adversos procedentes de ensayos clínicos aleatorizados,
controlados, doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con pioglitazona y 7400 tratados con
comparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años.
Se observaron fracturas en un 2,6% de las mujeres que recibieron pioglitazona frente al 1,7% de
mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres
tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).
La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas
con pioglitazona y del 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador.
El exceso del riesgo de fracturas observado en mujeres en este conjunto de datos con pioglitazona, es
por lo tanto de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso.
16
En el estudio de riesgo cardiovascular PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%; 1,0
fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con pioglitazona presentaron fractura frente a
23/905 (2,5%; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con comparador. No se
observó un aumento en la tasa de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente a
comparador (2,1%).
Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en las mujeres tratadas con pioglitazona.
Como consecuencia de la intensidad de la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona en
pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la
ovulación. Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar de
dicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se
produce un embarazo, se debe interrumpir la administración de pioglitazona (ver apartado 4.6).
Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del
citocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores de esta enzima (por ejemplo
rifampicina). Debe controlarse la glucemia estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de
pioglitazona de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver apartado 4.5).
Glustin comprimidos contiene lactosa monohidrato, y por lo tanto, no debe ser administrado a
pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp o
malabsorción de glucosa-galactosa.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma
relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón
ni metformina. La administración concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no parece
afectar a la farmacocinética de la sulfonilurea. Los estudios en humanos no sugieren inducción
sobre el principal citocromo inducible, el P450, 1A, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han
mostrado inhibición de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No es de esperar que se
produzcan interacciones con sustancias metabolizadas por estos enzimas (p. ej. anticonceptivos
orales, ciclosporinas, bloqueantes de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA
reductasa).
La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8)
produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Debido a que existe la
posibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesario un
descenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debe
considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver apartado 4.4). Se ha observado que la
administración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjo
una reducción del 54% del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la
dosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina. Se debe considerar la
estrecha monitorización de la glucemia (ver apartado 4.4).
4.6 Embarazo y lactancia
Uso durante el embarazo
No se disponen de datos suficientes en humanos para determinar la seguridad de pioglitazona
durante el embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una restricción del
crecimiento fetal. Este hecho se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la
hiperinsulinemia materna y en el aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el
embarazo, que conlleva una reducción de la disponibilidad de sustratos metábolicos para el
crecimiento fetal. La importancia de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no
se debe utilizar pioglitazona durante el embarazo.
17
Uso durante la lactancia
Se ha demostrado la presencia de pioglitazona en la leche de ratas que estaban amamantando. Se
desconoce si la pioglitazona se secreta en la leche materna. Por ello, no se debe administrar
pioglitazona a las madres durante la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en exceso (>0,5%) con respecto a
placebo, así como las que hayan aparecido en más de un caso aislado en pacientes que han recibido
pioglitazona en los estudios doble ciego. Están ordenadas según los términos establecidos por MedRA
para clasificación de órganos de sistemas y frecuencia absoluta. La definición de las frecuencias
responde a los siguientes parámetros: muy frecuentes 1/10; frecuentes 1/100, <1/10; poco
frecuentes 1/1.000, <1/100; raras 1/10.000, <1/1.000 y muy raras <1/10.000; frecuencia no
conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran
en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
PIOGLITAZONA EN MONOTERAPIA
Trastornos oculares
Frecuentes: anomalías de la visión
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: infecciones del tracto respiratorio superior
Poco frecuentes: sinusitis
Investigaciones
Frecuentes: aumento de peso
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: hipoestesia
Poco frecuentes: insomnio
PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON METFORMINA
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: anemia
Trastornos oculares
Poco frecuentes: anomalías de la visión
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: flatulencia
Investigaciones
Frecuentes: aumento de peso
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes : artralgia
18
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: cefalea
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuente: disfunción eréctil
PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON SULFONILUREA
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes: vértigo
Trastornos oculares
Poco frecuentes: anomalías de la visión
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: flatulencia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: fatiga
Investigaciones
Frecuentes: aumento de peso
Poco frecuentes: aumento de la deshidrogenasa láctica
Trastornos del metabolismo yde la nutrición
Poco frecuentes: aumento del apetito, hipoglucemia
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: mareo
Poco frecuentes: cefalea
Trastornos renales u urinarios
Poco frecuentes: glucosuria, proteinuria
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes: sudoración
PIOGLITAZONA EN TRIPLE TERAPIA ORAL COMBINADA CON METFORMINA Y
SULFONILUREA
Exploraciones complementarias
Frecuentes: aumento de peso, aumento de la creatinfosfoquinasa sérica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: hipoglucemia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: artralgia
PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON INSULINAS
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: hipoglucemia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: edema
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: bronquitis
Exploraciones complementarias
Frecuentes: aumento de peso
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: dolor de espalda, artralgia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: disnea
Trastornos cardiacos
Frecuentes: insuficiencia cardiaca
DATOS POSTCOMERCIALIZACIÓN
Trastornos oculares
Edema macular: Desconocido.
Se ha notificadoedema en el 6-9% de los pacientes tratados con pioglitazona durante un periodo
superior a un año en ensayos clínicos controlados. Los índices de edema para los grupos comparadores
(sulfonilurea, metformina) fueron de 2 5%. Las notificaciones de edema fueron generalmente de
leves a moderadas y generalmente no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.
En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazona
administrado en monoterapia, fue de 2 3 kg durante un periodo superior a un año. Esto es similar a lo
que se ha observado en el grupo comparador en tratamiento con sulfonilurea. En estudios de
combinación, pioglitazona añadida a metformina dio lugar a un incremento medio de peso durante un
periodo superior a un año de 1,5 kg; y añadida a sulfonilurea, de 2,8 kg. En grupos comparadores, la
adición de sulfonilurea a metformina dio lugar a un incremento medio de peso de 1,3 kg y en la
adición de metformina a sulfonilurea dio lugar a una pérdida media de peso de 1,0 kg.
Se han notificado alteraciones de la visión principalmente al comienzo del tratamiento y se asocian a
cambios en la glucosa sanguínea debida a una alteración temporal en la turgencia y el índice refractivo
de las lentes, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes.
En ensayos clínicos con pioglitazona, la inicidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores al
límite superior de la normalidad, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que
tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas
disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona. Después de la comercialización se han observado
escasos casos de elevación de los enzimas hepáticos e insuficiencia hepatocelular. Aunque en muy
raros casos se notificado un desenlace fatal, no se ha establecido la relación causal con el fármaco.
En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con
pioglitazona fue el mismo que con los grupos de tratamiento placebo, metformina y sulfonilurea, pero
aumentó cuando se utlizó en terapia combinada con insulina. En un estudio de variables
cardiovasculares en pacientes con enfermedad macrovascular importante previa, la incidencia de
insuficiencia cardiaca grave fue de 1,6% mayor con pioglitazona que con placebo cuando se añadió al
tratamiento que incluía insulina. Sin embargo, esto no produjo un aumento de la mortalidad en este
estudio. En raras ocasiones se ha notificado la aparición de insuficiencia cardiaca tras la
20
comercialización de pioglitazona, pero se han notificado con más frecuenciacuando se utilizaba
pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historia de insuficiencia cardiaca.
Se realizó un análisis agregado de informes de acontecimientos adversos de fracturas óseas
procedentes de ensayos clínicos doble ciego, controlados con comparador, aleatorizados con más de
8100 pacientes en grupos de tratamiento con pioglitazona y 7400 en grupos tratados con el
comparador con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa de
fracturas en mujeres que recibieron pioglitazona (2,6%) frente al comparador (1,7%). No se observó
un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador
(1,5%).
En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%) de las pacientes tratadas con
pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%) de las pacientes tratadas con el comparador.
No se observó un aumento del porcentaje de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%)
frente al comparador (2,1%).
4.9 Sobredosis
Algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis máxima recomendada de
45 mg al día. La dosis máxima notificada es de 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación,
180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún otro síntoma.
En combinación con sulfonilurea o insulina se puede presentar hipoglucemia. En caso de sobredosis se
deben adoptar las medidas sintomáticas y generales correspondientes.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: medicamentos hipoglucemiantes orales; Tiazolidinadionas; código
ATC: A10 BG 03.
El efecto de la pioglitazona puede producirse a través de una reducción de la resistencia a la
insulina. Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos
(receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la
sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético
en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de
glucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la
insulina.
El control glucémico en ayunas y postprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas
de insulina, tanto en ayunas como posprandiales. Un ensayo clínico que comparó pioglitazona
con gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el tiempo hasta el
fracaso del tratamiento (definido como la presecia de una HbA1c 8,0% después de los seis
primeros meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que había un tiempo menor
hasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida que en aquellos tratados con
pioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c <8,0%) se mantuvo en
un 69% de los pacientes tratados con pioglitazona, comparado con un 50 % en los pacientes
tratados con gliclazida. En un ensayo de dos años de terapia combinada que comparaba
pioglitazona con gliclazida cuando se combinaban con metformina, el control glucémico
medido como el cambio medio desde los valores iniciales de HbA1c, fue similar entre ambos
grupos después de un año. La tasa de empeoramiento de HbA1c, durante el segundo año fue
menor con pioglitazona que con gliclazida.
21
En un ensayo controlado con placebo, aquellos pacientes que presentaban un control glucémico
inadecuado a pesar haber tenido de un período de optimización del tratamiento con insulina de tres
meses de duración, se aleatorizaron para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los
pacientes que recibieron pioglitazona, presentaron una reducción media en HbA1c de 0,45% en
comparación con aquellos que sólo recibieron insulina, y una reducción de la dosis de insulina en el
grupo de pacientes tratados con pioglitazona.
El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de la célula beta además de aumentar
la sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos a dos años han indicado el mantenimiento de este efecto.
En ensayos clínicos a un año, la pioglitazona produjo de forma consistente una reducción significativa
en la tasa de albumina/creatinina en comparación con los valores iniciales.
Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un pequeño ensayo
de 18 semanas de duración en diabéticos tipo 2. Se asoció la pioglitazona con un aumento significativo
de peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se producía un aumento de la
masa grasa extra abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal por pioglitazona
se vieron acompañados por una mejoría de la sensibilidad insulínica. En la mayor parte de los ensayos
clínicos se observó, en comparación con placebo, una reducción del total de los triglicéridos
plasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como un aumento de las concentraciones de colesterol
HDL, con pequeños aumentos aunque no clínicamente significativos de los niveles de colesterol LDL.
En ensayos clínicos de dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos
totales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación con
placebo, metformina o gliclazida. La pioglitazona no produjo aumentos estadísticamente significativos
en el colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con
metformina y gliclazida. En un ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas,
además de reducir la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridos
absorbidos como en los sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectos
sobre la glicemia y las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto al los efectos de
glibenclamida.
En el estudio PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron 5238
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para recibir
pioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes durante
un tiempo de hasta 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duración
media de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendo
insulina en combinación con metformina y/o sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el estudio, los
pacientes debían haber presentado una o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto de
miocardio, ictus, intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronario
agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los
pacientes presentaba infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20% había tenido un ictus.
Aproximadamente la mitad de la población del estudio presentaba al menos dos de los criterios de
inclusión en cuanto a su historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendo
medicación cardiovascular (betabloqueantes, IECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueantes de
canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).
Aunque el estudio no logró alcanzar su objetivo primero, que era una variable compuesta de
mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo,
amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de
miembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectos
cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, incrementó la
incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidad
por insuficiencia cardiaca.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Después de su administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente, y las
concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada se alcanzan habitualmente a las
dos horas de la administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración
plasmática para dosis de entre 2 mg y 60 mg. El estado estable se consigue después de cuatro a
siete días de dosificación. La dosificación repetida no produce acumulación ni del compuesto ni
de los metabolitos. La ingesta de alimentos no influye en la absorción. La biodisponibilidad
absoluta es superior al 80%.
Distribución
El volumen estimado de distribución en humanos es de 0,25 l/kg.
Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)
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