INVIRASE 200 MG 270 CAPSULAS DURA

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	SAQUINAVIR
Código Nacional:	674663
Código Registro:	96026001
Nombre de presentación:	INVIRASE 200 MG 270 CAPSULAS DURA
Laboratorio:	ROCHE REGISTRATION LIMITED
Fecha de autorización:	1996-10-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1996-10-01

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Si tiene alguna duda, consulte a su farmacéutico o médico, esta información en ningún momento sustituye la consulta profesional.
Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su farmacéutico o médico.
Este medicamento se le ha recetado a usted personalmente y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.

Prospecto del medicamento

Toda la información del medicamento:

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INVIRASE 200 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una cápsula contiene 200 mg de saquinavir como mesilato de saquinavir.

Excipiente: contiene 63,3 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Cápsula dura opaca, marrón claro y verde, con la marca «ROCHE» y el código «0245» en cada mitad
de la cubierta de la cápsula.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Invirase está indicado en el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1. Invirase sólo
debe administrarse en combinación con ritonavir y con otros medicamentos antirretrovirales (ver apartado
4.2).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Invirase debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por
el VIH.

Adultos y adolescentes mayores de 16 años:

En combinación con ritonavir
La dosis recomendada de Invirase es de 1000 mg de Invirase (5 cápsulas de 200 mg), dos veces al día,
con 100 mg de ritonavir, dos veces al día, en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Las
cápsulas de Invirase deben tragarse enteras y tomarse al mismo tiempo que ritonavir, con o después de
la comida (ver apartado 5.2).

En combinación con otros Inhibidores de la Proteasa (PIs) y con inhibidores de la transcriptasa
inversa no nucleosídicos
Puede ser necesaria una reducción de la dosis cuando se administre Invirase/ritonavir junto con algún
otro inhibidor de la proteasa del VIH (p. ej. nelfinavir, indinavir, y delavirdina), debido a que estos
medicamentos pueden aumentar los niveles plasmáticos de saquinavir (ver apartado 4.5).

Insuficiencia renal y hepática:
No es necesario un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada o
insuficiencia hepática leve. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o
insuficiencia hepática moderada.
Invirase/ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática descompensada (ver
secciones 4.3 y 4.4).

Niños menores de 16 años y adultos mayores de 60 años:

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La experiencia con Invirase en niños menores de 16 años y adultos mayores de 60 años es limitada.
Tanto en niños como en adultos, Invirase debe administrarse sólo en combinación con ritonavir.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes..

Invirase/ritonavir está contraindicado en la enfermedad hepática descompensada (ver apartado 4.4).

Invirase/ritonavir no debe darse junto con con otros medicamentos con los que pueda interactuar y dar
lugar a efectos adversos potencialmente letales.

Entre los medicamentos que no deben administrarse junto con Invirase/ritonavir se incluyen:
· terfenadina, astemizol, pimozida, cisaprida, amiodarona, propafenona y flecainida (riesgo
de arritmia cardiaca con amenaza para la vida)
· midazolam administrado por vía oral (ver apartado 4.5 para precauciones para la
administración de midazolam por vía parenteral), triazolam (riesgo de sedación
prolongada o incrementada, depresión respiratoria)
· simvastatina, lovastatina (mayor riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis)
· alcaloides del cornezuelo de centeno (p.ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, y
metilergonovina) (riesgo de toxicidad aguda del cornezuelo de centeno)
· rifampicina (riesgo de toxicidad hepatocelular grave) (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Consideraciones a tener en cuenta cuando se inicia el tratamiento con Invirase: Invirase no puede
tomarse como único inhibidor de la proteasa. Invirase debe administrarse únicamente en combinación
con ritonavir (ver apartado 4.2).

Los pacientes deben ser informados de que saquinavir no cura la infección por el VIH y que, por tanto,
pueden continuar contrayendo enfermedades asociadas a la infección por el VIH avanzada, incluyendo
las infecciones oportunistas. Asimismo, se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar
reacciones adversas asociadas a la medicación coadministrada.

Hepatopatía: No se han establecido la seguridad y la eficacia de saquinavir/ritonavir en pacientes con
trastornos hepáticos subyacentes importantes, por tanto, saquinavir/ritonavir debe usarse con
precaución en esta población de pacientes. Invirase/ritonavir está contraindicado en pacientes con
enfermedad hepática descompensada (ver apartado 4.3) Los pacientes con hepatitis B o C crónica y
tratados con tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de acontecimientos
adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante
para hepatitis B o C, consulte también la Ficha Técnica correspondiente de estos medicamentos.

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una
mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado
y deben ser vigilados según la práctica clínica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de la
hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento

A la dosis recomendada, no es necesario un ajuste inicial de la posología en los casos de alteración
hepática leve. El uso de Invirase en combinación con ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática
moderada no ha sido estudiado. En ausencia de tales estudios, se recomienda precaución ya que los
niveles de saquinavir y/o los niveles de los enzimas hepáticos pueden aumentar.
En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis y otras anormalidades hepáticas subyacentes se
han notificado casos de exacerbación de la insuficiencia hepática crónica, incluyendo hipertensión
portal.

Insuficiencia renal: El aclaramiento renal es sólo una vía de eliminación menor, siendo la vía
hepática la principal forma de metabolismo y excreción para saquinavir. Por lo tanto, en pacientes con

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insuficiencia renal no es necesario un ajuste inicial de la dosis. Sin embargo, los pacientes con
insuficiencia renal grave no han sido estudiados y se recomienda precaución cuando se prescriba
saquinavir/ritonavir a este grupo de pacientes.

Pacientes con diarrea crónica o malabsorción: No se dispone de información sobre saquinavir
potenciado y la información relativa a la seguridad y la eficacia de saquinavir no potenciado en
pacientes que padecen diarrea crónica o malabsorción es limitada. Se desconoce si los pacientes en
estas condiciones podrían estar recibiendo niveles subterapéuticos de saquinavir.

Niños menores de 16 años y adultos mayores de 60 años: La experiencia con Invirase en niños
menores de 16 años y adultos mayores de 60 años es limitada. Tanto en niños como en adultos,
Invirase sólo debe administrarse en combinación con ritonavir.

Intolerancia a la lactosa: Las cápsulas de Invirase 200 mg contienen lactosa. Los pacientes con
intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Pacientes con hemofilia: Se han notificado casos de aumento de hemorragia que incluyen hemartrosis
y hematomas de piel espontáneos en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la
proteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad
de los casos se continuó el tratamiento con los inhibidores de la proteasa o se reinstauró en aquellos en
los que se había interrumpido. Se ha propuesto una relación de causalidad aunque se desconoce el
mecanismo de acción. Los pacientes hemofílicos deben ser, por tanto, informados del riesgo de
aumento de hemorragias.

Diabetes mellitus e hiperglucemia: Se han notificado nuevos casos de diabetes mellitus,
hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían inhibidores de
la proteasa. En algunos de estos pacientes la hiperglucemia fue grave y en algunos casos también
estuvo asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban otros trastornos que podrían inducir a
confusión, algunos de ellos necesitaron tratamiento con fármacos que se han asociado al desarrollo de
diabetes mellitus o hiperglucemia.

Lipodistrofia: La terapia antirretrovírica combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos
acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto
como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con PIs y entre
lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
(NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la
edad avanzada, con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del
tratamiento antirretroviral, y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una
evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de
lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben
tratarse como se considere clínicamente apropiado (véase la sección 4.8).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de
alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes
que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para
moverse.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en
pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta
inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas
graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las
primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos
ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas

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generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier
síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Interacción con ritonavir: La dosis recomendada de Invirase y ritonavir es de 1000 mg de Invirase
más 100 mg de ritonavir dos veces al día. Se ha demostrado que dosis mayores de ritonavir se asocian
con un aumento en la incidencia de reacciones adversas. La administración concomitante de
saquinavir y ritonavir ha ocasionado reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabética
y alteraciones hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Interacción con tipranavir: El uso concomitante de saquinavir potenciado y tipranavir,
coadministrados con bajas dosis de ritonavir en un régimen doblemente potenciado, produce un
descenso significativo de las concentraciones plasmáticas de saquinavir (ver apartado 4.5). Por tanto, no
se recomienda la coadministración de saquinavir potenciado y tipranavir, coadministrados a su vez con
bajas dosis de ritonavir.

Interacción con inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Se debe tener precaución si se utiliza
Invirase/ritonavir con atorvastatina, que se metaboliza en menor grado por el CYP3A4. En esta
situación se debe valorar una reducción de la dosis de atorvastatina. Si estuviera indicado el
tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o
fluvastatina (ver apartado 4.5).

Anticonceptivos orales: Se deben utilizar métodos alternativos o adicionales cuando se empleen
anticonceptivos orales a base de estrógenos, debido a que la concentración del etinil estradiol puede
disminuir cuando se administra junto con Fortovase/ritonavir.

Glucocorticoides: No se recomienda el uso concomitante de saquinavir potenciado y fluticasona u
otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento
sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de
Cushing y supresión adrenal (ver apartado 4.5).

Interacción con efavirenz: Se ha demostrado que la combinación de saquinavir y ritonavir con
efavirenz se asocia con un aumento del riesgo de toxicidad hepática; cuando saquinavir y ritonavir se
coadministran con efavirenz se debe monitorizar la función hepática. No se observaron alteraciones
clínicamente significativas en las concentraciones de saquinavir o efavirenz en los ensayos en
voluntarios sanos o en pacientes infectados por VIH (ver apartado 4.5).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

La mayoría de los estudios de interacción de fármacos con saquinavir realizados con Invirase no
potenciado o con saquinavir en cápsulas blandas (Fortovase) no potenciado han concluido. También
han concluido un número limitado de estudios con Invirase potenciado con ritonavir o saquinavir en
cápsulas blandas potenciado con ritonavir.

Las observaciones realizadas en los estudios de interacción de fármacos con saquinavir no potenciado
podrían no ser representativas de los efectos observados en la terapia con saquinavir/ritonavir.
Además, los resultados observados con saquinavir en cápsulas blandas podrían no predecir la
magnitud de estas interacciones con Invirase/ritonavir.

Saquinavir se metaboliza a través del citocromo P450, con el isoenzima específico CYP3A4,
responsable del 90 % del metabolismo hepático. Asimismo, estudios in vitro han puesto de manifiesto
que saquinavir actúa como sustrato e inhibidor de la glicoproteína P (gpP) (ver «Otras interacciones
potenciales»). Por tanto, los medicamentos que compartan esta misma vía metabólica o que
modifiquen la actividad del CYP3A4 y/o la actividad de la gpP, podrían modificar la farmacocinética
del saquinavir. De modo similar, el saquinavir podría también, a su vez, modificar la farmacocinética
de con otros medicamentos que sean sustratos del CYP3A4 o de la gpP.

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Ritonavir puede afectar a la farmacocinética de con otros medicamentos porque es un potente inhibidor del
CYP3A4 y la gpP. Por lo tanto, cuando saquinavir se administra en combinación con ritonavir, se
deben tener en consideración los efectos potenciales del ritonavir sobre con otros medicamentos (ver Ficha
Técnica o Resumen de Características del Producto de Norvir).

Tabla 1: Interacciones con con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a la
Medicamento por área
terapéutica (dosis de
Invirase utilizada en el
estudio)
Fármacos antirretrovirales
Inhibidores nucleosídicos de la trasncriptasa inversa (NRTIs)
– Zalcitabina y/o – No ha concluido ningún estudio de – No es necesario realizar ajustes de
Zidovudina interacción farmacocinética. La dosis.
(saquinavir/ritonavir) interacción con zalcitabina no es
– Zalcitabina y/o
Zidovudina Zalcitabina
(saquinavir no Zidovudina
potenciado)
Didanosina No es necesario realizar ajustes de
400 mg dosis única dosis.
(saquinavir/ritonavir Cmin de saquinavir
1600/100 mg qd)
Fumarato de disoproxilo No es necesario realizar ajustes de
de tenofovir 300 mg qd dosis.
(saquinavir/ritonavir Cmin de saquinavir
1000/100 mg bid)
Inhibidores no-nucleosídicos de la trasncriptasa inversa (NNRTIs)
– Delavirdina – La interacción con
(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido
– Delavirdina – 348% AUC de saquinavir.
(saquinavir no Hay datos limitados de seguridad
potenciado) sobre el uso de esta combinación y
Leyenda: disminución, aumento, inalterado, notablemente aumentado

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Tabla 1 (continuación): Interacciones con con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a la
Medicamento por área
terapéutica (dosis de
Invirase utilizada en el
estudio)
Efavirenz 600 mg qd No es necesario realizar ajustes de
(saquinavir/ritonavir dosis.
1600/200 mg qd o
saquinavir/ritonavir
1000/100 mg bid o
saquinavir/ritonavir
1200/100 mg qd)
– Nevirapina – La interacción con
(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido
– Nevirapina
(saquinavir no AUC de nevirapina
potenciado)
Inhibidores de la protesa del HIV (PIs)
Atazanavir 300 mg qd 60% AUC de saquinavir
(saquinavir/ritonavir 42% Cmax de saquinavir
1600/100 mg qd) 41% AUC de ritonavir
Fosamprenavir
700 mg bid 9% Cmax de saquinavir
(saquinavir/ritonavir 24% Cmin de saquinavir (se mantuvo
1000/100 mg bid) por encima del límite fijado para
– Indinavir – Dosis bajas de ritonavir aumentan El aumento de las concentraciones de
(saquinavir/ritonavir) la concentración de indinavir. indinavir puede originar nefrolitiasis.
– Indinavir 800 mg tid – 4,6-7,2 veces AUC de saquinavir
(saquinavir 600-1200 mg
dosis única) No se dispone de datos de
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg bid Ritonavir (su eficacia como
(saquinavir/ritonavir potenciador no se modificó).
1000/100 mg bid en Lopinavir (comparado con el uso
combinación con 2 ó 3 previo de lopinavir no potenciado)
NRTIs)

Tabla 1 (continuación): Interacciones con con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a la
Medicamento por área
terapéutica (dosis de
Invirase utilizada en el
estudio)
– Nelfinavir – La interacción con
(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido
– Nelfinavir 750 mg tid – 392% AUC de saquinavir – La cuádruple terapia, en la que se
(saquinavir no 179% Cmax de saquinavir incluye saquinavir en cápsulas
potenciado 1200 mg tid) 18% AUC de nelfinavir blandas y nelfinavir además de
Ritonavir 100 mg bid Saquinavir Esta es la combinación posológica
(saquinavir 1000 mg bid) autorizada. No es necesario realizar
Tipranavir/ritonavir No se recomienda la administración
(saquinavir/ritonavir) concomitante de tipranavir,
Inhibidor de la fusión del HIV
Enfuvirtida
(saquinavir/ritonavir Enfuvirtida
1000/100 mg bid) No se han observado interacciones
con otros medicamentos
Antiarrítmicos
Bepridil
Lidocaína (sistémica)
Quinidina
(saquinavir/ritonavir)

Tabla 1 (continuación): Interacciones con con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a la
Medicamento por área
terapéutica (dosis de
Invirase utilizada en el
estudio)
Amiodarona Las concentraciones de amiodarona, Contraindicadas en combinación con
flecainida flecainida o propafenona pueden Invirase/ritonavir debido al riesgo de
propafenona aumentar cuando se administran junto arritmias cardíacas potencialmente
(saquinavir/ritonavir) con Invirase/ritonavir. mortales (ver apartado 4.3).
Anticoagulantes
Warfarina Las concentraciones de warfarina Se recomienda monitorizar el INR
(saquinavir/ritonavir) pueden verse afectadas. (razón internacional normalizada).
Anticonvulsivos
– Carbamazepina – La interacción con
Fenobarbital Invirase/ritonavir no ha sido
Fenitoína estudiada.
(saquinavir/ritonavir)
– Carbamazepina
Fenobarbital
Fenitoína
(saquinavir no
potenciado)
Antidepresivos
Antidepresivos tricíclicos Invirase/ritonavir pueden aumentar Se recomienda monitorizar la
(ej. amitriptilina, las concentraciones de los concentración terapéutica.
imipramina) antidepresivos tricíclicos.
(saquinavir/ritonavir)
– Nefazodona – La interacción con
(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido
– Nefazodona
(saquinavir no
potenciado)
Antihistamínicos
Terfenadina
Astemizol
(saquinavir/ritonavir)
Antiinfecciosos
– Claritromicina – La interacción con
(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido
– Claritromicina – No es necesario realizar ajustes de
500 mg bid dosis cuando los dos
(saquinavir no 40 % AUC de claritromicina medicamentos se coadministran a
potenciado 1200 mg tid) 40 % Cmax de claritromicina las dosis estudiadas durante un
– Eritromicina – La interacción con
(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido
– Eritromicina – 99 % AUC de saquinavir – No es necesario realizar ajustes de
250 mg qid 106 % Cmax de saquinavir dosis.
(saquinavir no
potenciado 1200 mg tid)

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Tabla 1 (continuación): Interacciones con con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a la
Medicamento por área
terapéutica (dosis de
Invirase utilizada en el
estudio)
– Antibióticos – La interacción con
estreptogramíneos Invirase/ritonavir no ha sido
(saquinavir/ritonavir) evaluada.
– Antibióticos
estreptogramíneos
(saquinavir no
potenciado)
Antifúngicos
Ketoconazol 200 mg qd No es necesario realizar ajustes de
(saquinavir/ritonavir dosis cuando saquinavir/ritonavir se
1000/100 mg bid) AUC de ritonavir
– Itraconazol – La interacción con
(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido
– Itraconazol – Itraconazol es un inhibidor Se recomienda monitorizar la
(saquinavir no moderadamente potente del toxicidad de saquinavir.
potenciado) CYP3A4 y existe la posibilidad de
Fluconazol/miconazol La interacción con Invirase/ritonavir
(saquinavir/ritonavir) no ha sido evaluada.
Antimicobacterianos
Rifampicina 600 mg qd En un estudio clínico, 11 de los
(saquinavir/ritonavir 17 voluntarios sanos (65 %)
1000/100 mg bid) desarrollaron toxicidad hepatocelular

Tabla 1 (continuación): Interacciones con con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a la
Medicamento por área
terapéutica (dosis de
Invirase utilizada en el
estudio)
Rifabutina La interacción con Se recomienda reducir la dosis de
(saquinavir/ritonavir saquinavir/ritonavir 1000/100 mg no rifabutina a 150 mg cada tres días
1000/100 mg bid) ha sido evaluada. basada en la experiencia con
Benzodiazepinas
Midazolam 7,5 mg 12,4 veces AUC de midazolam
dosis única (oral) 4,3 veces Cmax de midazolam
(saquinavir/ritonavir de 4,7 h a 14,9 h t1/2 de midazolam
1000/100 mg bid) No hay datos disponibles sobre el uso
Alprazolam Las concentraciones de estos Se recomienda una estrecha
Clorazepato medicamentos pueden aumentar monitorización de los pacientes
Diazepam cuando se administren junto con considerando los efectos sedantes.
Flurazepam Invirase/ritonavir. Puede ser necesaria una disminución
(saquinavir/ritonavir) de la dosis de la benzodiazepina.
Triazolam Las concentraciones de triazolam
(saquinavir/ritonavir) pueden aumentar cuando se

Tabla 1 (continuación): Interacciones con con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a la
Medicamento por área
terapéutica (dosis de
Invirase utilizada en el
estudio)
Bloqueadores de los canales de calcio
Felodipino, nifedipino,
nicardipino, diltiazem,
nimodipino, verapamilo,
amlodipino, nisoldipino,
isradipino
(saquinavir/ritonavir)
Corticosteroides
– Dexametasona – La interacción con
(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido
– Dexametasona
(saquinavir no
potenciado)
Propionato de fluticasona Propionato de fluticasona
50 mcg qid, intranasal
(ritonavir 100 mg bid) (IC 90%: 82%-89%)
Medicamentos que son sustratos de la glicoproteína-P
Glucósidos digitálicos
Digoxina 0,5 mg 49% AUC0-72 de digoxina
dosis única 27% Cmax de digoxina
(saquinavir/ritonavir Los niveles de digoxina pueden
1000/100 mg bid) diferir a lo largo del tiempo. Pueden

Tabla 1 (continuación): Interacciones con con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a la
Medicamento por área
terapéutica (dosis de
Invirase utilizada en el
estudio)
Antagonista del receptor-H2 de la histamina
– Ranitidina – La interacción entre
(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir y ranitidina no ha
– Ranitidina – 67 % AUC de saquinavir – No se considera que este aumento
(saquinavir no sea clínicamente relevante. No se
potenciado) recomienda el ajuste de dosis de
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Pravastatina La interacción no ha sido estudiada.
Fluvastatina El metabolismo de pravastatina y
(saquinavir/ritonavir) fluvastatina no es dependiente del
Simvastatina Simvastatina
Lovastatina Lovastatina
(saquinavir/ritonavir) Las concentraciones plasmáticas son
Atorvastatina El metabolismo de atorvastatina es Cuando se utiliza con
(saquinavir/ritonavir) menos dependiente del CYP3A4. Invirase/ritonavir, se debe
Inmunosupresores
Ciclosporina Las concentraciones de estos Es necesario realizar una
Tacrolimus medicamentos aumentan cuando se monitorización del fármaco
Rapamicina administran junto con inmunosupresor cuando se
(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir. administre junto con
Analgésicos narcóticos
Metadona 60-120 mg qd
(saquinavir/ritonavir (IC 90 %: de 9 % a 29 %)
1000/100 mg bid) Ninguno de los 12 pacientes
Neurolépticos
Pimozida Las concentraciones de pimozida Invirase/ritonavir está contraindicado
(saquinavir/ritonavir) pueden aumentar cuando se en combinación con pimozida debido

Tabla 1 (continuación): Interacciones con con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a la
Medicamento por área
terapéutica (dosis de
Invirase utilizada en el
estudio)
Anticonceptivos orales
Etinil estradiol La concentración de etinil estradiol Deben utilizarse medidas
(saquinavir/ritonavir) puede disminuir cuando se administre anticonceptivas alternativas o
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5)
– Sildenafilo – La interacción con
(saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir no ha sido
– Sildenafilo 100 mg – Cuando se administre al mismo
(dosis única) tiempo que Invirase/ritonavir, el
(saquinavir no sildenafilo debe utilizarse con
potenciado 1200 mg tid) – El sildenafilo es un sustrato del precaución a dosis reducidas de
Vardenafilo Las concentraciones de vardenafilo
(saquinavir/ritonavir) pueden aumentar cuando se
Tadalafilo Las concentraciones de tadalafilo
(saquinavir/ritonavir) pueden aumentar cuando se
Inhibidores de la bomba de protones
Omeprazole 40 mg qd 82% AUC de saquinavir Se recomienda monitorizar la
(saquinavir/ritonavir (IC 90 %: 44-131 %) toxicidad potencial de saquinavir.
1000/100 mg bid) 75% Cmax de saquinavir
Otros inhibidores de la No hay datos disponibles de la Si omeoprazol u otro inhibidor de la
bomba de protones administración concomitante de bomba de protones se administra
(saquinavir/ritonavir Invirase/ritonavir con otros junto con Invirase/ritonavir, se
1000/100 mg bid) inhibidores de la bomba de protones. recomienda monitorizar la toxicidad

Tabla 1 (continuación): Interacciones con con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Medicamento por área
terapéutica (dosis de
Invirase utilizada en el
estudio)
Otros
Alcaloides del cornezuelo
de centeno (ej. ergotamina,
dihidroergotamina,
ergonovina y
metilergonovina)
(saquinavir/ritonavir)
– Zumo de pomelo (saquinavir/ritonavir) – Zumo de pomelo (dosis única) (saquinavir no potenciado) – Cápsulas de ajo (saquinavir/ritonavir) – Cápsulas de ajo (dosis diaria aproximada equivalente a dos dientes de ajo de 4 g) (saquinavir no potenciado 1200 mg tid) – Hipérico (saquinavir/ritonavir) – Hipérico (saquinavir no potenciado) Interacción Recomendaciones relativas a la
– La interacción con
Invirase/ritonavir no ha sido
– 50% de saquinavir (zumo de – No se cree que este aumento sea
pomelo de concentración normal) clínicamente relevante. No se
– 100% de saquinavir (zumo de requiere ajustar la dosis.
pomelo de concentración doble)
– La interacción con
Invirase/ritonavir no ha sido
– Los pacientes en tratamiento con
saquinavir no deben tomar
cápsulas de ajo debido al riesgo de
disminución de las
concentraciones plasmáticas y
pérdida de respuesta virológica y
– La interacción con
Invirase/ritonavir no ha sido
– Los niveles plasmáticos de
saquinavir pueden reducirse por el
uso concomitante de preparaciones

Tabla 1 (continuación): Interacciones con con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Interacción Recomendaciones relativas a la
Medicamento por área
terapéutica (dosis de
Invirase utilizada en el
estudio)
Otras interacciones potenciales
Medicamentos que son sustratos del CYP3A4
ej. dapsona, disopiramida, Aunque no se han realizado estudios
quinina, fentanilo y específicos, la administración
alfentanilo concomitante de Invirase/ritonavir
(saquinavir no potenciado) con medicamentos metabolizados
Medicamentos que reducen el tiempo del tránsito gastrointestinal
Metoclopramida Se desconoce si los medicamentos

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: La evaluación de los estudios en animales de experimentación no ha indicado efectos
nocivos, directos o indirectos, ni sobre el desarrollo embrionario o fetal, ni sobre el curso de la
gestación y el desarrollo peri- y postnatal. La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada:
en raras ocasiones se han notificado malformaciones congénitas, defectos de nacimiento y otros
trastornos (sin malformación congénita) en mujeres embarazadas que habían recibido saquinavir en
combinación con otros fármacos antirretrovirales. Sin embargo, los datos disponibles hasta el
momento no son suficientes y no identifican riesgos específicos en el feto. Saquinavir debe emplearse
durante el embarazo solamente si los beneficios potenciales justifican algún posible riesgo para el feto
(ver apartado 5.3).

Lactancia: No hay datos de laboratorio, a nivel animal o humano, sobre la secreción de saquinavir en
la leche materna. Antes de recibir saquinavir se debe interrumpir la lactancia, ya que no puede
evaluarse el potencial de reacciones adversas debidas a saquinavir en lactantes. Se recomienda que las
mujeres infectadas por el VIH no comiencen la lactancia bajo ninguna circunstancia, con el fin de
evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Invirase sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es reducida. Se han
notificado casos de vértigo y fatiga durante el tratamiento con Invirase. No se han realizado estudios
de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas, con al menos una posible relación con saquinavir potenciado con
ritonavir, fueron notificadas con más frecuencia: nauseas, diarrea, fatiga, vómitos, flatulencias y dolor
abdominal.

Con el fin de conocer las recomendaciones detalladas relativas a los ajustes de dosis y las reacciones
adversas relacionadas con cada fármaco, para ritonavir y con otros medicamentos usados en combinación
con saquinavir, los médicos deben consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del
Producto de los mismos.

16
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de saquinavir potenciado con ritonavir

Se dispone de datos limitados, obtenidos de dos ensayos en los que se evaluaba, en 311 pacientes, la
seguridad de saquinavir en cápsulas blandas (1000 mg, dos veces al día) usado en combinación con
dosis bajas de ritonavir (100 mg, dos veces al día) durante 48 semanas como mínimo. En la Tabla 2 se
resumen las reacciones adversas en estos dos ensayos pivotales. La lista incluye también anomalías de
laboratorio destacables que se han observado con saquinavir en cápsulas blandas en combinación con
ritonavir (a las 48 semanas).

Tabla 2: Incidencia de las reacciones adversas y anomalías de laboratorio destacables, observadas en
los ensayos MaxCmin1 y MaxCmin2 (Muy frecuentes ( 10 %); frecuentes ( 1 % a < 10 %))

Reacciones Adversas
Sistema Corporal
Frecuencia de la reacción
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes Anemia Anemia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes Diabetes mellitus Diabetes mellitus, anorexia, aumento
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes Disminución de la libido, trastorno del
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes Parestesia, neuropatía periférica,
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes Disnea
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Diarrea, náuseas
Frecuentes Diarrea, náuseas, Vómitos, distensión abdominal, dolor
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes Lipodistrofia adquirida Lipodistrofia adquirida, alopecia, piel
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjutivo
Frecuentes Espasmos musculares
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes Fatiga Astenia, fatiga, aumento del tejido
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes Aumento de alanina aminotransferasa,
Frecuentes Aumento de amilasa en sangre,

Experiencia post-comercialización con saquinavir

A continuación se resumen las reacciones adversas graves y no graves obtenidas de notificaciones
espontáneas en la fase de comercialización (en las que saquinavir se usó como único inhibidor de la
proteasa o en combinación con ritonavir), y no mencionadas anteriormente en la sección 4.8, para las
cuales no se puede excluir una relación causal con saquinavir: Como estos datos se obtienen de
notificaciones espontáneas, se desconoce la frecuencia de estas reacciones adversas.

· Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad

· Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

– Diabetes mellitus o hiperglucemia, algunas veces asociada con cetoacidosis (ver apartado
4.4).
– Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución
de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por VIH, que incluye pérdida
de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral,
hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
– La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e
hiperlactacidemia ( ver sección 4.4).

· Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia, convulsiones.

· Trastornos vasculares: Se han notificado casos de aumento de hemorragias que incluyen
hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados
con inhibidores de la proteasa ( ver sección 4.4).

· Trastornos hepatobiliares: Hepatitis.

· Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Se han noticado casos de aumento de la
CPK, mialgia, miositis y raramente rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa,
particularmente en combinación con análogos de nucleósidos. Se han notificado casos de
osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos,
enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado
(TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

· Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal.

· Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por el VIH con
deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones
oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

La experiencia acerca de la sobredosis con saquinavir es limitada. Mientras que la sobredosis aguda o
crónica con saquinavir no provocó complicaciones importantes, en combinación con otros inhibidores
de la proteasa se han observado signos y síntomas de sobredosis tales como debilidad general, fatiga,
diarrea, náuseas, vómitos, pérdida del pelo, sequedad de boca, hiponatremia, pérdida de peso e
hipotensión ortostática. No existe un antídoto específico para la sobredosis con saquinavir. El
tratamiento de la sobredosis con saquinavir debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo
la monitorización de las constantes vitales y del ECG y la vigilancia del estado clínico del paciente. Si
fuera necesario, se considerará evitar una mayor absorción. Es probable que la diálisis no resulte útil
para una eliminación significativa del fármaco debido a la fuerte unión de saquinavir a proteínas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antiviral, código ATC J05AE01.
Mecanismo de acción: La proteasa del VIH es una enzima viral necesaria para la división específica
de las poliproteínas virales gag y gag-pol. Saquinavir inhibe selectivamente la proteasa del VIH, por lo
que impide la formación de partículas infecciosas y maduras del virus.

Actividad antiviral in vitro: Saquinavir presenta actividad antiviral contra un panel de cepas de
laboratorio y aislados clínicos del VIH-1 con valores característicos de la CE50 y CE90 dentro del rango
de 1-10 nM y 5-50 nM respectivamente, sin diferencias aparentes entre los subtipos B y no-B. La
correspondiente CE50 ajustada al suero (50 % suero humano) varió de 25-250 nM. Aislados clínicos
del VIH-2 presentaron valores de la CE50 dentro del rango de 0,3-2,4 nM.

Resistencia

Actividad antiviral según el genotipo y el fenotipo basal:

Los límites clínicos genotípicos y fenotípicos predictivos de la eficacia clínica de saquinavir
potenciado con ritonavir se han obtenido a partir del análisis retrospectivo de los ensayos clínicos
RESIST 1 y 2 y del análisis de una cohorte hospitalaria numerosa (Marcelin et al. 2007).

El fenotipo de saquinavir basal (cambio de sensibilidad con relación a la referencia, Ensayo
PhenoSense) demostró ser un factor predictivo del resultado virológico. Primero se observó una
disminución de la respuesta virológica cuando el cambio excedía las 2,3 veces; mientras que cuando el
cambio excedía las 12 veces no se observó beneficio virológico.

Marcelin et al. (2007) identificaron nueve codones de la proteasa (L10F/I/M/R/V, I15A/V,
K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) que estaban asociados a la disminución
de la respuesta virológica a saquinavir/ritonavir (1000/100 mg dos veces al día) en 138 pacientes naïve
a saquinavir. La presencia de 3 o más mutaciones estuvo asociada a una respuesta reducida a
saquinavir/ritonavir. La relación entre el número de estas mutaciones asociadas a resistencia a
saquinavir y la respuesta virológica fue confirmada en un ensayo clínico independiente (RESIST 1 y
2) en una población de pacientes muy pretratados, incluyendo un 54% que habían recibido tratamiento
previo con saquinavir (p=0,0133; ver Tabla 3). La mutación G48V, previamente identificada in vitro
como una mutación por saquinavir, estuvo presente al inicio en el virus de tres pacientes, ninguno de
los cuales respondió al tratamiento.

Tabla 3: Respuesta virológica a saquinavir/ritonavir según el número de mutaciones asociadas a
resistencia a saquinavir en la basal

Número de Marcelin et al. (2007) RESIST 1 y 2
mutaciones Población naïve/con experiencia a
asociadas a SQV
resistencia a Cambio desde la basal
saquinavir del ARN del VIH-1 en
N=138 N=114 ARN del VIH-1 en plasma
en la basal* plasma en las semanas
0 35 -2,24 2 -2,04
1 29 -1,88 3 -1,69
2 24 -1,43 14 -1,57
3 30 -0,52 28 -1,41
4 9 -0,18 40 -0,75
5 6 -0,11 17 -0,44
6 5 -0,30 9 0,08
7 0 – 1 0,24
* Listado de mutaciones de saquinavir: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T,
V82A/F/S/T, I84V, L90M

20
Resultados clínicos de los ensayos en pacientes naïve y con experiencia en el tratamiento

En el ensayo MaxCmin-1, la seguridad y la eficacia de 1000/100 mg de saquinavir en cápsulas
blandas/ritonavir, dos veces al día, en combinación con 2 inhibidores de la transcriptasa inversa
nucleosídicos (NRTIs)/inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTIs) se comparó
con 800/100 mg de indinavir/ritonavir, dos veces al día, más 2 NRTIs-NNRTIs en aproximadamente
300 sujetos (con o sin tratamiento previo con inhibidores de la proteasa). La combinación de
saquinavir y ritonavir mostró una actividad virológica superior al brazo de indinavir y ritonavir, si el
cambio del tratamiento asignado se evaluaba como fallo virológico.

En el estudio MaxCmin2, la seguridad y la eficacia de 1000/100 mg de saquinavir en cápsulas
blandas/ritonavir, dos veces al día, más 2 NRTIs/NNRTIs se comparó con 400/100 mg de
lopinavir/ritonavir, dos veces al día, más 2 NRTIs/NNRTIs en 324 sujetos (con o sin tratamiento
previo con inhibidores de la proteasa). Ninguno de los sujetos en el brazo lopinavir/ritonavir estuvo
expuesto a lopinavir antes de la randomización, sin embargo, 16 sujetos en el brazo
saquinavir/ritonavir habían estado expuestos a saquinavir.

Tabla 4: Características demográficas de MaxCmin1 y MaxCmin2

MaxCmin1 MaxCmin2
Sexo
Hombre 82 % 74 % 81 % 76 %
Raza (Blanca/Negra/Asiática) % 86/9/1 82/12/4 75/19/1 74/19/2
Mediana de edad, años 39 40 40 40
Categoría C del CDC (%) 32 % 28 % 32 % 31 %
Naïve a antirretrovirales (%) 28 % 22 % 31 % 34 %
Naïve a IPs (%) 41 % 38 % 48 % 48 %
Mediana de ARN del VIH-1 al 4,0 3,9 4,4 4,6
inicio, log10 copias/ml (IQR) (1,7-5,1) (1,7-5,2) (3,1-5,1) (3,5-5,3)
Mediana del Recuento de células 272 280 241 239
CD4+ al inicio, celúlas/mm3 (IQR) (135-420) (139-453) (86-400) (95-420)

datos del informe del ensayo clínico.

Tabla 5: Resultados a la semana 48 MaxCmin1 y MaxCmin2

Resultados MaxCmin1 MaxCmin2
Tratamiento asignado 148 158 161 163
inicialmente, n (%) (94 %) (99 %) (94 %) (98 %)

Interrupciones del tratamiento 40 64 48 23
asignado, n (%) (27 %) (41 %) (30 %) (14 %)

Fallo virológico ITT/e*# 36/148 (24 %) 41/158 (26 %) 53/161 (33 %) 29/163 (18 %)
Proporción con CV < 50 97/144 106/154 90/158 106/162 copias/ml en la semana 48, (67 %) (69 %) (57 %) (65 %) ITT/e# Proporción con CV < 50 82/104 73/93 84/113 97/138 copias/ml en la semana 48, (79 %) (78 %) (74 %) (70 %) en tratamiento Mediana del incremento del 85 73 110 106 recuento de células CD4 en la semana 48 (céls./mm3) * Para ambos ensayos: Para pacientes que entraron en el estudio con CV (carga viral) < 200 copias/ml, se define el fallo virológico (FV) como CV> 200 copias/ml. MaxCmin1: Para
aquellos que entraron con CV > 200 copias/ml, FV definido como cualquier incremento de
> 0,5 logs y/o CV > 50.000 copias/ml en la semana 4, > 5.000 copias/ml en la semana 12, o
> 200 copias/ml en la semana 24 ó a partir de entonces. MaxCmin2: cualquier aumento
> 0,5 log en una visita específica; si la reducción es < 0,5 log y CV > 200 copias/ml en la
semana 4; si la reducción es < 1,0 log desde el inicio y la CV > 200 copias/ml en la semana 12;
y una CV > 200 copias/ml en la semana 24.
#
ITT/e = Intención de tratar/expuestos

Datos del informe del estudio clínico

Datos de la publicación de MaxCmin1

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El saquinavir se metaboliza completamente por la CYP3A4. El ritonavir inhibe el metabolismo de
saquinavir y por ello incrementa (potencia) los niveles en plasma de saquinavir.

Absorción y biodisponibilidad en adultos: En pacientes infectados por el VIH, Invirase en
combinación con ritonavir a dosis de 1000/100 mg, dos veces al día, suministra una exposición
sistémica similar o mayor que la alcanzada con 1200 mg de saquinavir en cápsulas blandas, tres veces
al día, durante un periodo de 24 horas (ver Tabla 6). La farmacocinética de saquinavir es estable
durante tratamientos prolongados.

Tabla 6: AUC, Cmax y Cmin medias (%CV) de saquinavir en pacientes tras una dosificación múltiple de
Invirase, saquinavir en cápsulas blandas, Invirase/ritonavir y saquinavir en cápsulas blandas/ritonavir.

Tratamiento N AUC (ng·h/ml) AUC0-24 Cmax Cmin
600 mg de Invirase 866 (62) 2.598 197 (75) 75 (82)
(cápsula dura) tid
1200 mg de saquinavir 31 7.249 (85) 21.747 2.181 (74) 216 (84)
en cápsulas blandas tid
1000 mg de Invirase
(comprimidos) bid
más 100 mg de
ritonavir bid*
(condiciones de
ayuno)
1000 mg de Invirase
(comprimidos) bid
más 100 mg de
ritonavir bid* (comida
con alto contenido en
grasas)
= intervalo de dosificación, p.ej. 8 horas para tres veces al día y 12 horas para dos veces al día
Cmin = la concentración plasmática observada al final del intervalo de dosificación.
bid = dos veces al día
tid = tres veces al día
* los resultados están en la media geométrica (mín-máx)
derivado de la pauta posológica tid o bid

valores de Cmin.

La media de la biodisponibilidad absoluta es de un 4 % (CV 73 %, rango: 1 % a 9 %) en 8 voluntarios
sanos que recibieron una dosis única de 600 mg (3 x cápsulas duras de 200 mg) de Invirase después de
un desayuno pesado. Se piensa que la baja biodisponibilidad es debida a una combinación de una
absorción incompleta y un amplio efecto primer paso. El pH gástrico ha mostrado ser solo un
componente menor en el gran incremento de la biodisponibilidad vista cuando se administra con la
comida. La biodisponibilidad absoluta de saquinavir coadministrado con ritonavir no se ha establecido
en humanos.

Se ha demostrado la bioequivalencia de las cápsulas duras y los comprimidos recubiertos con película
de Invirase en condiciones postprandiales, cuando se administran junto con ritonavir.

La eficacia del tratamiento en pacientes naïve se asocia a una Cmin de aproximadamente 50 ng/ml y a
un AUC0-24 de aproximadamente 20.000 ng·h/ml. La eficacia del tratamiento en pacientes
experimentados se asocia a una Cmin de aproximadamente 100 ng/ml y a un AUC0-24 de
20.000 ng·h/ml.

Estudios in vitro han mostrado que saquinavir es un substrato de la P-glicoproteína (P-gp).

23
Efecto de la comida: En un estudio cruzado con 22 pacientes infectados por VIH tratados con
Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg dos veces al día, que recibieron tres dosis consecutivas bajo
condiciones de ayuno o después de una comida con alto contenido en grasas e hipercalórica (46 g de
grasa, 1091 Kcal), los valores de AUC0-12, Cmax y Cmin de saquinavir en condiciones de ayuno fueron
un 70 % más bajos que con una comida con alto contenido en grasas. En condiciones de ayuno, todos
los pacientes excepto uno, alcanzaron un valor de Cmin de saquinavir por encima del umbral
terapéutico (100 ng/ml). No hubo diferencias clinicamente significativas en el perfil farmacocinético
de ritonavir en condiciones de ayuno o postpandriales, pero la Cmin de ritonavir (media geométrica de
245 frente a 348 ng/ml) fue más baja en estado de ayunas comparada con la postpandrial.
Invirase/ritonavir debe administrarse con o después de la comida.

Distribución en adultos: Saquinavir se reparte extensamente en los tejidos. Tras la administración de
una dosis intravenosa de 12 mg de saquinavir, el volumen de distribución medio, en estado de
equilibrio estacionario, fue de 700 l (CV 39 %). Se ha demostrado que aproximadamente el 97 % de
saquinavir se une a proteínas plasmáticas hasta 30 g/ml. Las concentraciones de saquinavir en el
fluido cerebroespinal, en dos pacientes que recibieron 600 mg de Invirase, tres veces al día, fueron
insignificantes cuando se compararon con las correspondientes concentraciones del mismo en las
muestras de plasma.

Metabolismo y eliminación en adultos: Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han
mostrado que el citocromo P450, mediante el isoenzima específico CYP3A4, es el responsable de más
del 90 % del metabolismo hepático de saquinavir. Sobre la base de estudios in vitro, saquinavir se
metaboliza rápidamente a un rango de compuestos inactivos mono- y di-hidroxilados. En un estudio
de balance de masa usando 600 mg de 14C-saquinavir (n = 8) se recuperó en heces y orina,
respectivamente, el 88 % y el 1 % de la administración oral marcada radiactivamente, dentro de los
4 días de la dosificación. En un estudio adicional, se administró por vía intravenosa 10,5 mg de
14C-saquinavir a 4 sujetos, se recuperó en heces y orina, respectivamente, el 81 % y el 3 % de la
administración intravenosa marcada radiactivamente, dentro de los 4 días de la dosificación. El 13 %
de saquinavir circulante en plasma se presentó como compuesto inalterado tras la administración oral
y la parte restante como metabolitos. Tras la administración intravenosa, el 66 % de saquinavir
circulante se presentó como compuesto inalterado y la parte restante como metabolitos, sugiriendo que
saquinavir sufre un amplio metabolismo de primer paso. Los experimentos in vitro han demostrado
que el metabolismo hepático de saquinavir se satura a concentraciones superiores a los 2 g/ml.
El aclaramiento sistémico de saquinavir fue alto, 1,14 l/h/Kg (CV 12 %), ligeramente superior al flujo
plasmático hepático, y constante después de dosis intravenosas de 6, 36 y 72 mg. El tiempo medio de
permanencia de saquinavir fue de 7 horas (n = 8).

Poblaciones especiales

Efecto del sexo tras el tratamiento con Invirase/ritonavir: Se observaron diferencias según el sexo en
el estudio de bioequivalencia que comparaba Invirase 500 mg comprimidos recubiertos con película
con Invirase 200 mg cápsulas duras, ambos en combinación con ritonavir. En dicho estudio las
mujeres presentaron mayor exposición a saquinavir que los hombres (incrementos por término medio
del 56 % del AUC y del 26 % de la Cmax). No se dieron pruebas de que la edad y el peso corporal
puedan explicar las diferencias entre ambos sexos en este estudio. Los datos limitados provenientes de
ensayos clínicos controlados realizados con el régimen posológico aprobado no indican que existan
diferencias importantes en el perfil de seguridad y eficacia entre hombre y mujeres.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda y crónica: saquinavir fue bien tolerado en los estudios de toxicidad oral, aguda y
crónica, llevados a cabo en ratones, ratas, perros y monos, a niveles de dosificación que producían
exposiciones plasmáticas máximas (valores de AUC), aproximadamente 1,5, 1,0, de 4 a 9 y 3 veces
superiores, respectivamente, a las alcanzadas en humanos a la dosis recomendada.

24
Mutagénesis: Los estudios efectuados, con o sin activación metabólica (según proceda) han
demostrado que saquinavir no tiene actividad mutagénica o genotóxica.

Carcinogénesis: La administración de mesilato de saquinavir durante un periodo de 96 a 104 semanas
a ratas (dosis máxima 1000 mg/kg/día) y ratones (dosis máxima de 2500 mg/kg/día) no ha mostrado
evidencia de la existencia de actividad carcinogénica. Las exposiciones plasmáticas (valores de AUC)
en las respectivas especies fueron de hasta el 60 % de las obtenidas en humanos a la dosis clínica
recomendada de la formulación de saquinavir en cápsulas blandas, o equivalente a ellas.

Toxicidad sobre la función reproductora: (ver apartado 4.6).
Las funciones de reproducción y de fertilidad no quedaron afectadas en ratas a exposiciones
plasmáticas (valores de AUC) de aproximadamente el 50 % de las alcanzadas en humanos, a la dosis
recomendada.

Los estudios de reproducción en ratas realizados con saquinavir no han mostrado embriotoxicidad ni
teratogenicidad a exposiciones plasmáticas (valores de AUC) de aproximadamente el 50 % de las
alcanzadas en humanos, a la dosis recomendada, o en conejos a exposiciones plasmáticas de
aproximadamente el 40 % de las alcanzadas, a la dosis clínica recomendada. Los estudios de
distribución en estas especies mostraron que la transferencia placentaria del saquinavir es baja (menor
del 5 % de las concentraciones plasmáticas maternas).
Los estudios en ratas indicaron que la exposición al saquinavir desde el embarazo avanzado y durante
toda la lactancia, a concentraciones plasmáticas (valores del AUC) de aproximadamente el 50 % de las
alcanzadas en humanos a la dosis recomendada, no tuvo efecto en la supervivencia, crecimiento y
desarrollo de la descendencia hasta el final de la lactancia.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de las cápsulas:
Lactosa (anhidra),
Celulosa microcristalina,
Povidona,
Glicolato sódico de almidón,
Talco,
Estearato de magnesio.

Cubierta de la cápsula:
Gelatina,
Óxido de hierro negro,
Rojo y amarillo (E172),
Índigo carmín (E132),
Dióxido de titanio (E171).

Tinta de imprimir:
Dióxido de titanio (E 171),
Goma laca,
Lecitina de soja,
Polidimetilsiloxano.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frascos de vidrio ámbar con tapón de plástico a rosca, con 270 cápsulas de Invirase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/026/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 4 de octubre 1996
Fecha de la última renovación: 4 de octubre de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INVIRASE 500 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 500 mg de saquinavir en forma de mesilato de
saquinavir.

Excipiente: contiene 38,5 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color naranja claro a naranja grisáceo o parduzco, de forma
oval cilíndrica biconvexa con la marca «SQV 500» en un lado y «ROCHE» en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Invirase debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por
el VIH.

Adultos y adolescentes mayores de 16 años:

En combinación con ritonavir
La dosis recomendada de Invirase es de 1000 mg de Invirase (2 comprimidos recubiertos con película
de 500 mg), dos veces al día, con 100 mg de ritonavir, dos veces al día, en combinación con otros
fármacos antirretrovirales. Los comprimidos recubiertos con película de Invirase se deben tragar
enteros y tomarse al mismo tiempo que ritonavir, con o después de la comida (ver apartado 5.2).

Niños menores de 16 años y adultos mayores de 60 años:
La experiencia con Invirase en niños menores de 16 años y adultos mayores de 60 años es limitada.
Tanto en niños como en adultos, Invirase debe administrarse sólo en combinación con ritonavir.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Invirase/ritonavir está contraindicado en la enfermedad hepática descompesada (ver apartado 4.4)

Invirase/ritonavir no debe darse junto con con otros medicamentos con los que pueda interactuar y dar
lugar a efectos adversos potencialmente letales.

Entre los medicamentos que no deben administrarse junto con Invirase/ritonavir se incluyen:
· terfenadina, astemizol, pimozida, cisaprida, amiodarona, propafenona y flecainida (riesgo
de arritmia cardiaca con amenaza para la vida),
· midazolam administrado por vía oral (ver apartado 4.5 para precauciones para la
administración de midazolam por vía parenteral), triazolam (riesgo de sedación
prolongada o incrementada, depresión respiratoria),
· simvastatina, lovastatina (mayor riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis) alcaloides
del cornezuelo de centeno (p.ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, y
metilergonovina) (riesgo de toxicidad aguda del cornezuelo de centeno),
· rifampicina (riesgo de toxicidad hepatocelular grave) (ver apartadoes 4.4, 4.5 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)

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INVIRASE 200 MG 270 CAPSULAS DURA

Información completa del medicamento:

Prospecto del medicamento

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2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÉUTICA

4. DATOS CLÍNICOS

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

6. DATOS FARMACÉUTICOS

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÉUTICA

4. DATOS CLÍNICOS

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN