KIVEXA 600/300MG 30 COMP RECUB CON PELIC

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	3TC
Código Nacional:	650403
Código Registro:	4298002
Nombre de presentación:	KIVEXA 600/300MG 30 COMP RECUB CON PELIC
Laboratorio:	GLAXO GROUP LTD.
Fecha de autorización:	2004-12-30
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-12-30

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Kivexa 600 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de abacavir (como sulfato) y 300 mg de
lamivudina.

Excipientes

Amarillo anaranjado S (E110) 1,7 mg por comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula, de color naranja y grabados en una cara
con GS FC2.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Kivexa es una combinación a dosis fija de dos análogos de nucleósido (abacavir y lamivudina). Está
indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos y adolescentes
mayores de 12 años de edad infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La demostración del beneficio de la combinación de abacavir/lamivudina administrada una vez al día
en terapia antirretroviral se basa principalmente en los resultados de un ensayo realizado en pacientes
adultos asintomáticos no tratados previamente (ver secciones 4.4 y 5.1).

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debería llevar a cabo una prueba de detección del alelo
HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. Debido al
historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear en pacientes
portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estos pacientes
(ver apartado 4.4 y 4.8).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia debe ser prescrita por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

La dosis recomendada de Kivexa en adultos y adolescentes es un comprimido una vez al día.

Kivexa no debe administrarse en adultos o adolescentes que pesen menos de 40 kg, debido a que el
comprimido tiene una dosis fija que no puede reducirse.

Kivexa puede tomarse con o sin alimentos.

Kivexa es un comprimido de dosis fija y no debe prescribirse a pacientes que requieran ajustes de
dosis. En los casos en que sea necesaria una interrupción del tratamiento o bien una reducción de dosis
de uno de los principios activos, se dispone de preparados de abacavir o lamivudina por separado. En

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estos casos el médico deberá consultar la información individual de estos medicamentos.

Alteración renal: No está recomendado el uso de Kivexa en pacientes con un aclaramiento de
creatinina < 50 ml/min (ver apartado 5.2).

Alteración hepática: No hay datos disponibles en pacientes con alteración hepática moderada, por lo
tanto el empleo de Kivexa no está recomendado a menos que se considere necesario. En pacientes con
alteración hepática leve a moderada se requiere un control estrecho y si es posible se recomienda una
monitorización de los niveles de abacavir en plasma (ver secciones 4.4 y 5.2). Kivexa está
contraindicado en pacientes con alteración hepática grave (ver apartado 4.3).

Ancianos: No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años. Se recomienda
cuidado especial en este grupo de edad debido a cambios asociados con la edad, tales como un
descenso en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Niños: Kivexa no está recomendado para tratamiento de niños menores de 12 años dado que no se
puede realizar una reducción de dosis adecuada.

4.3 Contraindicaciones

Kivexa está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos o a
cualquiera de los excipientes. Ver la INFORMACIÓN SOBRE REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD A ABACAVIR en secciones 4.4 y 4.8.

Pacientes con alteración hepática grave.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se incluyen en este epígrafe las advertencias y precauciones especiales relativas a abacavir y
lamivudina. No hay advertencias y precauciones adicionales relativas a Kivexa.

Reacción de hipersensibilidad (ver también sección 4.8)

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los individuos que reciben abacavir desarrollan una
reacción de hipersensibilidad. En alguno de estos casos la reacción representó un riesgo para la vida y
produjo la muerte a pesar de las precauciones tomadas.
Los ensayos han demostrado una asociación entre ser portadores del alelo HLA-B*5701 y un mayor
riesgo de reacción de hipersensibilidad a abacavir. En base a los datos del ensayo prospectivo CNA
106030 (PREDICT-1), la detección antes del inicio del tratamiento del alelo HLA-B*5701 y la posterior
no administración de abacavir en pacientes con este alelo reduce de forma significativa la incidencia de
reacciones de hipersensibilidad a abacavir. En poblaciones similares a las incluidas en el ensayo
PREDICT-1, se estima que del 48% al 61% de los pacientes con el alelo HLA-B*5701desarrollarán una
reacción de hipersensibilidad durante el curso de tratamiento con abacavir cuando se compara con un
0% a 4% de pacientes que no poseen el alelo HLA-B*5701.

Estos resultados son coherentes con aquellos obtenidos de ensayos retrospectivos previos.

Como consecuencia, antes de iniciar el tratamiento con abacavir se debe llevar a cabo un ensayo de
detección del alelo HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen
racial. Debido al historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear en
pacientes portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estos
pacientes (ver apartado 4.1).

En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de sospecha de reacción de
hipersensibilidad debe ser la base de la decisión clínica a tomar. Hay que destacar que entre los

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pacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad, una proporción de ellos no era portadora del
alelo HLA-B*5701. Por lo tanto, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701, es importante suspender de
forma permanente el tratamiento con abacavir y no volverse a exponer a abacavir si la reacción de
hipersensibilidad a abacavir no puede descartarse en términos clínicos, debido a que es una reacción
potencial grave o incluso mortal.

Los ensayos de parches en la piel se han empleado como herramienta de investigación para el ensayo
PREDICT-1, aunque no tienen utilidad en el tratamiento clínico de pacientes y por tanto no deben
usarse en clínica.

· Descripción clínica

Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por la aparición de síntomas indicativos de que
varios órganos se encuentran implicados. En casi todas las reacciones de hipersensibilidad aparecerán
fiebre y/o erupción como parte del síndrome.

Otros signos y síntomas pueden incluir signos y síntomas respiratorios tales como disnea, dolor de
garganta, tos y hallazgos anormales en radiografías torácicas (predominantemente infiltrados, que
pueden ser localizados), síntomas gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos, diarrea o dolor
abdominal, y pueden conducir a realizar un diagnóstico equivocado de enfermedad respiratoria
(neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis en lugar de hipersensibilidad. Otros signos o
síntomas frecuentemente observados de la reacción de hipersensibilidad pueden incluir letargo o
malestar y síntomas musculoesqueléticos (mialgia, raramente miolisis, artralgia).

Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran al continuar el tratamiento y
pueden poner en peligro la vida del paciente. Generalmente, estos síntomas se resuelven tras suspender
la administración de abacavir.

· Tratamiento clínico

Los síntomas de la reacción de hipersensibilidad aparecen normalmente en las primeras seis semanas de
tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el
tratamiento. Se debe controlar estrechamente a los pacientes, especialmente durante los dos primeros
meses del tratamiento con abacavir, programándose una consulta con el paciente cada dos semanas.

Los pacientes a los que se les diagnostique una reacción de hipersensibilidad estando en tratamiento,
DEBEN interrumpir Kivexa inmediatamente.

NUNCA SE DEBE reiniciar el tratamiento con Kivexa o con cualquier otro medicamento que
contenga abacavir (Ziagen o Trizivir) en pacientes que lo han interrumpido a causa de una
reacción de hipersensibilidad. El reinicio del tratamiento con abacavir después de una reacción de
hipersensibilidad conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencia
normalmente es más grave que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión con riesgo para la
vida y desenlace de muerte.

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción de
hipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente el
tratamiento con Kivexa si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticos
sean posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a con otros medicamentos).

Es necesario tener un cuidado especial en aquellos pacientes que comienzan simultáneamente el
tratamiento con Kivexa y con otros medicamentos que producen toxicidad cutánea (como los inhibidores de
la transcriptasa inversa no nucleósidos- INNTI). Esto se debe a que actualmente es difícil diferenciar
entre las erupciones inducidas por estos productos y las reacciones de hipersensibilidad relativas a
abacavir.

· Tratamiento tras la interrupción del tratamiento con Kivexa

Si por cualquier razón se ha interrumpido el tratamiento con Kivexa y se considera la posibilidad de
reiniciar el tratamiento, se debe determinar la causa de la interrupción para valorar si el paciente tuvo
algún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. Si no puede descartarse una reacción de
hipersensibilidad, no debe reiniciarse el tratamiento con Kivexa o con cualquier otro medicamento
que contenga abacavir (Ziagen oTrizivir).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones que
ponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir en pacientes
que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción cutánea,
fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y malestar) antes
de interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado de una reacción de
hipersensibilidad más frecuente fue una erupción cutánea. Además, en muy raras ocasiones se
han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamiento y
no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. En ambos
casos, si se decide reiniciar el tratamiento con abacavir, esto debe realizarse en un medio en el que la
asistencia médica esté fácilmente disponible.

· Información importante para el paciente

Los prescriptores deben asegurarse que los pacientes estén completamente informados en relación a
la siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad:

– Se debe concienciar a los pacientes de la posibilidad de que aparezca una reacción de
hipersensibilidad a abacavir que puede originar una reacción que represente un riesgo para la vida
o la muerte.

– Los pacientes que desarrollen signos o síntomas posiblemente relacionados con la reacción de
hipersensibilidad DEBEN PONERSE EN CONTACTO con su médico
INMEDIATAMENTE.

– Debe recordarse a los pacientes hipersensibles a abacavir que nunca deben volver a tomar Kivexa
o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagen oTrizivir).

– Con el fin de evitar el reinicio del tratamiento con abacavir, se debe pedir a los pacientes que
hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad que devuelvan a la farmacia los
comprimidos de Kivexa restantes.

– Se debe aconsejar a los pacientes que por cualquier motivo hayan interrumpido el tratamiento con
Kivexa y especialmente cuando se haya debido a posibles reacciones adversas o enfermedad, que
se pongan en contacto con su médico antes de reiniciarlo.

– Se debe informar a los pacientes acerca de la importancia de tomar Kivexa de forma regular.

– Se debe recordar a cada paciente que lea el prospecto incluido en el envase de Kivexa.

– Se debe recordar la importancia de separar la Tarjeta Informativa incluida en el envase y de
llevarla siempre consigo.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósido se ha comunicado la aparición de acidosis
láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales
(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor
abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios
(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

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La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo
hepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática
y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de
aminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósido a pacientes (en especial,
mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad
hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con
hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de
riesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las
consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es
incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el
tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de
lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con
el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos
asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la
grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones
de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver apartado 4.8).

Pancreatitis: Se ha comunicado la aparición de pancreatitis, pero la relación causal con el tratamiento
con lamivudina y abacavir es incierta.

Ensayos clínicos: el beneficio de la combinación de abacavir y lamivudina como régimen una vez al
día está basado en un ensayo realizado en combinación con efavirenz en pacientes adultos no tratados
previamente con fármacos antirretrovirales (ver apartado 5.1).

Terapia triple con nucleósidos: Ha habido informes de una elevada tasa de fallo virológico y de
aparición de resistencias en una fase temprana cuando abacavir y lamivudina se combinaron con
tenofovir disoproxil fumarato en un régimen de una vez al día.

Enfermedad hepática: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de la
hepatitis B, información adicional relacionada con el empleo de lamivudina en el tratamiento de la
infección por el virus de la hepatitis B está disponible en la Ficha técnica de Zeffix.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kivexa en pacientes con trastornos hepáticos
subyacentes significativos. Kivexa está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave
(ver apartado 4.3).

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienen un
mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de
tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también la información
relevante del producto para estos fármacos.

Si se interrumpe el tratamiento con Kivexa en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B, se
recomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los marcadores

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de la replicación del VHB de acuerdo a la práctica clínica habitual, ya que la retirada de lamivudina
puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis (ver la Ficha técnica de Zeffix).

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un
incremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento
antirretroviral combinado, y deben ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Si existe
evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la
interrupción o suspensión del tratamiento.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y
nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción
mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los
principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),
trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo
transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,
convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son
transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido,
incluso los niños VIH negativo, debe someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de
signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción
mitocondrial. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales nacionales para utilizar
tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en
pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria
frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un
empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras
semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos
relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas
generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier
síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo
de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los
pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o
dificultad para moverse.

Excipientes: Kivexa contiene el colorante azoico amarillo anaranjado S, que puede causar reacciones
alérgicas.

Infecciones oportunistas: Los pacientes deben saber que Kivexa o cualquier terapia antirretroviral no
cura la infección por VIH, y que todavía pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras
complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto los pacientes deben permanecer bajo estrecha
observación clínica por médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas
con el VIH.

Transmisión de HIV: Deberá informarse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual,
incluyendo Kivexa, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas por
vía sexual o contaminación sanguínea. Deberá continuarse con el empleo de las precauciones
adecuadas.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Kivexa contiene abacavir y lamivudina, por tanto cualquiera de las interacciones identificadas para
éstos individualmente, son relevantes para Kivexa. Los ensayos clínicos han demostrado que no hay
interacciones significativas desde el punto de vista clínico entre abacavir y lamivudina.

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Abacavir y lamivudina no son metabolizados significativamente por enzimas del citocromo P450 (tales
como CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6), tampoco inhiben o inducen este sistema enzimático. Por lo
tanto, hay una baja probabilidad de interacciones con antirretrovirales inhibidores de la proteasa, no-
nucleósidos y con otros medicamentos metabolizados por enzimas del citocromo P450. Las interacciones
que se relacionan a continuación no deben ser consideradas exhaustivas pero son representativas de las
clases de fármacos con los que se debe tener precaución.

Interacciones relativas a abacavir

Potentes inductores enzimáticos como rifampicina, fenobarbital y fenitoína pueden disminuir
ligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por su acción sobre las UDP-glucuronil
transferasas.

El metabolismo de abacavir se ve alterado por la administración concomitante de etanol originándose
un incremento de alrededor de un 41% en el AUC de abacavir. Estos hallazgos no se consideran
clínicamente significativos. Abacavir carece de efecto sobre el metabolismo del etanol.

Los compuestos retinoides se eliminan mediante la alcohol deshidrogenasa. Es posible la interacción
con abacavir pero no ha sido estudiada.

En un estudio farmacocinético, la administración de 600 mg de abacavir dos veces al día con
metadona dio lugar a una reducción del 35% en la Cmax de abacavir y a un retraso de 1 hora en el valor
de tmax, permaneciendo el AUC inalterada. Los cambios en la farmacocinética de abacavir no se
consideran relevantes desde el punto de vista clínico. En este ensayo, abacavir incrementó el
aclaramiento sistémico medio de la metadona en un 22%. Por tanto, no se puede excluir la inducción
de enzimas metabolizantes. En los pacientes tratados con metadona y abacavir debe controlarse la
evidencia de síntomas de abandono que indican una infra-dosificación, ya que ocasionalmente se
requiere volver a determinar la dosis de metadona.

Interacciones relativas a lamivudina

La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al limitado metabolismo
y unión a proteínas plasmáticas y al casi total aclaramiento renal. Debe considerarse la posibilidad de
interacción con con otros medicamentos administrados al mismo tiempo que Kivexa, particularmente
cuando la principal vía de eliminación sea la secreción renal activa, en especial mediante el sistema de
transporte catiónico, por ejemplo trimetoprim. con otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) se
eliminan sólo en parte por este mecanismo, y no se demostró interacción con lamivudina. Los
análogos de nucleósido (por ej. zidovudina y didanosina) no se metabolizan por este mecanismo y es
improbable que interaccionen con lamivudina.

La administración de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg da lugar a un aumento en un 40%
de la exposición a lamivudina, debido al componente trimetoprim. No obstante, a menos que el
paciente tenga una alteración renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina (ver apartado 4.2).
La farmacocinética de trimetoprim o sulfametoxazol no se ve afectada. Cuando la administración
concomitante con cotrimoxazol esté justificada, los pacientes deberán ser vigilados clínicamente.
Debe evitarse la administración conjunta de Kivexa con elevadas dosis de cotrimoxazol para el
tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii (NPC) y la toxoplasmosis.

Hasta que se disponga de más información, no se recomienda la administración conjunta de
lamivudina con foscarnet o ganciclovir por vía intravenosa.

Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos se
utilizan al mismo tiempo. Por lo tanto no se recomienda la utilización de Kivexa en combinación con
zalcitabina.

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4.6 Embarazo y lactancia

No se recomienda el uso de Kivexa durante el embarazo. No se ha establecido la seguridad de abacavir
y lamivudina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales con abacavir y lamivudina
han demostrado que existe toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3)

Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus niños bajo ninguna
circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH. Lamivudina se excreta en leche humana a
concentraciones similares a las encontradas en el suero. Es de esperar que abacavir se excrete también
en la leche humana, aunque este hecho no ha sido confirmado. Por lo tanto, se recomienda que las
madres no amamanten a sus niños mientras están recibiendo tratamiento con Kivexa.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se
deben tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Kivexa al
considerar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas para Kivexa fueron consistentes con los perfiles de seguridad
conocidos para abacavir y lamivudina cuando se administran como fármacos por separado. Para
muchas de ellas no está claro si están relacionados con el principio activo, con la amplia serie de
medicamentos utilizados en el control de la infección causada por el VIH, o si son consecuencia de la
enfermedad subyacente.

Hipersensibilidad a abacavir (ver también sección 4.4)

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los individuos que reciben abacavir desarrolló una
reacción de hipersensibilidad. En ensayos clínicos realizados con abacavir 600 mg una vez al día, la
tasa de hipersensibilidad comunicada permaneció dentro del rango establecido para abacavir 300 mg
dos veces al día.

Alguna de estas reacciones de hipersensibilidad representó un riesgo para la vida y produjo la muerte a
pesar de las precauciones tomadas. Esta reacción se caracteriza por la aparición de síntomas
indicativos de que varios órganos/sistemas corporales se encuentran implicados.

Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre y/o
erupción (normalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome, no obstante han
tenido lugar reacciones de hipersensibilidad sin erupción o fiebre.

Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad a abacavir se resumen a continuación.
Éstos se han identificado a partir, bien de ensayos clínicos, bien del seguimiento de farmacovigilancia
tras la comercialización. Se señalan en negrita los signos y síntomas comunicados en al menos el
10% de los pacientes con una reacción de hipersensibilidad.

Erupción (generalmente maculopapular o urticariforme)
Cutáneos

Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucales
Tracto gastrointestinal

Disnea, tos, dolor de garganta, síndrome de distress respiratorio en el
Tracto respiratorio

Fiebre, letargo, malestar, edema, linfoadenopatía, hipotensión,
Otros

Cefalea, parestesias
Neurológicos/Psiquiátricos

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Hematológicos

Pruebas de función hepática elevadas, hepatitis, fallo hepático
Hepáticos/Pancreáticos

Mialgia, raramente miolisis, artralgia, creatina fosfoquinasa elevada
Musculoesqueléticos

Creatinina elevada, fracaso renal
Urológicos

Inicialmente se pensaba que algunos pacientes con reacciones de hipersensibilidad presentaban
gastroenteritis, enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o una afección de tipo gripal.
Este retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad ha dado lugar a que continuase el tratamiento o
volviera a tratarse con abacavir, conduciendo a reacciones de hipersensibilidad más graves o muerte.
Por lo tanto, en aquellos pacientes que presenten síntomas de estas enfermedades se debe considerar
cuidadosamente un diagnóstico de reacción de hipersensibilidad.

Generalmente, los síntomas aparecieron en las primeras seis semanas (tiempo medio de aparición de
11 días) de tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento
durante la terapia. Durante los dos primeros meses se requiere una estrecha supervisión médica,
debiendo programarse una consulta con el paciente cada dos semanas.

Es probable que el tratamiento intermitente pueda incrementar el riesgo de desarrollar sensibilización
y, por lo tanto, de que tengan lugar reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas. En
consecuencia, se debe informar a los pacientes de la importancia de tomar Kivexa de forma regular.

El reinicio del tratamiento con abacavir después de una reacción de hipersensibilidad conduce a que,
en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencia puede ser más grave que en la
presentación inicial, y puede incluir hipotensión con riesgo para la vida y desenlace de muerte. Los
pacientes que desarrollen esta reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento
con Kivexa y nunca deben volver a ser tratados con Kivexa o con cualquier otro medicamento
que contenga abacavir (Ziagen o Trizivir).

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción de
hipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente el
tratamiento con abacavir si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros
diagnósticos son posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o
reacciones a con otros medicamentos).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones que
ponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir en
pacientes que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción
cutánea, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y
malestar) antes de interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado de una reacción
de hipersensibilidad más frecuente fue una erupción cutánea. Además, en muy raras ocasiones
se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el
tratamiento y no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de
hipersensibilidad. En ambos casos, si se decide reiniciar el tratamiento con abacavir esto debe
realizarse en un medio en el que la asistencia médica esté fácilmente disponible.

Se debe advertir a cada paciente sobre esta reacción de hipersensibilidad a abacavir.

Muchas de las reacciones enumeradas a continuación se producen frecuentemente (náuseas, vómitos,
diarrea, fiebre, letargo, erupción) en pacientes con hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, en los
pacientes con cualquiera de estos síntomas debe evaluarse cuidadosamente la aparición de esta
reacción de hipersensibilidad. Si se ha interrumpido el tratamiento con Kivexa en los pacientes por
haber experimentado cualquiera de estos síntomas y se decide reiniciar el tratamiento con un
medicamento que contenga abacavir, esto debe realizarse teniendo en cuenta que la asistencia médica

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esté fácilmente disponible (ver apartado 4.4.). Muy raramente se han comunicado casos de eritema
multiforme, Síndrome de Stevens Johnson y necrolisis epidérmica tóxica en los que no se puede
descartar hipersensibilidad a abacavir. En estos casos debe interrumpirse permanentemente el
tratamiento con medicamentos que contengan abacavir.

A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas
con abacavir o lamivudina, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las
frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1000, < 1/100), raras ( 1/10.000, < 1/1000), muy raras (< 1/10.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Sistema corporal Abacavir Lamivudina

Trastornos de la sangre y del Poco frecuentes: Neutropenia y
sistema linfático anemia (ambas ocasionalmente
Trastornos del sistema Frecuentes: hipersensibilidad
inmunológico
Trastornos del metabolismo y la Frecuentes: anorexia
nutrición
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza Frecuentes: Dolor de cabeza,
Trastornos respiratorios, Frecuentes: Tos, síntomas
torácicos y mediastínicos nasales
Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, vómitos,
Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: Aumentos
Alteraciones de la piel y del
tejido subcutáneo
Trastornos musculoesqueléticos Frecuentes: Artralgia,
y del tejido conjuntivo alteraciones musculares
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de la
administración

Con el uso de análogos de nucleósidos se han comunicado casos de acidosis láctica, a veces mortales,
normalmente asociada a hepatomegalia grave y esteatosis hepática (ver apartado 4.4).

11
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento
de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa
dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia
(ver apartado 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintomáticas (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado
4.4).

4.9 Sobredosis

No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con abacavir o
lamivudina aparte de las enumeradas como reacciones adversas.

En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para determinar la toxicidad (ver apartado 4.8.) y se
aplicará el tratamiento de soporte estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable,
puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no
se ha estudiado. Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones. Código
ATC: J05AR02.

Mecanismo de acción: Abacavir y lamivudina son INTI e inhibidores selectivos potentes del VIH-1 y
del VIH-2. Abacavir y lamivudina se metabolizan secuencialmente por kinasas intracelulares a los
respectivos 5′-trifosfato (TP), que son el grupo activo. Lamivudina-TP y carbovir-TP (la forma
trifosfato activa de abacavir) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa (TI)
del VIH. Sin embargo, su actividad antiviral principal tiene lugar mediante incorporación de la forma
monofosfato en la cadena del ADN viral, terminando la cadena. Los trifosfatos de abacavir y
lamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de la célula
huésped.

Lamivudina ha mostrado un elevado sinergismo con zidovudina, inhibiendo la replicación del VIH en
cultivos celulares. Abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con amprenavir, nevirapina y
zidovudina. Ha demostrado ser aditivo en combinación con didanosina, estavudina y lamivudina.

Resistencia in vitro: La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de
aminoácido en M184I ó, más frecuentemente, en M184V cerca del centro activo de la transcriptasa
inversa viral (TI).

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han relacionado con
cambios genotípicos específicos en la región del codon (codones M184V, K65R, L74V e Y115F) de la
TI. La resistencia viral a abacavir se desarrolla relativamente despacio in vitro, precisando múltiples
mutaciones para un aumento clínicamente significativo en la CE50 sobre el virus de tipo salvaje.

12
Resistencia in vivo (pacientes no tratados previamente): Las variantes M184V ó M184I aparecen en
pacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina.

En ensayos clínicos pivotales se seleccionaron aislados de la mayoría de pacientes que
experimentaron fracaso virológico con un régimen que contenía abacavir, que no mostraron cambios
relacionados con INTI respecto al estado basal (45%) o sólo se seleccionó M184V ó M184I (45%). La
frecuencia de selección global para M184V ó M184I fue alta (54%) y menos frecuente fue la selección
de L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%) (ver Tabla). Se ha observado que la inclusión de zidovudina
en el régimen reduce la frecuencia de selección de L74V y K65R en presencia de abacavir (con
zidovudina: 0/40, sin zidovudina 15/192, 8%).

Abacavir +
Tratamiento Total
Número de
pacientes
Número de
fracasos 43 90 158 306
virológicos
Número de
genotipos en
tratamiento
K65R
L74V
Y115F
M184V/I
MATs3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)
1. Combivir es una combinación a dosis fija de lamivudina y zidovudina
2. Incluye tres fracasos no virológicos y cuatro fracasos virológicos no confirmados.
3. Número de pacientes con 1 Mutaciones de Análogos de Timidina (MATs).

Las MATs pueden ser seleccionadas cuando los análogos de timidina se asocian con abacavir. En un
metaanálisis de seis ensayos clínicos, no se seleccionaron MATs en regímenes que contenían abacavir
sin zidovudina (0/127), pero sí se seleccionaron en regímenes que contenían abacavir y el análogo de
timidina, zidovudina (22/86, 26%),

Resistencia in vivo (pacientes tratados previamente): Las variantes M184V ó M184I emergen en
pacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina y le
confieren alta resistencia a lamivudina.

Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar de la aparición de M184V, la continuación del
tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral puede proporcionar actividad
antirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicación viral). No se ha
establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicos disponibles son muy
limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquier caso, es preferible una
estrategia de inicio de tratamiento con INTIs con actividad a mantener el tratamiento con lamivudina.
Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la continuación del tratamiento con
lamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTIs activos.

Se ha demostrado una reducción de susceptibilidad a abacavir clínicamente significativa en aislados
clínicos de pacientes con replicación viral no controlada que han sido pretratados y son resistentes a
otros inhibidores de nucleósido. En un metaanálisis de cinco ensayos clínicos donde se añadió ABC
para intensificar el tratamiento, de 166 pacientes, 123 (74%) presentaron M184V/I, 50 (30%)
presentaron T215Y/F, 45 (27%) presentaron M41L, 30 (18%) presentaron K70R y 25 (15%)
presentaron D67N. K65R no apareció y L74V e Y115F fueron poco frecuentes (<3%). El modelo de

13
regresión logística del valor predictivo para el genotipo (ajustado según el ARN del VIH-1 plasmático
basal [ARNv], el recuento de células CD4+, el número y duración de los tratamientos antirretrovirales
previos) mostró que la presencia de 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a ITIAN se relacionó
con la respuesta reducida en la Semana 4 (p=0,015) o 4 o más mutaciones en la Semana 24 (p<0,012). Además, la inserción de un complejo en la posición 69 o la mutación Q151M, frecuentemente encontrada en combinación con A62V, V75I, F77L y F116Y, causa un alto nivel de resistencia a abacavir.

Semana 4
Estado basal de
mutación de la
transcriptasa inversa n
Ninguna
M184V sola
Una mutación INTI
Dos mutaciones
asociadas a INTI
Tres mutaciones
asociadas a INTI
Cuatro o más
mutaciones asociadas
a INTI

Resistencia fenotípica y resistencia cruzada: La resistencia fenotípica a abacavir requiere M184V con
al menos otra mutación seleccionada con abacavir, o M184V con múltiples TAMs.
La resistencia cruzada fenotípica a otros INTI con la mutación M184V ó M184I sola es limitada.
Zidovudina, didadosina, estavudina y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral frente a esas
variantes del VIH-1. La presencia de M184V con K65R provoca aumento de la resistencia cruzada
entre abacavir, tenofovir, didadosina y lamivudina, mientras que M184V con L74V provoca aumento
de la resistencia cruzada entre abacavir, didadosina y lamivudina.
La presencia de M184V con Y115F provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir y
lamivudina. El empleo adecuado de abacavir puede realizarse siguiendo los algoritmos de resistencia
actualmente recomendados.

No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir o lamivudina y otras clases de
fármacos antirretrovirales, por ej. IPs o INNTI.

Experiencia clínica

Pacientes no tratados previamente
Se ha investigado el régimen de tratamiento de una vez al día de abacavir y lamivudina en un ensayo
de 48 semanas, multicéntrico, doble-ciego, controlado (CNA30021) con 770 adultos infectados por el
VIH, no tratados previamente. Estos fueron principalmente pacientes infectados por el VIH
asintomáticos (CDC estado A). Fueron asignados aleatoriamente para recibir 600 mg de abacavir
(ABC) una vez al día o 300 mg de abacavir dos veces al día, ambos en combinación con 300 mg de
lamivudina una vez al día y 600 mg de efavirenz una vez al día. Los resultados se resumen en la
siguiente tabla:

Respuesta Virológica en base a ARN VIH-1 Plasmático < 50 copias/ml en la Semana 48

ABC una vez al día ABC dos veces al día
Régimen de tratamiento
Respuesta virológica

14
Se observó un éxito clínico similar en ambos regímenes (punto estimado para la diferencia de
tratamiento: -1,7; 95% IC -8,4; 4,9). De estos resultados, se puede concluir con un 95% de confianza,
que la diferencia real no es mayor de un 8,4% a favor del régimen de dos veces al día. Esta diferencia
potencial es suficientemente pequeña para concluir la no-inferioridad del régimen de abacavir una vez
al día respecto al régimen de abacavir dos veces al día.

La incidencia total de fallo virológico (carga viral > 50 copias/ml) fue baja y similar en ambos grupos
de tratamiento de una vez y dos veces al día (10% y 8% respectivamente). En el pequeño tamaño de
muestra utilizado para los análisis genotípicos, hubo una tendencia hacia mayor grado de mutaciones
asociadas a INTI en el régimen de abacavir una vez al día frente a dos veces al día. Debido a los
limitados datos obtenidos de este ensayo, no se pueden extraer conclusiones firmes. Actualmente los
datos a largo plazo con abacavir utilizado como régimen una vez al día (durante 48 semanas) son
limitados.

Pacientes tratados con anterioridad
En el ensayo CAL30001, 182 pacientes con fallo virológico tratados con anterioridad fueron asignados
aleatoriamente y recibieron tratamiento con Kivexa una vez al día o abacavir 300 mg dos veces al día
más lamivudina 300 mg una vez al día, ambos en combinación con tenofovir y un IP o un INNTI
durante 48 semanas.
Los resultados indican que el grupo tratado con Kivexa fue no-inferior al grupo tratado con abacavir
dos veces al día, basado en reducciones similares del ARN del VIH-1 medido como el área bajo la
curva medio menos el basal (AAUCMB, -1,65 log10 copias/ml versus -1,83 log10 copias/ml
respectivamente, 95% IC -0,13; 0,38). Las proporciones de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (50% frente a 47%) y < 400 copias/ml (54% frente a 57%) fueron también similares en cada grupo (población ITT). No obstante, estos resultados deben interpretarse con precaución ya que en este ensayo sólo se incluyeron pacientes tratados previamente de forma moderada, con desequilibrio entre ambos grupos en relación con la carga viral basal.

En el ensayo ESS30008, 260 pacientes con supresión virológica en un régimen terapéutico de primera
línea con abacavir 300 mg más lamivudina 150 mg, ambos administrados dos veces al día y un IP o un
INNTI, fueron asignados aleatoriamente para continuar este régimen o cambiar a Kivexa, más un IP o
un INNTI durante 48 semanas. Los resultados indicaron que el grupo tratado con Kivexa fue asociado
con un similar resultado virológico (no-inferior) comparado con el grupo tratado con abacavir más
lamivudina, basado en las proporciones de individuos con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (90% y 85% respectivamente, 95% IC -2,7; 13,5).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los comprimidos de combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina han mostrado ser
bioequivalentes a lamivudina y abacavir administrados por separado. Esto se demostró en un ensayo
de bioequivalencia, de dosis única, cruzado de 3 vías, de FDC en ayunas, en comparación con la
administración de dos comprimidos de abacavir 300 mg, más dos comprimidos de lamivudina 150 mg
(en ayunas), y en comparación con FDC administrado con una comida rica en grasas, en voluntarios
sanos (n=30). En el estado de ayuno, no hubo diferencias significativas entre los distintos
componentes en cuanto a la cantidad absorbida medida como el área bajo la curva de concentraciones
plasmáticas-tiempo (AUC) y el pico de concentración máxima (Cmax). Se ha observado que el efecto
de los alimentos no es clínicamente significativo tras la administración de FDC en el estado de ayuno
y con alimentos. Las
propiedades farmacocinéticas de lamivudina y abacavir están descritas a continuación.

Absorción

Abacavir y lamivudina se absorben bien y rápidamente en el tracto gastrointestinal tras su
administración oral. La biodisponibilidad absoluta de abacavir y lamivudina por vía oral en adultos es
de, aproximadamente, el 83% y del 80 ­ 85% respectivamente. El tiempo medio hasta las
concentraciones séricas máximas (tmax) es de aproximadamente 1,5 horas y 1 hora para abacavir y

15
lamivudina respectivamente. Tras una dosis única de 600 mg de abacavir, la Cmax media (CV) es
4,26 µg/ml (28%) y el AUC medio (CV) es 11,95 µg.h/ml (21%). Tras la administración de múltiples
dosis de 300 mg/día de lamivudina por vía oral, durante 7 días, la Cmax media (CV) en estado de
equilibrio es 2,04 µg/ml (26%) y el AUC medio (CV) es 8,87 µg.h/ml (21%).

Distribución

Los ensayos realizados con abacavir y lamivudina administrados por vía intravenosa mostraron que el
volumen aparente medio de distribución es 0,8 y 1,3 l/kg, respectivamente. Los estudios in vitro de
unión a proteínas plasmáticas indican que abacavir se une sólo en una proporción baja a moderada
(49%) a las proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas. Lamivudina presenta una
farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestra in vitro una unión a
proteínas plasmáticas limitada (< 36%). Esto indica una escasa probabilidad de interacciones con con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

Los datos muestran que abacavir y lamivudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y
alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Ensayos realizados con abacavir muestran una relación
LCR con respecto al AUC plasmática entre el 30 y el 44%. Los valores observados de las
concentraciones máximas son 9 veces superiores a la CI50 de abacavir de 0,08 µg/ml ó 0,26 µM
cuando se administran 600 mg de abacavir dos veces al día. Las relaciones medias de concentración en
LCR/concentración sérica de lamivudina a las 2 – 4 horas de la administración por vía oral fueron,
aproximadamente, de 12%. Se desconoce el verdadero grado de penetración en el SNC de lamivudina
y su relación con la eficacia clínica.

Metabolismo

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de la dosis
administrada por vía renal, como compuesto inalterado. Las principales vías metabólicas en el hombre
son mediante la alcohol deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el ácido 5′-carboxílico y
el 5′-glucurónido que representan alrededor del 66% de la dosis excretada en la orina.

El metabolismo de lamivudina constituye una vía menor de eliminación. El aclaramiento de
lamivudina se realiza predominantemente mediante excreción renal del fármaco inalterado. La
probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al pequeño grado de
metabolismo hepático (5 – 10%).

Eliminación

El valor medio de la semivida de abacavir es de, aproximadamente, 1,5 horas. Tras la administración
de múltiples dosis de 300 mg de abacavir dos veces al día por vía oral, no se produce una acumulación
significativa de abacavir. La eliminación de abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático con
la posterior excreción de metabolitos principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir
inalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina, siendo el resto
eliminado en heces.

La semivida de eliminación de lamivudina observada es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico
medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal
(> 70%) mediante el sistema de transporte catiónico orgánico. Ensayos realizados en pacientes con
alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal.
Se precisa reducción de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (ver apartado 4.2).

Farmacocinética intracelular

En un ensayo con 20 pacientes infectados por el VIH que recibían 300 mg de abacavir dos veces al
día, con una única toma de 300 mg en las 24 horas previas al período de muestreo, la media
geométrica de la vida media terminal del carbovir-TP intracelular en el estado de equilibrio fue de

16
20,6 horas, en comparación con la media geométrica de la vida media plasmática de abacavir en este
ensayo de 2,6 horas. En un ensayo cruzado con 27 pacientes infectados por el VIH, las exposiciones a
carbovir-TP intracelular fueron mayores para el régimen de abacavir de 600 mg una vez al día
(AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % y Cmin + 18 %) en comparación con el régimen de abacavir de 300
mg dos veces al día. Para pacientes que recibían 300 mg de lamivudina una vez al día, la media
geométrica de la vida media terminal de lamivudina-TP se prolongó a 16-19 horas, en comparación
con la media geométrica de la vida plasmática de lamivudina de 5 a 7 horas. En un ensayo cruzado con
60 voluntarios sanos, los parámetros farmacocinéticos de lamivudina-TP intracelular fueron similares
(AUC24,ss y Cmax24,ss) o menores (Cmin ­ 24 %) para el régimen de lamivudina de 300 mg una vez al día
en comparación con el régimen de lamivudina de 150 mg dos veces al día. En general, estos datos
apoyan el empleo de 300 mg de lamivudina y 600 mg de abacavir una vez al día para el tratamiento de
los pacientes con infección por el VIH. Adicionalmente, se ha demostrado la eficacia y seguridad de
esta combinación administrada una vez al día en un ensayo clínico pivotal (CNA30021- ver
Experiencia Clínica).

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración hepática: no se dispone de datos sobre el uso de Kivexa en pacientes con
alteración hepática. Se han obtenido datos farmacocinéticos para abacavir y lamivudina de por
separado.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Se ha estudiado la farmacocinética de abacavir en
pacientes con alteración hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6) que recibieron una dosis única de
600 mg de abacavir. Los resultados indicaron que, por término medio, el AUC de abacavir aumentó
1,89 veces (1,32; 2,70) y que la semivida de abacavir aumentó 1,58 veces (1,22; 2,04). No es posible
una recomendación acerca de la reducción de la dosis en pacientes con alteración hepática leve debido
a la variabilidad sustancial de la exposición a abacavir.

Los datos obtenidos en pacientes con alteración hepática moderada a grave demuestran que la
farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática.

Pacientes con alteración renal: Se han obtenido datos farmacocinéticos para abacavir y lamivudina de
por separado. Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un
2% de abacavir inalterado en orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes con enfermedad renal
en fase terminal es similar a la de pacientes con función renal normal. Ensayos con lamivudina
demuestran que las concentraciones plasmáticas (AUC) están aumentadas en pacientes con disfunción
renal debido a la disminución del aclaramiento. Se requiere una reducción de dosis en pacientes con
aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

Ancianos: no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se dispone de datos en animales sobre los efectos de la combinación de abacavir y lamivudina, a
excepción de un resultado negativo en el test de micronúcleos en ratas in vivo.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Ni abacavir, ni lamivudina son mutagénicas en pruebas con bacterias pero, como muchos análogos de
nucleósidos, muestran actividad en pruebas in vitro en mamíferos tales como el ensayo de linfoma de
ratón. Este hecho es concordante con la actividad conocida de otros análogos de nucleósidos. Los
resultados de un test de micronúcleos en ratas in vivo con abacavir y lamivudina en combinación
fueron negativos.

Lamivudina no ha mostrado actividad genotóxica en estudios in vivo a dosis que dieron lugar a
concentraciones plasmáticas hasta 30 – 40 veces más elevadas que las concentraciones plasmáticas
clínicas. Abacavir tiene una débil posibilidad de originar lesiones cromosómicas tanto in vitro como in

17
vivo a las concentraciones elevadas estudiadas.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de una combinación de abacavir y lamivudina. En
estudios de carcinogenicidad a largo plazo por vía oral realizados con ratas y ratones se demostró la
ausencia de potencial carcinogénico de lamivudina. Los estudios de carcinogenicidad realizados con
abacavir administrado por vía oral en ratones y ratas, demostraron un incremento en la incidencia tanto
de tumores malignos como no malignos. Los tumores malignos aparecieron en la glándula del
prepucio de machos y en el clítoris de hembras de ambas especies, así como en glándula tiroides de
machos de rata y en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y debajo de la piel de hembras de
rata.

La mayoría de estos tumores aparecieron a la concentración de abacavir más elevada de 330 mg/kg/día
en ratones y de 600 mg/kg/día en ratas. El tumor de la glándula del prepucio resultó ser una excepción,
apareciendo a una dosis de 110 mg/kg. La exposición sistémica en el nivel de no-efecto en ratas y
ratones fue equivalente a 3 y 7 veces la exposición sistémica en humanos durante el tratamiento.
Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en humanos, estos datos indican que el riesgo de
carcinogenicidad en el hombre se ve compensado por el posible beneficio clínico.

Toxicidad con dosis repetida

En los estudios toxicológicos, el tratamiento con abacavir demostró incrementar el peso del hígado en
ratas y monos. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho. No existe evidencia a partir de los
estudios clínicos de que abacavir sea hepatotóxico. Además, en el hombre no se ha observado
autoinducción del metabolismo de abacavir o inducción del metabolismo de otros fármacos
metabolizados en el hígado.

Se observó una leve degeneración del miocardio en el corazón de ratones y ratas tras la administración
de abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas resultaron equivalentes a 7 ­ 24 veces la
exposición sistémica esperada en humanos. No se ha determinado la relevancia clínica de este
hallazgo.

Toxicología en la reproducción

En estudios de toxicidad reproductiva en animales se observó que lamivudina y abacavir atraviesan la
placenta.

Lamivudina no resultó ser teratogénica en los estudios con animales pero existieron indicios de un
incremento en las muertes embrionarias tempranas en conejos con exposiciones sistémicas
relativamente bajas, comparables a las alcanzadas en humanos. En las ratas no se observó un efecto
similar, incluso con una exposición sistémica muy elevada.

Se demostró la existencia de toxicidad debida a abacavir para el embrión en desarrollo y para el feto
en ratas pero no en conejos. Estos hallazgos incluyeron una disminución del peso corporal fetal,
edema fetal, un aumento de las variaciones en el esqueleto/malformaciones, muertes intrauterinas
prematuras y abortos. No se puede extraer ninguna conclusión con respecto al potencial teratógeno de
abacavir debido a su toxicidad embriofetal.

En un estudio de fertilidad realizado en ratas, se ha demostrado que abacavir y lamivudina carecen de
efecto alguno sobre la fertilidad de machos o hembras.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:
estearato de magnesio
celulosa microcristalina
carboximetilalmidón sódico.

Cubierta pelicular:
Opadry Naranja YS-1-13065-A conteniendo:
hipromelosa
dióxido de titanio (E171)
macrogol 400, polisorbato 80
laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

30 comprimidos en blister opaco blanco (PVC/PVDC/Aluminio) y frascos blancos (PEAD) provistos
de cierre resistentes a manipulación por niños.
90 (3×30) comprimidos en blister opaco blanco (PVC/PVDC/Aluminio).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

EU/1/04/298/001-002
EU/1/04/298/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

---

17 Diciembre 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

A TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Glaxo Operations UK Ltd
(trading as Glaxo Wellcome Operations)
Priory Street
Ware
Hertfordshire SG12 0DJ
Reino Unido

B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALZIACIÓN

CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Resumen de las Características
del Producto, 4.2).

CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

23
A. ETIQUETADO

24
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
EMBALAJE EXTERIOR – ENVASE BLISTER (CON BLUE BOX)
(EXCLUYENDO MULTIENVASES)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Kivexa 600 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película
abacavir/lamivudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene
600 mg de abacavir (como sulfato)
300 mg de lamivudina

3. LISTA DE EXCIPIENTES

---

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

---

30 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Vía oral

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

---

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Contiene amarillo anaranjado S (E110), consultar el prospecto para mayor información

Separe la Tarjeta Informativa adjunta, contiene información de seguridad importante

¡ADVERTENCIA! En caso de que aparezca cualquier síntoma indicativo de reacciones de
hipersensibilidad, póngase INMEDIATAMENTE en contacto con su médico

«Tirar de aquí»

8. FECHA DE CADUCIDAD

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CAD

25

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

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No conservar a temperatura superior a 30°C

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/298/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
SOLO PARA EL EMBALAJE EXTERIOR DE MULTIENVASES (CON BLUE BOX)
3X30 COMPRIMIDOS ENVASADOS EN PLÁSTICO TRANSPARENTE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Kivexa 600 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película
abacavir/lamivudina

2. PRINCIPIO(S)