LEPONEX 25 mg comprimidos 40 comprimidos Comprimid

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	CLOZAPINA
Código Nacional:	672378
Código Registro:	59548
Nombre de presentación:	LEPONEX 25 mg comprimidos 40 comprimidos Comprimid
Laboratorio:	NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.
Fecha de autorización:	1993-07-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1997-02-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Leponex 25 mg comprimidos

Leponex 100 mg comprimidos

Leponex puede producir agranulocitosis. Su uso debe limitarse a pacientes:
· con esquizofrenia que no respondan o no toleren el tratamiento con antipsicóticos, o con
psicosis en enfermedad de Parkinson cuando hayan fallado otros tratamientos (ver 4.1)
· que inicialmente presenten valores normales de leucocitos (recuento leucocitario
3500/mm3(3,5×109/L), y recuento absoluto de neutrófilos, 2000/mm3 (2,0×109/L)), y
· a los que se les pueda realizar regularmente recuentos leucocitarios y recuentos
absolutos de neutrófilos como se indica a continuación: semanalmente durante las
primeras 18 semanas de tratamiento y al menos una vez cada 4 semanas durante el
tiempo que continúe el tratamiento. Los controles han de continuar durante todo el
tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa del mismo.

Los médicos prescriptores deben cumplir con todas las medidas de seguridad establecidas.
En cada visita debe recordarse al paciente en tratamiento con Leponex que contacte con su
médico de inmediato si empieza a desarrollar cualquier tipo de infección. Debe prestarse
especial atención a síntomas de tipo gripal tales como fiebre o dolor de garganta y a
cualquier evidencia de infección que pueda ser indicativa de neutropenia.

Leponex debe dispensarse bajo estricto control médico de acuerdo con las recomendaciones
oficiales.

Miocarditis
El uso de clozapina está asociado con un aumento del riesgo de miocarditis, que en casos
raros ha tenido un desenlace fatal. El aumento del riesgo de miocarditis es mayor durante
los 2 primeros meses de tratamiento. Raramente también se han comunicado casos fatales
de cardiomiopatía.

Debe sospecharse la aparición de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que
experimentan taquicardia persistente en reposo, especialmente en los primeros dos meses de
tratamiento y/o palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de
insuficiencia cardíaca (p.ej. fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea) o síntomas
similares a los de infarto de miocardio.

Si se sospecha la aparición de miocarditis o cardiomiopatía, el tratamiento con Leponex
debe interrumpirse rápidamente y remitir al paciente inmediatemente al cardiólogo.

Los pacientes que presenten miocarditis o cardiomiopatía inducidas por clozapina no deben
ser re-expuestos al fármaco.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido contiene 25 mg ó 100 mg de clozapina.

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido.

Comprimido de 25 mg:
Comprimido amarillo, redondo, plano, con borde biselado. Con la marca de impresión «LEX / 25»
con una ranura en una cara.

Comprimido de 100 mg:
Comprimido amarillo, redondo, plano, con borde biselado. Con la marca de impresión «LEX /
100» con una ranura en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Leponex está indicado en pacientes esquizofrénicos resistentes a tratamiento y en pacientes
esquizofrénicos que presenten reacciones adversas neurológicas graves y no tratables con otros
fármacos antipsicóticos, incluyendo un antipsicótico atípico.

La resistencia al tratamiento se define como la ausencia de mejoría clínica satisfactoria a pesar de
haber utilizado como mínimo dos tratamientos diferentes con antipsicóticos, incluyendo un
antipsicótico atípico, a las dosis adecuadas y durante el tiempo adecuado.

Leponex está también indicado en trastornos psicóticos que aparecen en el curso de la enfermedad
de Parkinson, en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis debe ajustarse individualmente. Para cada paciente debe utilizarse la dosis mínima
eficaz.

El inicio del tratamiento con Leponex se restringirá a aquellos pacientes con recuento leucocitario
3500/mm3 (3,5×109/L) y un recuento absoluto de neutrófilos 2000/mm3 (2,0×109/L) dentro de
los límites normales estandarizados.

Deberá ajustarse la dosis en pacientes que reciban simultáneamente fármacos que presentan
interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas con Leponex, tales como benzodiazepinas o
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ver 4.5 Interacción con con otros medicamentos
y otras formas de interacción).

Se recomiendan las dosis siguientes:

Pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento

Inicio del tratamiento
12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) una o dos veces el primer día, seguido de uno o dos
comprimidos de 25 mg el segundo día. Si se tolera bien, la dosis diaria puede entonces
aumentarse lentamente en incrementos de 25 mg a 50 mg con el fin de alcanzar una dosis de hasta
300 mg/día en 2 ó 3 semanas. A continuación, si es necesario, la dosis diaria puede aumentarse en
incrementos de 50 mg a 100 mg cada media semana o preferiblemente a intervalos semanales.
Uso en ancianos
Se recomienda iniciar el tratamiento a una dosis particularmente baja (12,5 mg administrados en
una sola toma el primer día) y restringir los posteriores incrementos de dosis a 25 mg/día.

Uso en niños
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Leponex en niños menores de 16 años. No debe
utilizarse en este grupo de edad hasta que se disponga de más datos.

Rango de dosis terapéutico
En la mayoría de los pacientes, puede esperarse eficacia antipsicótica con una dosis de 200 a 450
mg/día administrados en tomas divididas. La dosis total diaria puede ser fraccionada de forma no
uniforme, administrándose la dosis mayor al acostarse. Para la dosis de mantenimiento, ver más
adelante.

Dosis máxima
Para obtener el beneficio terapéutico óptimo, algunos pacientes pueden necesitar dosis superiores;
en estos casos son permisibles aumentos prudenciales (es decir, sin exceder los 100 mg) hasta una
dosis máxima de 900 mg/día. Debe tenerse en cuenta que, a dosis superiores a 450 mg/día,
aumenta la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas (en particular convulsiones).

Dosis de mantenimiento
Después de alcanzar el beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes pueden mantenerse de
modo efectivo con dosis inferiores. Por lo tanto, se recomienda un ajuste descendente cauteloso.
El tratamiento deberá mantenerse como mínimo 6 meses. Si la dosis diaria no excede de 200 mg,
puede ser factible una única administración por la noche.

Finalización del tratamiento
En caso de haber decidido finalizar el tratamiento con Leponex, se recomienda una reducción
gradual de la dosis durante un periodo de 1 a 2 semanas. Si es necesaria una interrupción brusca,
se deberá vigilar estrechamente al paciente en relación a la aparición de reacciones por retirada
(ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Reinicio del tratamiento
En pacientes, en quienes el intervalo desde la última dosis de Leponex exceda de 2 días, debe
reiniciarse el tratamiento con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) administrados una o dos
veces el primer día. Si esta dosis es bien tolerada, es posible ajustar la dosis al nivel terapéutico
más rápidamente que lo recomendado para el tratamiento inicial. Sin embargo, en aquellos
pacientes que hubieran experimentado previamente un paro respiratorio o cardíaco con la
dosificación inicial (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo) pero que después
fueron dosificados con éxito hasta una dosis terapéutica, el reajuste de dosis debe realizarse con
muchísima precaución.

Cambio de un tratamiento antipsicótico previo a Leponex
En general, se recomienda que Leponex no se utilice en combinación con otros antipsicóticos.
Cuando el tratamiento con Leponex va a instaurarse en un paciente que recibe terapia
antipsicótica oral, se recomienda retirar primero este tratamiento mediante reducción progresiva
de la dosis.

Trastornos psicóticos que aparecen en el curso de la enfermedad de Parkinson, en los casos
en los que haya fallado el tratamiento estándar

MINISTERIO
La dosis inicial no debe superar los 12,5 mg/día (medio comprimido de 25 mg), tomados por la
noche. Posteriormente la dosis se aumentará en incrementos de 12,5 mg, con un máximo de dos
incrementos a la semana hasta un máximo de 50 mg, los cuales no deben alcanzarse hasta el final
de la segunda semana. La cantidad diaria total deberá tomarse en una única dosis, preferiblemente
por la noche.

La dosis media efectiva se encuentra entre 25 mg y 37,5 mg/día. En el caso de que el tratamiento,
durante un mínimo de una semana con una dosis de 50 mg, no proporcionara una respuesta
terapéutica satisfactoria, la dosis puede aumentarse con cuidado mediante incrementos de 12,5
mg/semana.

La dosis de 50 mg/día sólo deberá sobrepasarse en casos excepcionales y la dosis máxima de 100
mg/día no debe excederse nunca.

Si aparece hipotensión ortostática, sedación intensa o confusión, deberán limitarse o retrasarse los
aumentos de dosis. Durante las primeras semanas de tratamiento deberá controlarse la presión
arterial.

Cuando los síntomas psicóticos hayan desaparecido completamente durante al menos dos
semanas, es posible aumentar la medicación antiparkinsoniana si así lo permite el estado motor
del paciente. Si esto provoca la reaparición de los síntomas psicóticos, puede aumentarse la dosis
de Leponex con incrementos de 12,5 mg/semana, hasta un máximo de 100 mg/día tomados en una
o dos dosis (ver arriba).

Finalización del tratamiento: se recomienda una reducción gradual de la dosis, en fracciones de
12,5 mg, durante un periodo de al menos una semana (preferiblemente dos semanas).

El tratamiento ha de interrumpirse inmediatamente en caso de neutropenia o agranulocitosis tal
como se indica en la sección 4.4 (Advertencias y precauciones especiales de empleo). En este
caso, es esencial un cuidadoso control psiquiátrico del paciente ya que los síntomas pueden
reaparecer rápidamente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Pacientes a los que no se les pueda realizar análisis sanguíneos periódicamente.
Antecedentes de granulocitopenia/agranulocitosis tóxica o idiosincrásica (con la excepción de
granulocitopenia/agranulocitosis producida por quimioterapia previa).
Antecedentes de agranulocitosis inducida por Leponex.
Función alterada de la médula ósea.
Epilepsia no controlada.
Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicación por fármacos, estados comatosos.
Colapso circulatorio y/o depresión del SNC de cualquier etiología.
Trastornos renales o cardíacos severos (p.ej. miocarditis).
Enfermedad hepática activa asociada a náuseas, anorexia o ictericia; enfermedad hepática
progresiva, insuficiencia hepática.
Ileo paralítico.
El tratamiento con Leponex no deberá iniciarse concomitantemente con fármacos de los que
se conoce que tienen potencial importante para causar agranulocitosis; debe evitarse el uso
concomitante con antipsicóticos depot.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Leponex puede causar agranulocitosis. La incidencia de agranulocitosis y la tasa de mortalidad en
aquellos pacientes que hayan desarrollado agranulocitosis han disminuido de forma clara desde la
instauración de los recuentos leucocitarios y de los recuentos absolutos de neutrófilos. Las
siguientes medidas de precaución son, por tanto, obligatorias y deberán realizarse de acuerdo con
las recomendaciones oficiales.

Debido a los riesgos asociados con Leponex, su uso está limitado a pacientes en los que el
tratamiento esté indicado como se especifica en la sección 4.1 (Indicaciones terapéuticas) y:

que hayan tenido inicialmente un recuento de leucocitos normal (recuento leucocitario
3500/mm3(3,5×109/L), y recuento absoluto de neutrófilos 2000/mm3 (2,0×109/L)) y,
a los que se les pueda realizar regularmente recuentos leucocitarios y recuentos absolutos de
neutrófilos semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento y como mínimo a
intervalos de 4 semanas posteriormente. Los controles han de continuar durante todo el
tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa del mismo.

Antes de iniciar el tratamiento con clozapina, debe realizarse un análisis de sangre (ver
«agranulocitosis»), una historia clínica completa y un examen médico. Los pacientes con
antecedentes de enfermedad cardíaca o en los que se detecten hallazgos cardíacos anormales
durante el examen médico deben ser remitidos a un especialista para que se le realicen otras
exploraciones, entre ellas un ECG y sólo se tratará al paciente si los beneficios esperados superan
claramente los riesgos (ver apartado 4.3). El médico que instaure el tratamiento deberá valorar el
realizar un ECG antes del tratamiento.

Los médicos prescriptores deben cumplir con la totalidad de las medidas de seguridad
establecidas.

Antes de iniciar el tratamiento, el médico ha de asegurarse, de que el paciente no ha
experimentado previamente una reacción hematológica adversa a clozapina que necesitara la
interrupción del tratamiento. Las prescripciones no deben realizarse para periodos superiores al
intervalo entre dos análisis sanguíneos.

La interrupción inmediata del tratamiento con Leponex es obligada si el recuento leucocitario es
menor de 3000/mm3 (3,0×109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 1500/mm3
(1,5×109/L) en cualquier momento durante el tratamiento con Leponex. Los pacientes a los que se
les haya interrumpido el tratamiento con Leponex como resultado de alteraciones en el recuento
leucocitario o en el recuento absoluto de neutrófilos no deberán ser re-expuestos a Leponex.

En cada visita debe recordarse al paciente en tratamiento con Leponex que contacte con su
médico de inmediato si empieza a desarrollar cualquier tipo de infección. Debe prestarse especial
atención a síntomas de tipo gripal tales como fiebre o dolor de garganta y a cualquier otra
evidencia de infección que pueda ser indicativa de neutropenia. Los pacientes y sus cuidadores
deberán ser informados de que en caso de que se produzcan estos síntomas, debe realizarse un
análisis sanguíneo inmediatamente. Los prescriptores deberán mantener un registro de los
resultados de los análisis sanguíneos y tomar las medidas necesarias para evitar que estos
pacientes sean re-expuestos de forma inadvertida en el futuro.

Los pacientes con antecedentes de trastornos primarios de la médula ósea deberán ser tratados
sólo si los beneficios superan los riesgos. Estos pacientes deben ser examinados exhaustivamente
por un hematólogo antes de iniciar el tratamiento con Leponex.

MINISTERIO
En los pacientes que presentan recuentos leucocitarios bajos debido a neutropenia étnica benigna
el tratamiento con Leponex debe iniciarse sólo si el hematólogo da su consentimiento.

Control del recuento leucocitario y del recuento absoluto de neutrófilos
Antes de iniciar el tratamiento con Leponex debe realizarse un recuento leucocitario y fórmula
hemática diferencial, en los 10 días previos, para asegurar que solamente reciban el fármaco los
pacientes con recuento leucocitario normal y recuento absoluto de neutrófilos normal (recuento
leucocitario 3500/mm3 (3,5×109/L) y recuento absoluto de neutrófilos 2000/mm3 (2,0×109/L).
Después del inicio del tratamiento con Leponex, debe monitorizarse semanalmente el recuento
leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos, durante las primeras 18 semanas y a
continuación, al menos a intervalos de 4 semanas.

El control debe continuar durante todo el tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción
completa de Leponex o hasta que se haya producido la recuperación hematológica (ver más
adelante Recuento leucocitario o recuento absoluto de neutrófilos bajo). En cada consulta debe
recordarse al paciente que contacte inmediatamente con el médico que le trata si empieza a
desarrollar cualquier tipo de infección, fiebre, dolor de garganta u otros síntomas similares a la
gripe. Deberá realizarse inmediatamente un recuento leucocitario y una fórmula hemática
diferencial si se producen signos o síntomas de infección.

Recuento leucocitario o recuento absoluto de neutrófilos bajo
Si durante el tratamiento con Leponex, el recuento leucocitario disminuye entre 3500/mm3
(3,5×109/L) y 3000/mm3 (3,0×109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos disminuye entre
2000/mm3 (2,0×109/L) y 1500/mm3 (1,5×109/L), se realizarán controles hematológicos al menos 2
veces a la semana hasta que el recuento leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos se
normalice al menos dentro del rango de 3000-3500/mm3 (3,0-3,5×109/L) y 1500-2000/mm3 (1,5-
2,0×109/L) respectivamente.

Es obligada la interrupción inmediata del tratamiento con Leponex si el recuento leucocitario es
inferior a 3000/mm3 (3,0×109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 1500/mm3
(1,5×109/L) durante el tratamiento. Se deberán realizar entonces diariamente recuentos
leucocitarios y fórmulas hemáticas diferenciales y los pacientes deberán ser estrechamente
controlados en lo que se refiere a síntomas gripales u otros síntomas que pudieran ser indicativos
de infección. Se recomienda la confirmación de estos valores realizando dos recuentos hemáticos
dos días consecutivos. Sin embargo, se interrumpirá el tratamiento con Leponex tras el primer
recuento. Tras la interrupción del tratamiento con Leponex, se requiere un control hematológico
hasta que se produzca la normalización de los valores hemáticos.

Recuento hematológico Acción requerida
Recuento Recuento absoluto de
leucocitario/mm3 (/L) neutrófilos/mm3 (/L)
3500 (3,5×109) 2000 (2,0×109) Continuar el tratamiento con Leponex.
3000-3500 (3,0×109- 1500-2000 (1,5×109- Continuar el tratamiento con Leponex, toma de
3,5×109) 2,0×109) análisis bisemanal hasta que el recuento se
<3000 (<3,0x109) <1500 (<1,5x109) Interrumpir inmediatamente el tratamiento con

Si se ha suspendido el tratamiento con Leponex y se produce un descenso posterior del
recuento leucocitario por debajo de 2000/mm3 (2,0×109/L) o el recuento absoluto de
neutrófilos desciende por debajo de 1000/mm3 (1,0×109/L) el manejo de esta incidencia debe
ser supervisado por un hematólogo experimentado.

Interrupción del tratamiento por razones hematológicas
Los pacientes a los que se les haya interrumpido el tratamiento con Leponex como resultado de
alteraciones en el recuento leucocitario o en el recuento absoluto de neutrófilos (ver anterior) no
deben ser re-expuestos a Leponex.

Los prescriptores deberán mantener un registro de los resultados y tomar las medidas necesarias
para evitar que estos pacientes sean re-expuestos de forma inadvertida.

Interrupción del tratamiento por otras razones
A los pacientes que hayan sido tratados con Leponex durante más de 18 semanas y que hayan
interrumpido el tratamiento durante más de 3 días pero menos de 4 semanas se les debe realizar
un recuento leucocitario y un recuento absoluto de neutrófilos semanalmente durante 6 semanas
más. Si no se producen anormalidades hematológicas deben reanudarse los controles a intervalos
no superiores a 4 semanas. Si el tratamiento con Leponex se ha interrumpido durante 4 semanas o
más, se requiere un control semanal durante las siguientes 18 semanas de tratamiento y debe
reajustarse la dosis (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

Otras precauciones
Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de
lactosa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

En el caso de que se produzca eosinofilia, se recomienda interrumpir el tratamiento con Leponex
si el recuento de eosinófilos aumenta por encima de 3000/mm3 (3,0×109/L); la terapia sólo debe
reiniciarse si el recuento de eosinófilos disminuye por debajo de 1000/mm3 (1,0×109 /L).

En el caso de que se produzca trombocitopenia, se recomienda interrumpir el tratamiento con
Leponex si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 50000/mm3 (50×109/L).

Durante el tratamiento con Leponex puede presentarse hipotensión ortostática, con o sin
síncope. Raramente el colapso puede ser profundo y puede ir acompañado de paro cardíaco y/o
respiratorio. Esto es más probable que ocurra con el uso concomitante de benzodiazepinas u otros
fármacos antipsicóticos (ver apartado 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de
interacción) y durante el ajuste inicial asociado a una escalada rápida de la dosis; en ocasiones
muy raras puede ocurrir incluso tras la primera dosis. Por lo tanto, los pacientes que inician el
tratamiento con Leponex precisan una estrecha supervisión médica. Es necesario el control de la
presión sanguínea en bipedestación y posición supina durante las primeras semanas de tratamiento
en pacientes con enfermedad de Parkinson.

El análisis de las bases de datos de seguridad sugieren que el uso de Leponex está asociado con un
aumento del riesgo de miocarditis especialmente (pero no sólo) durante los dos primeros meses
de tratamiento. Algunos casos de miocarditis han tenido desenlace mortal. También se han
comunicado casos de pericarditis, efusión pericárdica, y cardiomiopatía en asociación con el
uso de Leponex, algunos de ellos con desenlace mortal. Debe sospecharse la presencia de
miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que desarrollen taquicardia persistente en reposo,
especialmente en los dos primeros meses de tratamiento y/o palpitaciones, arritmias, dolor
torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (p.ej. fatiga sin causa aparente, disnea,
taquipnea), o síntomas similares a los de infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden
presentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe. Si se sospecha la

MINISTERIO
aparición de miocarditis o cardiomiopatía, el tratamiento con Leponex debe interrumpirse
rápidamente y remitir al paciente inmediatamente al cardiólogo.

Los pacientes con miocarditis o cardiomiopatía inducidas por clozapina no deben ser re-expuestos
a Leponex.

Los pacientes con antecedentes de epilepsia deben ser estrechamente observados durante el
tratamiento con Leponex dado que se han comunicado casos de convulsiones relacionadas con la
dosis. En tales casos, deberá reducirse la dosis (ver apartado 4.2 Posología y forma de
administración) y, si es necesario, deberá iniciarse un tratamiento anticonvulsivante.

Los pacientes con trastornos hepáticos estables pre-existentes pueden ser tratados con Leponex,
pero requieren controles regulares de la función hepática. Si durante el tratamiento con Leponex
aparecen síntomas de una posible disfunción hepática, tales como náuseas, vómitos, y/o
anorexia, deberá realizarse pruebas de función hepática. Si el aumento de los valores es
clínicamente relevante (más de 3 veces el UNL) o si aparece ictericia, se interrumpirá el
tratamiento con Leponex. Podrá reanudarse el tratamiento (ver «Reinicio del tratamiento» en la
sección 4.2) sólo si los resultados de las pruebas de función hepática son normales. En tales casos,
la función hepática deberá controlarse estrechamente tras la reintroducción del fármaco.

Leponex posee actividad anticolinérgica, que puede producir diversos efectos indeseables en todo
el cuerpo. Se recomienda una supervisión cuidadosa si el paciente presenta hipertrofia de
próstata o glaucoma de ángulo estrecho. Debido probablemente a sus propiedades
anticolinérgicas, Leponex se ha asociado con diversos grados de alteraciones de la peristalsis
intestinal, desde estreñimiento a obstrucción intestinal, compactación fecal e íleo paralítico
(ver 4.8 Reacciones adversas). En raras ocasiones estos casos han tenido un desenlace mortal. Se
requiere precaución especial en pacientes que reciban medicaciones concomitantes que puedan
provocar estreñimiento (especialmente aquellos con propiedades anticolinérgicas como algunos
antipsicóticos, antidepresivos y tratamientos antiparkinsonianos), tengan antecedentes de
enfermedad de colon o antecedentes de cirugía abdominal baja ya que pueden exacerbar la
situación. Es de vital importancia diagnosticar y tratar adecuadamente el estreñimiento.
Durante el tratamiento con Leponex los pacientes pueden experimentar elevaciones de
temperatura transitorias por encima de los 38ºC con una mayor frecuencia durante las tres
primeras semanas de tratamiento. Esta fiebre es generalmente benigna. En ocasiones, puede ir
asociada con un aumento o descenso del recuento leucocitario. Los pacientes con fiebre deben ser
evaluados minuciosamente para descartar la posibilidad de una infección subyacente o el
desarrollo de agranulocitosis. En presencia de fiebre elevada debe descartarse un síndrome
neuroléptico maligno (SNM).

Durante el tratamiento con clozapina se ha comunicado, en raras ocasiones, alteración de la
tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de una diabetes mellitus. No se ha
determinado todavía el posible mecanismo para esta posible asociación. Muy raramente se han
descrito casos de hiperglucemia severa con cetoacidosis o coma hiperosmolar en pacientes sin
antecedentes previos de hiperglucemia, algunos de ellos con desenlace mortal. En la mayoría de
los casos en los que se disponía de datos de seguimiento, la alteración de intolerancia a la glucosa
se resolvió tras la interrupción del tratamiento y la reinstauración del tratamiento con clozapina
provocó una recaída.

Se deberá valorar la interrupción del tratamiento en pacientes en los que haya fallado el manejo
médico activo de la hiperglucemia.

Dado que Leponex puede estar asociado con tromboembolismo, deberá evitarse la
inmovilización del paciente.

Tras el cese brusco del tratamiento con clozapina, se han descrito reacciones agudas por la
retirada del fármaco. Por ello, se recomienda una interrupción gradual del tratamiento. Si es
necesaria una interrupción brusca (p.ej. debido a leucopenia), se deberá vigilar estrechamente al
paciente en relación a la recurrencia de los síntomas psicóticos y síntomas relacionados con el
efecto rebote de tipo colinérgico como sudoración excesiva, cefaleas, náuseas, vómitos y diarrea.

Uso en ancianos
Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja (ver apartado 4.2 Posología y forma de
administración).

Durante el tratamiento con Leponex puede producirse hipotensión ortostática y se han
comunicado algunos casos de taquicardia en ocasiones continuada. Los pacientes ancianos
particularmente aquéllos con función cardiovascular comprometida, pueden ser más susceptibles a
estos efectos.

Los pacientes ancianos pueden ser también particularmente susceptibles a los efectos
anticolinérgicos de Leponex, tales como retención urinaria y estreñimiento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Contraindicaciones de uso concomitante
No deben utilizarse concomitantemente con Leponex fármacos con potencial importante para
deprimir la función de la médula ósea (ver 4.3 Contraindicaciones).

Los fármacos antipsicóticos depot de larga duración (con potencial mielosupresor) no deberán
utilizarse concomitantemente con Leponex ya que no pueden ser eliminados rápidamente del
organismo en situaciones en las que pueda ser necesario, p.ej. neutropenia (ver apartado 4.3
Contraindicaciones).

No debe tomarse alcohol concomitantemente con Leponex debido a la posible potenciación del
efecto sedante.

Precauciones que incluyen ajuste de dosis
Leponex puede aumentar los efectos centrales de los depresores del SNC tales como narcóticos,
antihistamínicos y benzodiazepinas. Se aconseja especial precaución cuando se inicie el
tratamiento con Leponex en pacientes que estén tomando una benzodiazepina o cualquier otro
fármaco psicótropo. Estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de colapso circulatorio que
en raras ocasiones puede ser profundo y puede conducir a paro cardíaco y/o respiratorio. Se
desconoce si el colapso cardíaco o circulatorio pueda prevenirse mediante un ajuste de la dosis.

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, deberá tenerse precaución con la administración
concomitante de fármacos con propiedades anticolinérgicas, hipotensoras o depresoras del sistema
respiratorio.

Debido a sus propiedades anti–adrenérgicas, Leponex puede reducir el efecto hipertensor de
norepinefrina u otros fármacos predominantemente -adrenérgicos y revertir el efecto presor de la
epinefrina.

MINISTERIO
La administración concomitante de fármacos conocidos como inhibidores de la actividad de
algunos de los isoenzimas del citocromo P450 pueden aumentar los niveles plasmáticos de
clozapina y puede ser necesario reducir la dosis de clozapina para prevenir la aparición de efectos
adversos. Esto es más importante para los inhibidores del CYP 1A2 como cafeína (ver más
adelante) y el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina fluvoxamina. Algunos de los
otros inhibidores de la recaptación de serotonina como fluoxetina, paroxetina y, en menor grado,
sertralina son inhibidores del CYP 2D6 y consecuentemente es menos probable una interacción
farmacocinética relevante con clozapina. De forma similar, las interacciones farmacocinéticas con
inhibidores del CYP 3A4 como los antimicóticos azólicos, cimetidina, eritromicina, e inhibidores
de la proteasa son poco probables aunque se han comunicado algunos casos. Debido a que la
cafeína aumenta la concentración plasmática de clozapina y disminuye en aproximadamente un
50% tras 5 días sin ingesta de cafeína, pueden ser necesarios cambios en la dosis de clozapina
cuando haya un cambio en los hábitos de ingesta de cafeína. En casos de interrupción brusca del
hábito de fumar, puede aumentar la concentración plasmática de clozapina, lo que provocaría un
aumento de las reacciones adversas.
Se han comunicado casos de interacción entre citalopram y clozapina, que puede aumentar el
riesgo de reacciones adversas asociadas con clozapina La naturaleza de esta interacción no se
conoce.

La administración concomitante de fármacos conocidos como inductores de los enzimas del
citocromo P450 pueden disminuir los niveles plasmáticos de clozapina, lo que puede llevar a una
disminución de su eficacia. Fármacos conocidos como inductores de la actividad del enzima del
citocromo P450 y de los que se han comunicado interacciones con clozapina incluyen, por
ejemplo, carbamazepina (no debe utilizarse concomitantemente con clozapina, debido a su
potencial mielosupresor), fenitoína y rifampicina. Los inductores conocidos del citocromo
CYP1A2, como por ejemplo el omeprazol, pueden conllevar a la disminución de los niveles de
clozapina. Cuando se utilice en combinación con éstos fármacos, ha de tenerse en cuenta la
capacidad que tienen para reducir la eficacia de la clozapina.

Otros
El uso concomitante de litio u otros agentes activos del SNC pueden aumentar el riesgo de
aparición de un síndrome neuroléptico maligno (SNM).

Se han descrito casos raros pero graves de crisis epilépticas, inclusive en pacientes no epilépticos
y casos aislados de delirio cuando se administró Leponex conjuntamente con ácido valproico.
Estos efectos son probablemente debidos a una interacción farmacodinámica, cuyo mecanismo no
ha sido determinado.

Se recomienda precaución en pacientes hospitalizados que reciban tratamiento concomitante con
otros fármacos inhibidores o inductores de los isoenzimas del citocromo P450. No se han
observado hasta la fecha interacciones clínicamente relevantes con antidepresivos tricíclicos,
fenotiazinas y antiarrítmicos tipo Ic, fármacos todos ellos con afinidad por el citocromo P450
2D6.

Una descripción de las interacciones farmacológicas con Leponex que se consideran más
importantes se indican en la Tabla 1 (no es una lista exhaustiva).

Tabla 1: Referencia a las interacciones farmacológicas más relevantes
Fármaco Interacciones Comentarios
Supresores de la médula ósea Interactúan aumentando el riesgo Leponex no debe utilizarse
(p.ej. carbamazepina, y/o la gravedad de la supresión concomitantemente con otros
cloranfenicol, sulfonamidas (p.ej. de la médula ósea fármacos de los que se conoce
cotrimoxazol), analgésicos que poseen potencial para
pirazolónicos (p.ej. suprimir la función de la médula
fenilbutazona), penicilamina, ósea (ver apartado 4.3
agentes citotóxicos y Contraindicaciones)
antipsicóticos inyectables depot
de larga duración
Benzodiazepinas El uso concomitante puede A pesar de que es raro, se
Anticolinérgicos Leponex potencia la acción de Observar al paciente por si
Antihipertesivos Leponex pueden potenciar el Se recomienda precaución si se
Alcohol, IMAOs, depresores del Aumento de los efectos centrales. Se recomienda precaución
SNC, incluyendo narcóticos y Depresión aditiva del SNC e cuando se utilice Leponex en
benzodiazepinas interferencia del comportamiento combinación con otros fármacos
Fármacos con elevada unión a Leponex puede provocar un Los pacientes deben ser
proteínas (p.ej. warfarina, aumento en las concentraciones controlados por si se producen
digoxina) plasmáticas de estos fármacos efectos adversos asociados con
Fenitoína La adición de fenitoína al Si ha de usarse fenitoína, deberá
Litio El uso concomitante puede Observar al paciente por si

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
Existen sólo limitados datos clínicos de embarazos durante el tratamiento con Leponex. Los
estudios en animales no indican ni directa ni indirectamente efectos nocivos en lo que respecta a
embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver 5.3). Se recomienda
precaución cuando se prescriba a mujeres embarazadas.

Lactancia
Los estudios en animales sugieren que clozapina se excreta a través de la leche materna y tiene
efecto en el lactante; por ello las madres que reciban Leponex no deben amamantar a sus hijos.

Mujeres en edad fértil
Puede producirse el retorno a la menstruación normal como resultado del cambio de otro
antipsicótico a Leponex. Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas en mujeres en edad
fértil.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debido a la capacidad de Leponex de producir sedación y disminuir el umbral convulsivo, deben
evitarse cierto tipo de actividades como conducir o utilizar maquinaria especialmente durante las
primeras semanas de tratamiento.

4.8 Reacciones adversas

En gran parte, el perfil de reacciones adversas de Leponex es predecible a partir de sus
propiedades farmacológicas. Una excepción importante es su propensión a causar agranulocitosis
(ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Debido a este riesgo, su uso
se restringe a esquizofrenia resistente a tratamiento y a psicosis durante la enfermedad de
Parkinson en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar. Mientras que el control
sanguíneo es una parte esencial del cuidado de los pacientes que reciben clozapina, el médico
debe conocer otras reacciones raras pero graves. Una observación cuidadosa del paciente y una
adecuada anamnesis hace que estas reacciones adversas puedan ser diagnosticadas precozmente,
previniendo así su morbilidad y mortalidad.

Sangre y sistema linfático
El desarrollo de granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento con
Leponex. Aunque resulta generalmente reversible al retirar el fármaco, la agranulocitosis puede
provocar una sepsis y conducir a la muerte. Debido a que es necesaria la inmediata retirada del
fármaco para prevenir el desarrollo de agranulocitosis que ponga en peligro la vida, es obligada la
monitorización del recuento leucocitario (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo). La tabla 2 resume la incidencia estimada de agranulocitosis para cada periodo de
tratamiento con Leponex.

Tabla 2: Incidencia estimada de agranulocitosis1

Periodo de tratamiento Incidencia de agranulocitosis per
semana 0-18 32,0
semana 19-52 2,3
semana 53 y en adelante 1,8
1
De la experiencia del registro «UK Clozaril Patient Monitoring Service» (Programa de
Seguimiento del Reino Unido) entre 1989 ­ 2001
2
Persona-tiempo es la suma de las unidades de tiempo individuales que los pacientes en el
registro han estado expuestos a Leponex antes de experimentar agranulocitosis. Por
ejemplo, 100.000 personas-semana pudo observarse en 1.000 pacientes que estuvieron en el
registro durante 100 semanas (100*1000 = 100.000), o en 200 pacientes que estuvieron en
el registro durante 500 semanas (200*500 = 100.000) antes de experimentar
agranulocitosis.

La incidencia acumulada de agranulocitosis en la experiencia desde el inicio del registro del UK
Clozaril Patient Monitoring Service (0 ­ 11,6 años entre 1989 y 2001) es de 0,78%. La mayoría
de los casos (aproximadamente el 70%) ocurrieron durante las primeras 18 semanas de
tratamiento.

Trastornos metabólicos y nutricionales
Raramente se ha comunicado alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación
de diabetes mellitus durante el tratamiento con clozapina. En muy raras ocasiones, se ha
comunicado hiperglucemia severa, provocando algunas veces cetoacidosis/coma hiperosmolar, en
pacientes tratados con Leponex sin antecedentes previos de hiperglucemia. Los niveles de glucosa
se normalizan en la mayoría de los pacientes tras la interrupción del tratamiento con Leponex y en
algunos casos reapareció la hiperglucemia al reiniciar el tratamiento. Aunque la mayoría de los
pacientes presentaban factores de riesgo de diabetes mellitus no insulino dependientes, se han
documentado también casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos (ver apartado 4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos del Sistema Nervioso Central
Los efectos adversos más frecuentes observados incluyen somnolencia/sedación y mareos.

Leponex puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparición de picos y ondas complejas.
Disminuye el umbral convulsivo de forma dosis dependiente y puede provocar espasmos
mioclónicos o convulsiones generalizadas. Es más probable que estos síntomas aparezcan con el
incremento rápido de la dosis y en los pacientes con epilepsia pre-existente. En caso de que
aparezcan, debe reducirse la dosis y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante.
Debe evitarse el uso de carbamazepina debido a su potencial para deprimir la función de la
médula ósea y tener en cuenta la posibilidad de interacción farmacocinética con otros fármacos
anticonvulsivantes. En casos raros, pacientes tratados con Leponex pueden sufrir delirio.

Muy raramente se han descrito casos de discinesia tardía en pacientes tratados con Leponex que
habían sido tratados con otros fármacos antipsicóticos. Los pacientes en los que la discinesia
tardía se desarrolló con otros antipsicóticos, mejoraron con Leponex.

Trastornos cardíacos
Puede presentarse taquicardia e hipotensión ortostática con o sin síncope, especialmente en las
primeras semanas de tratamiento. La prevalencia y la severidad de la hipotensión están influidas
por la tasa y la magnitud de la titulación de la dosis. Se han comunicado casos de colapso
circulatorio como resultado de la hipotensión profunda, en particular relacionado con una
titulación agresiva del fármaco, con posibles complicaciones graves de paro cardíaco o
respiratorio.
Una minoría de los pacientes tratados con Leponex experimentaron cambios en el ECG similares
a los observados con otros fármacos antipsicóticos, incluyendo depresión del segmento S-T y
aplanamiento o inversión de las ondas T, que se normaliza tras la interrupción del tratamiento. La
significación clínica de estos cambios no está clara. Sin embargo debe tenerse presente que estas
anormalidades se han observado en pacientes con miocarditis.

Se han observado casos aislados de arritmias cardíacas, pericarditis/efusión pericárdica y
miocarditis, algunos de ellos con desenlace mortal. La mayoría de los casos de miocarditis
ocurrieron durante los dos primeros meses de tratamiento con Leponex. Los casos de
cardiomiopatía aparecieron generalmente en fases más tardías de tratamiento.

En algunos casos de miocarditis (aproximadamente 14%) y de pericarditis/efusión pericárdica se
comunicó también eosinofilia; sin embargo, se desconoce si la eosinofilia puede predecir de
forma fiable la aparición de carditis.

Los signos y síntomas de miocarditis o cardiomiopatía incluyen taquicardia persistente en reposo,
palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (tales
como fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares a los de infarto de
miocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los anteriores incluyen síntomas
similares a la gripe.

Muertes súbitas y no explicables ocurren entre pacientes psiquiátricos que reciben medicación
convencional antipsicótica y también en pacientes psiquiátricos no tratados. Tales muertes se han
comunicado muy raramente en pacientes en tratamiento con Leponex.

Trastornos vasculares
Raramente se han descrito casos raros de tromboembolismo.

Sistema respiratorio
Muy raramente, se ha producido depresión o paro respiratorio con o sin colapso circulatorio (ver
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.5 Interacción con con otros medicamentos y
otras formas de interacción).

Sistema gastrointestinal
Muy frecuentemente se ha observado estreñimiento e hipersalivación y frecuentemente náuseas y
vómitos. Muy raramente puede producirse íleo paralítico (ver 4.4. Advertencias y precauciones
especiales de empleo). En raras ocasiones, se ha asociado el tratamiento con Leponex con
disfagia. Puede producirse aspiración de alimentos ingeridos en pacientes que presenten disfagia o
como consecuencia de una sobredosis aguda.

Trastornos hepatobiliares
Pueden producirse elevaciones de los enzimas hepáticos transitorias y asintomáticas y raramente
hepatitis e ictericia colestásica. Se ha comunicado muy raramente necrosis hepática fulminante. Si
se desarrolla ictericia, debe interrumpirse el tratamiento con Leponex (ver 4.4. Advertencias y
precauciones especiales de empleo). En casos raros, se ha comunicado pancreatitis aguda.

Trastornos renales
Se han comunicado casos aislados de nefritis intersticial aguda asociada al tratamiento con
Leponex.

Trastornos reproductores y de las mamas
Se han recibido casos muy raros de priapismo.

Trastornos generales
Se han comunicado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes en tratamiento
con Leponex sólo o en combinación con litio u otros fármacos activos sobre el SNC.

Se han descrito reacciones agudas por retirada (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de
empleo).

La Tabla 3 resume las reacciones adversas recogidas a través de la notificación espontánea y
durante los ensayos clínicos.

Tabla 3: Estimación de frecuencia de reacciones adversas aparecidas con el tratamiento
procedentes de notificaciones espontáneas y de ensayos clínicos

Las reacciones adversas están clasificadas bajo títulos de frecuencia, utilizando la siguiente
convención: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático
Frecuentes Leucopenia/disminución del recuento
Poco frecuentes Agranulocitosis
Raros Anemia
Muy raros Trombocitopenia, trombocitemia
Trastornos metabólicos y nutricionales
Frecuentes Aumento de peso
Raros Alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetes
Muy raros Cetoacidosis, coma hiperosmolar, hiperglucemia
Trastornos psiquiátricos
Raros Inquietud, agitación
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes Somnolencia/sedación, mareo
Frecuentes Visión borrosa, cefalea, temblor, rigidez, acatisia,
Raros Confusión, delirio
Muy raros Discinesia tardía
Trastornos cardíacos
Muy frecuentes Taquicardia
Frecuentes Cambios en el ECG
Raros Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis,
Muy raros Cardiomiopatía, paro cardíaco
Trastornos vasculares
Frecuentes Hipertensión, hipotensión postural, síncope
Raros Tromboembolismo

MINISTERIO
Trastornos respiratorios
Raros Aspiración de alimentos ingeridos
Muy raros Depresión respiratoria/colapso respiratorio
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Estreñimiento, hipersalivación
Frecuentes Náuseas, vómitos, anorexia, sequedad de boca
Raros Disfagia
Muy raros Crecimiento de la glándula parotídea, obstrucción
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes Aumento de los enzimas hepáticos
Raros Hepatitis, ictericia colestásica, pancreatitis
Muy raros Necrosis hepática fulminante
Trastornos cutáneos y de los tejidos
subcutáneos
Muy raros Reacciones cutáneas
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes Incontinencia urinaria, retención urinaria
Muy raros Nefritis intersticial
Trastornos del sistema reproductor
Muy raros Priapismo
Trastornos generales
Frecuentes Fatiga, fiebre, hipertermia benigna, trastornos de la
Poco frecuentes Síndrome Neuroléptico Maligno
Muy raros Muerte súbita inexplicable
Investigaciones
Raros Aumento de las CPK

4.9 Sobredosis

En casos de sobredosis agudas intencionadas o accidentales con Leponex, se ha estimado una
mortalidad de un 12% a través de los casos notificados que disponían de información sobre el
desenlace. La mayoría de las muertes estaban asociadas a insuficiencia cardíaca o neumonía
causada por aspiración tras ingerir dosis superiores a 2000 mg. También ha habido informes de
pacientes que se han recuperado de sobredosificaciones superiores a 10.000 mg. Sin embargo, en
algunos adultos, principalmente en aquellos no expuestos previamente a Leponex, la ingestión de
dosis de 400 mg provocó estados comatosos con peligro de muerte y un caso de muerte. En niños,
la ingesta de 50 mg a 200 mg provocó sedación profunda o coma sin llegar a ser letal.

Signos y síntomas
Somnolencia, letargo, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas
extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones; hipersalivación, midriasis, visión borrosa;
termolabilidad; hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas, neumonía por aspiración,
disnea, depresión o insuficiencia respiratoria.

Tratamiento
Durante las primeras 6 horas tras la ingestión del fármaco, deberá realizarse un lavado gástrico
y/o la administración de carbón activado. La diálisis peritoneal y la hemodiálisis no son muy
efectivas. Tratamiento sintomático bajo monitorización cardíaca continua, vigilancia de la
respiración, monitorización de los electrolitos y del equilibrio ácido-base. El uso de epinefrina
deberá evitarse en el tratamiento de la hipotensión debido a la posibilidad de un efecto paradójico
(efecto inverso) al de la epinefrina.

Es necesaria una estrecha supervisión médica durante al menos 5 días debido a la posibilidad de
reacciones retardadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármaco antipsicótico, código ATC: N05A H02

Leponex ha demostrado ser un fármaco antipsicótico diferente de los antipsicóticos clásicos.

En estudios farmacológicos, Leponex no induce catalepsia ni inhibe el comportamiento
estereotipado inducido por anfetamina o apomorfina. Posee una acción bloqueante débil sobre los
receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3 y D5), pero muestra potentes efectos sobre el receptor
D4, además de un potente efecto anti–adrenérgico, anticolinérgico, antihistamínico y de
disminución del nivel de vigilia («arousal»). También ha demostrado poseer propiedades
antiserotoninérgicas.

Clínicamente, Leponex produce una rápida y notable sedación y posee un potente efecto
antipsicótico en pacientes esquizofrénicos resistentes a otros tratamientos. En estos casos,
Leponex ha mostrado ser efectivo mejorando tanto los síntomas positivos como negativos de la
esquizofrenia principalmente en ensayos a corto plazo. En un ensayo clínico abierto realizado en
319 pacientes resistentes al tratamiento tratados durante 12 meses, se observó una mejoría
clínicamente relevante en el 37% de los pacientes durante la primera semana de tratamiento y en
un 44% al final de los 12 meses. La mejoría se definió como aprox. un 20% de reducción desde el
nivel basal en la Brief Psychiatric Rating Scale Score. Además, se han descrito mejorías en
algunos aspectos de la disfunción cognitiva.

Comparado con los antipsicóticos clásicos, Leponex produce menos reacciones extrapiramidales
mayores, tales como distonía aguda, efectos adversos de tipo parkinsoniano y acatisia. En
contraste con los antipsicóticos clásicos, Leponex no produce aumento de los niveles de
prolactina o los aumenta mínimamente evitando así efectos adversos tales como ginecomastia,
amenorrea, galactorrea o impotencia.

Una reacción adversa potencialmente grave del tratamiento con Leponex es la granulocitopenia y
agranulocitosis con una incidencia estimada del 3% y 0,7% respectivamente. Teniendo en cuenta
este riesgo, el uso de Leponex debe limitarse a pacientes resistentes al tratamiento o pacientes con
psicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson cuando hayan fallado otras terapias (ver 4.1
Indicaciones terapéuticas) y a los cuales se les pueda realizar exámenes hematológicos regulares
(ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.8 Reacciones adversas).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La absorción de Leponex administrado por vía oral es del 90-95%; los alimentos no influyen en la
velocidad ni en el grado de absorción.

Leponex está sometido a un metabolismo de primer paso moderado, lo que se traduce en una
biodisponibilidad absoluta del 50-60%. En estado estacionario, cuando se administra dos veces al
día, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en término medio a las 2,1 horas (intervalo 0,4 a
4,2 horas) y el volumen de distribución es de 1,6 l/kg.

Leponex se une a proteínas plasmáticas en un 95%. Su eliminación es bifásica con una semivida
de eliminación terminal media de 12 horas (intervalo 6-26 horas). Después de dosis únicas de 75
mg la semivida de eliminación terminal media fue de 7,9 horas, aumentando hasta 14,2 horas
cuando se alcanzan condiciones de estado estacionario por administración de dosis diarias de 75
mg durante como mínimo 7 días. En el estado estacionario, aumentos de dosis de 37,5 hasta 75 y
150 mg administrados dos veces al día resultaron en aumentos lineales proporcionales a la dosis
en el área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo (AUC) y en las concentraciones
plasmáticas mínimas y máximas.

Leponex se metaboliza de forma prácticamente completa antes de su excreción. De los
metabolitos principales, solamente el metabolito desmetilo es activo. Sus acciones farmacológicas
recuerdan las de la clozapina, pero son considerablemente más débiles y de menor duración.
Solamente se detectan trazas de fármaco inalterado en orina y heces, excretándose
aproximadamente el 50% de la dosis administrada en orina y el 30% en heces.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios
convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y
potencial carcinogénico (para toxicidad reproductiva ver sección 4.6).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidro
Povidona
Talco
Almidón de maíz
Lactosa monohidrato

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

MINISTERIO
Comprimidos de 25 mg y 100 mg:
Envase blíster de PVC/PVDC/Aluminio. Cada envase contiene 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84,
98, 100, 500 o 5000 comprimidos.
Frasco de vidrio ámbar (clase III). Cada envase contiene 100 comprimidos.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Leponex 25 mg comprimidos: 59.548
Leponex 100 mg comprimidos: 59.547

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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8 Julio de 1993/ 9 de Julio 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Septiembre 2006