LEUSTATIN INYECTABLE, 7 VIALES

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	2-CDA
Código Nacional:	674242
Código Registro:	61380
Nombre de presentación:	LEUSTATIN INYECTABLE, 7 VIALES
Laboratorio:	JANSSEN-CILAG, S.A.
Fecha de autorización:	1997-07-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1997-07-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Leustatin® inyectable 1 mg/ml solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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LEUSTATIN (cladribina), es un agente antineoplásico sintético para infusión continua
intravenosa. LEUSTATIN se presenta en viales para un solo uso, que contienen 10 mg (1
mg/ml) de cladribina, un análogo clorado del nucleósido de la purina.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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LEUSTATIN es una solución isotónica, transparente, incolora, estéril, y libre de
conservantes. La solución tiene un pH comprendido entre 5,5 y 8,0.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

LEUSTATIN está indicado en el tratamiento de los pacientes afectados por
tricoleucemia activa.

LEUSTATIN está también indicado en el tratamiento de pacientes afectados de
leucemia linfocítica crónica de las células B (LLC) que no hayan respondido a un
tratamiento con un régimen estándar que contenga al menos un agente alquilante
o cuya enfermedad haya progresado durante o después de dicho tratamiento.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Tricoleucemia:

El tratamiento recomendado para la tricoleucemia es un ciclo único de
LEUSTATIN, administrado mediante infusión continua intravenosa durante 7
días consecutivos a una dosis de 0,09 mg/kg/día (3,6 mg/m2/día). No se
recomienda la desviación de este régimen de dosificación. Si el paciente que
padece tricoleucemia no responde al tratamiento inicial con LEUSTATIN, es
poco probable que obtenga beneficios de la administración de ciclos posteriores.
Sin embargo, experiencias limitadas indican que ciclos adicionales pueden ser
beneficiosos en pacientes cuyo rechazo se produjo después de una respuesta
inicial a la administración de LEUSTATIN.

LLC:

En pacientes con LLC, el tratamiento recomendado consiste en una infusión
continua de LEUSTATIN durante 2 horas en los días 1 a 5 en ciclos de 28 días, a
una dosis de 0,12 mg/Kg/día (4,8 mg/m2/día). Se recomienda que en aquellos
pacientes que respondan al tratamiento con LEUSTATIN se les administre un

máximo de 6 ciclos mensuales y en aquellos pacientes que no respondan no se
administren más de 2 ciclos de tratamiento.

Forma de administración

Antes de su administración, LEUSTATIN debe ser diluido. Dado que la
especialidad farmacéutica no contiene ningún conservante antimicrobiano, ni
agente bacteriostático, en la preparación de la solución de LEUSTATIN deben
observarse las técnicas asépticas y precauciones ambientales pertinentes. (Para
mayor información respecto a la preparación de la solución para infusión, ver
sección 6.6 Instrucciones de uso y manipulación).

Si accidentalmente el medicamento administrado se extravasa es poco probable
que se produzca daño local de los tejidos. Si se produce la extravasación, se debe
de suspender la administración y reanudarla en otra vena. Otras medidas de tipo
local son: elevar el brazo y aplicar hielo para reducir la hinchazón.

4.3 Contraindicaciones

LEUSTATIN está contraindicado en aquellos pacientes que son hipersensibles a
este fármaco o a cualquiera de sus componentes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

LEUSTATIN es un potente agente antineoplásico con un potencial para causar
efectos secundarios. LEUSTATIN debe ser administrado bajo la supervisión de
un médico competente que tenga experiencia en la administración de
tratamientos antineoplásicos.

LLC: La evidencia nos sugiere que un paciente cuya enfermedad haya sufrido
una progresión a pesar de haber sido tratado con fludarabina, es poco probable
que responda al tratamiento con LEUSTATIN, por lo tanto no se recomienda su
uso en estos pacientes.

En el tratamiento secundario de la leucemia linfocítica crónica de células B,
LEUSTATIN ofrece alivio temporal de la enfermedad progresiva, sin que exista
evidencia de que modifique la expectativa de vida de los pacientes.

Los pacientes que padecen infecciones activas deben ser tratados previamente de
estas enfermedades subyacentes antes de recibir el tratamiento con LEUSTATIN.
Los pacientes que son o llegan a ser Coombs positivos, deben monitorizarse con
cuidado para prevenir una posible hemólisis.

Aquellos pacientes que presenten inicialmente un aumento de los leucocitos
deben ser tratados con alopurinol y recibir una hidratación adecuada, con el fin
de aliviar un posible síndrome de lisis tumoral como efecto secundario del
tratamiento.

Para evitar posibles infecciones deben monitorizarse los pacientes
cuidadosamente. Aquellos que presenten infecciones por herpes deben ser
tratados con acyclovir.

MINISTERIO
Supresión de la Médula Ósea:

Debe preverse la supresión de las funciones de la Médula Ósea, incluyendo
neutropenia, anemia y trombocitopenia. Por lo general, esta supresión es
reversible y al parecer dosis dependiente. En los ensayos clínicos, durante las dos
primeras semanas después de la iniciación del tratamiento, el recuento medio de
plaquetas, el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) y la concentración de
hemoglobina disminuyen y posteriormente aumentan paulatinamente hasta la
normalización de los recuentos medios, a los 15 días, quinta semana y octava
semana respectivamente. El efecto de la mielosupresión de LEUSTATIN es mas
notable durante el primer mes después del tratamiento. Se recomienda una
monitorización hematológica cuidadosa, especialmente durante las 4 a 8
semanas después del tratamiento con LEUSTATIN. Se debe proceder con
especial cuidado en el caso de pacientes con lesiones severas de médula ósea de
cualquier etiología, ya que se puede predecir la supresión de la función de la
médula ósea (ver apartado 4.4.6 Pruebas de laboratorio y 4.8 Reacciones
adversas).

Tricoleucemia:

Durante las 2 primeras semanas después del comienzo del tratamiento, se
produce una disminución del recuento medio de plaquetas, el recuento absoluto
de neutrófilos (ANC) así como de la concentración de hemoglobina y
posteriormente aumentan paulatinamente hasta la normalización de los recuentos
medios, a los 15 días, quinta semana y octava semana respectivamente.

El efecto de la mielosupresión de LEUSTATIN es más notable durante el primer
mes después del tratamiento. Se recomienda una monitorización hematológica
cuidadosa, especialmente durante las 4 a 8 semanas después de iniciado el
tratamiento con LEUSTATIN. (ver apartado 4.8 Reacciones adversas).

LLC:

Durante los 2 primeros ciclos de tratamiento con LEUSTATIN, la concentración
de hemoglobina, el recuento de plaquetas y el recuento absoluto de neutrófilos
disminuyó a un nadir que normalmente se observa en el Ciclo 2. Parece que no se
produce toxicidad acumulativa cuando se administran ciclos complementarios de
tratamiento. Se recomienda monitorización hematológica cuidadosa durante la
administración de LEUSTATIN.

Neurotoxicidad

Se ha reportado toxicidad neurológica grave (que incluía paraparesia y
quadriparesia irreversible) en pacientes que reciben LEUSTATIN en infusión
continua a altas dosis (de 4 a 9 veces la dosis recomendada para la
Tricoleucemia). Parece demostrarse una relación entre la dosis y la toxicidad
neurológica; sin embargo, raramente se ha observado que a las dosis
recomendadas se produzca toxicidad neurológica grave. Los médicos deberían
considerar el aplazar o suspender el tratamiento si se produce neurotoxicidad.

Fiebre/Infección

MINISTERIO
Tricoleucemia:

En ensayos clínicos, en aproximadamente el 72% (89 de 124) de los pacientes, el
tratamiento con LEUSTATIN se asoció con fiebre. La mayor parte de los
episodios de fiebre se presentan durante el primer mes y no estuvieron asociados
con una infección confirmada.

LLC:

El 22-24 % de los pacientes con LLC experimentaron pirexia durante el primer
ciclo de tratamiento con LEUSTATIN y menos del 3 % durante los ciclos
posteriores. Cuarenta de 123 pacientes (el 32,5 %) sufrieron al menos una
infección durante el primer ciclo. Las infecciones que experimentaron el 5 % o
más de los pacientes fueron: infección /inflamación respiratoria (8,9 %),
neumonía (7,3 %), infecciones bacterianas (5,7 %) e infecciones víricas de la piel
(5,7 %). Aproximadamente el 70 % de los pacientes padecieron al menos una
infección durante el periodo total del estudio (6 años), incluyendo el tratamiento
y el seguimiento.

Dado que la mayor parte de los episodios febriles se presentaron en pacientes
neutropénicos, estos pacientes deben ser estrechamente controlados durante el
primer mes de tratamiento, y debe administrárseles un tratamiento empírico con
antibióticos de acuerdo con las indicaciones desde el punto de vista clínico.

Los episodios febriles deben de ser investigados mediante pruebas clínicas
apropiadas de laboratorio. Los médicos deben evaluar cuidadosamente los
riesgos y beneficios de la administración de este fármaco en los pacientes con
infecciones activas. Dado que la fiebre puede estar acompañada de un aumento
en la pérdida de líquido, es conveniente mantener una buena hidratación en estos
pacientes (ver apartado 4.8 Reacciones adversas).

En pacientes tratados con cladribina, se han observado algunos casos de lisis
tumoral en pacientes con malignidades hematológicas que tenían una alta
carga tumoral.

Efectos sobre la función renal y hepática

Algunos pacientes que recibieron dosis altas de LEUSTATIN desarrollaron
insuficiencia renal aguda. Como no hay suficientes datos sobre la administra-
ción de LEUSTATIN en los pacientes con insuficiencias renal y hepática, se
recomienda precaución cuando se administre el medicamento a estos
pacientes. Como con otros agentes quimioterápicos potentes, se debe realizar la
monitorización de la función hepática y renal cuando esté clínicamente indicada,
especialmente en los pacientes con disfunción hepática o renal subyacente. Los
médicos deberán considerar el aplazamiento o la discontinuación del tratamiento
cuando se presente toxicidad renal o neurotoxicidad (ver apartado 4.8 Reacciones
adversas).

Pruebas de Laboratorio

Durante y después del tratamiento, debe controlarse periódicamente el perfil
hematológico de los pacientes para determinar el grado de supresión
hematopoyética.

Carcinogénesis y Mutagénesis

No se han llevado a cabo estudios con LEUSTATIN (cladribina) sobre
carcinogenicidad en animales. Sin embargo, no puede excluirse este potencial
mutagénico ya que como otros compuestos de esta clase cladribina ha mostrado
producir un deterioro del ADN. En los cultivos de células de mamíferos la
cladribina causa un desequilibrio en los depósitos intracelulares de los
desoxiribonucleótidos trifosfato. Este desequilibrio produce la inhibición de la
síntesis y de la reparación del ADN, causando la rotura de las cadenas del ADN y
posteriormente la muerte celular. La inhibición de la incorporación de la
timidina en las células linfoblásticas humanas fue del 90% a concentraciones de
0,3 mM. Cladribina también se incorporó en el ADN de estas células. Cladribina
no fue mutagénica sobre bacterias y no indujo la síntesis de ADN no programada
en cultivos primarios de hepatocitos de rata.

Alteración de la Fertilidad

En administraciones intravenosas a monos Cynomolgus, se ha demostrado que
LEUSTATIN (Cladribina) provoca la supresión de las células que se generan
rápidamente, afectando también a las células de los testículos. Se desconoce su
efecto sobre la fertilidad en humanos.

Uso Pediátrico

La eficacia y seguridad de LEUSTATIN en los niños no ha sido determinada. En
un estudio Fase I, en la que fueron incluidos pacientes entre 1 y 21 años de edad
afectados por la leucemia, se administró LEUSTATIN en infusión continua
intravenosa a dosis entre 3 y 10,7 mg/m2/día durante 5 días. En este estudio, la
toxicidad, limitante de dosis, consistió en una mielosupresión severa con
neutropenia y trombocitopenia graves. A la dosis más alta (10,7 mg/m2/día), 3 de
los 7 pacientes desarrollaron mielosupresión irreversible e infecciones mortales
generalizadas de origen fúngico o bacteriano. En este estudio no se observó
ninguna toxicidad específica.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de LEUSTATIN con otros fármacos. Deben
tomarse precauciones al administrar LEUSTATIN después o conjuntamente con
otros fármacos con efecto mielosupresor conocido (ver apartado 4.4.1 y 4.8.1.2
Supresión de la Médula Ósea).

4.6 Embarazo y lactancia

LEUSTATIN no debe ser administrado durante el embarazo. Si LEUSTATIN se
utiliza durante el embarazo o si la paciente se quedara embarazada durante el
tratamiento, se debe advertir a la paciente del riesgo potencial para el feto.

LEUSTATIN es teratogénico en los ratones y conejos.

No hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. Por
consiguiente, la mujer en edad fértil debe estar advertida de estos posibles efectos
con el fin de prevenir un embarazo.

No se conoce si LEUSTATIN es excretado en la leche humana. LEUSTATIN,
por ello no debe administrarse a mujeres lactantes.

MINISTERIO
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Considerando la situación médica subyacente y el perfil de seguridad de
LEUSTATIN, deben tomarse precauciones en el caso de que durante el
tratamiento un paciente estuviera realizando actividades que requieran una salud
física substancial.

4.8 Reacciones adversas

Experiencia en Ensayos Clínicos

Sinopsis:

Tricoleucemia:

Los datos de seguridad están basados en 124 pacientes afectados por
tricoleucemia, observados en los estudios principales. Los pacientes presentaron:
neutropenia (70%), en el Mes 1; fiebre (72%), en cualquier momento; e infección
(31%), en el Mes 1. Otras experiencias adversas presentadas con frecuencia
durante los primeros 14 días después de haber iniciado el tratamiento fueron:
fatiga (49%), náuseas (29%), rash (31%), dolor de cabeza (23%), y disminución
del apetito (23%). La mayoría de los efectos secundarios no hematológicos
fueron de carácter leve a moderado.

Durante los primeros 14 días de tratamiento, los efectos presentados por más de
un 5% aunque por menos de un 20% de los pacientes fueron:

En el organismo en general: Escalofríos (13%), astenia (11%), diaforesis (11%),
malestar (8%), dolor del tronco (7%).

Sistema gastrointestinal: Vómitos (14%), estreñimiento (14%), diarrea (12%),
dolor abdominal (8%), flatulencia (7%).

La mayoría de los episodios de náuseas fueron de carácter leve, no estuvieron
acompañados de vómitos, y no requirieron tratamiento con antieméticos. En los
pacientes que requirieron antieméticos, la náusea fue fácilmente controlada, la
mayor parte de las veces con clorpromazina.

Sistema linfático y hemático: Púrpura (12%), petequia (9%) (ver apartado 4.8.1.2
Supresión de Médula Ósea).

Sistema nervioso: Mareos (13%), insomnio (8%), ansiedad (7%).

Sistema cardiovascular: Edema (8%), taquicardia (8%), soplo cardíaco (7%).

Sistema Respiratorio: Sonidos respiratorios anormales (14%), tos (12%), sonidos
torácicos anormales (12%), dificultad respiratoria (7%).

Tejido subcutáneo y cutáneo: Reacciones en el lugar de la inyección (15%),
prurito (9%), dolor (9%), eritema (8%).

Sistema musculoesquelético: Mialgia (8%), artralgia (7%).

LLC:

Los siguientes datos de seguridad están basados en un estudio abierto de
seguridad en el cual estaban incluidos 124 pacientes con LLC. Se produce una
disminución de los parámetros hematológicos durante los ciclos 1 y 2,
alcanzando valores nadir en el ciclo 2. El porcentaje de pacientes que presentaron
valores de hemoglobina por debajo de 8,5 g/dl en el ciclo 2 fue del 46,1 %. El
porcentaje de pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 20 x10 (9)/L fue
del 22,5 % durante el ciclo 2. El recuento absoluto de neutrófilos estuvo por
debajo de 500 x 10 (6)/L en el 61,8 % de los pacientes en el ciclo 2.
Las reacciones adversas más frecuentes durante los primeros 14 días después del
inicio del tratamiento fueron: reacción cutánea en el lugar de la inyección (22,8
%), pirexia (17,9 %), fatiga (16,3 %), edema (13,8 %), cefalea (13,0 %), resfriado
(11,4 %), púrpura (10,6 %), diaforesis (8,9 %), diarrea (7,3 %), nauseas (6,5 %),
alteraciones de la coagulación (6,5 %), sonidos respiratorios anormales (5,7 %),
neumonía (5,7 %), sonidos torácicos anormales (5,7 %).
Los efectos adversos sufridos por el 5 % o más de los pacientes durante el resto
del periodo de seguimiento del ciclo 1, son los siguientes: pirexia (6,7 %) y
acontecimiento pre-término (6,7 %). Durante los ciclos posteriores al ciclo 1, las
reacciones adversas reportadas relacionadas con el fármaco fueron las siguientes:
reacción cutánea en el lugar de la inyección (22,8 %), flebitis (5,0 %),
infecciones cutáneas de origen bacteriano (2,0 %), celulitis (1,0 %), nauseas (1,0
%), dolor cutáneo (1,0 %), e infección bacteriana (1,0 %). La reacción cutánea en
el lugar de la inyección pareció estar relacionada con la parte del catéter
intravenoso que se introduce en la piel y no con el fármaco. LEUSTATIN no se
asoció con toxicidad renal o hepática.

Supresión de la Médula Ósea

Tricoleucemia:

Con frecuencia se observó mielosupresión durante el primer mes después de
haber iniciado el tratamiento con LEUSTATIN. Los pacientes presentaron:
neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 x 106/l) el 69%, en
comparación con el 25% que la sufrían al iniciar el tratamiento; anemia severa
(concentraciones de hemoglobina inferiores a 8,5 g/dl.) el 41,1%, en
comparación con el 12% que la sufría al iniciar el tratamiento; y trombocitopenia
(recuento de plaquetas inferior a 20 x 109/l) el 15%, en comparación con el 5%
que la sufrían al iniciar el tratamiento. Durante el mes 1, el 43% de los pacientes
recibieron transfusiones con células de la serie roja y el 13% recibieron
transfusión con plaquetas.

El análisis de los subgrupos de linfocitos indicó que el tratamiento con cladribina
está asociado con una depresión prolongada del recuento de linfocitos CD4 y una
supresión transitoria del recuento de CD8. No está clara la significación clínica
de la prolongada linfopenia CD4.

MINISTERIO
Se observó una prolongada hipocelularidad de la médula ósea (<35%). No se conoce si la hipocelularidad es el resultado de la enfermedad relacionada con la fibrosis de la médula o si está relacionada con la toxicidad de LEUSTATIN.

LLC:

Los pacientes con LLC tratados con LEUSTATIN sufrieron una mielosupresión
más grave que los pacientes tratados de tricoleucemia. El aumento de la
mielosupresión se observó durante los ciclos 1 y 2 de tratamiento, alcanzando un
nadir durante el ciclo 2. El porcentaje de pacientes con un nivel de hemoglobina
inferior al 8,5 g/dl fue del 16,9 % inicialmente, en el ciclo 1 fue del 37,9 % y en
el ciclo 2 del 46,1 %. El porcentaje de pacientes con un recuento de plaquetas
inferior a 20 x 10 (9)/L fue, inicialmente del 4,0 %, durante el ciclo 1 del 20,2 %
y durante el ciclo 2 del 22,5 %. El recuento absoluto de neutrófilos fue
inicialmente inferior a 500 x 10 (6)/L en el 18,5 % de los pacientes, durante el
ciclo 1 en el 56,5 %, durante el ciclo 2 en el 61,8 %, durante el ciclo 3 en el 59,3
% y durante el ciclo 4 en el 55,9 %.

No parece producirse toxicidad acumulada después de la administración de
múltiples ciclos de tratamiento.

Las marcadas anormalidades de la química sanguínea observadas durante el
estudio fueron anteriores al tratamiento o bien fueron anormalidades aisladas que
se resolvieron o que estuvieron relacionadas con la muerte debido a
enfermedades subyacentes.

Fiebre/Infección

Tricoleucemia:

La fiebre fue uno de los efectos secundarios observados con frecuencia durante el
primer mes de tratamiento. Durante el primer mes, el 12% de los pacientes
experimentó fiebre alta (es decir, superior o igual a 40º C). El 31% de los
pacientes presentaba infecciones confirmadas: el 13,7% presentaba infección
bacteriana, el 6,5% infección vírica y el 6,5% infección fúngica. El setenta (70)
por ciento de estos pacientes fueron tratados empíricamente con antibióticos.

Se presentaron infecciones graves, incluso fatales, (tales como septicemia,
neumonía) en el 7% de los pacientes.

LLC:

El 23,6 % de los pacientes experimentaron pirexia durante el ciclo 1 y el 32,5 %
de ellos sufrieron al menos una infección documentada. Las infecciones que se
produjeron en el 5 % o más de los pacientes durante el ciclo 1 fueron:
infección/inflamación respiratoria (8,9 %), neumonía (7,3 %), infección
bacteriana (5,6 %) e infecciones cutáneas de origen vírico (5,7 %). En los ciclos
2 al 9, el 71,3 % de los pacientes padecieron al menos una infección. Las
infecciones sufridas por el 10 % o más de los pacientes fueron: neumonía (28,7
%), infecciones bacterianas (21,8 %), infecciones cutáneas de origen vírico (20,8
%), infecciones respiratorias del tracto superior (12,9 %), otras
infecciones/inflamaciones intestinales (12,9 %), candidiasis oral (11,9 %),
infecciones del tracto urinario (11,9 %), y otras infecciones cutáneas (11,9 %).
En resumen, el 72,4 % de los pacientes tuvieron al menos una infección durante
el tratamiento con LEUSTATIN, de estos al 32,6 % se les había administrado un
tratamiento inmunosupresivo concomitante (prednisona).

Experiencia Post-comercialización

Desde que el medicamento esta comercialmente disponible, se han comunicado
los siguientes efectos secundarios adicionales. Estos efectos secundarios se han
presentado, principalmente, en los pacientes que han recibido varios ciclos de
LEUSTATIN:

Hematológicos: supresión de la médula ósea con pancitopenia prolongada, que
incluyó algunos casos de anemia aplásica; anemia hemolítica, que se reportó en
pacientes con linfomas malignos y se produjo en las primeras semanas después
del tratamiento; hipereosinofilia. Se han comunicado casos aislados de síndrome
mielodisplásico.

Hepático: aumento, generalmente moderado y reversible de la bilirrubina y
transaminasas.

Sistema Nervioso: toxicidad neurológica, sin embargo, la neurotoxicidad más
grave se produjo en raras ocasiones después de un tratamiento siguiendo un
régimen de dosificación estándar para la cladribina.

Sistema respiratorio: se identificaron infiltrados intersticiales pulmonares, en la
mayoría de los casos de etiología infecciosa.

Tejido subcutáneo y cutáneo: urticaria.

En la fase aguda del tratamiento se presentaron infecciones oportunistas debido a
la inmunosupresión que proporciona LEUSTATIN.

4.9 Sobredosis

Durante el estudio de Fase I, que incluyó a 31 pacientes, se observó
nefrotoxicidad aguda, aparición tardía de neurotoxicidad, supresión severa de la
médula ósea con neutropenia, anemia y trombocitopenia y síntomas
gastrointestinales, en los pacientes que recibían dosis altas (entre 4 y 9 veces la
dosis recomendada para el tratamiento de la tricoleucemia) de LEUSTATIN
entre 7 y 14 días, en conjunto con ciclosporina e irradiación total del cuerpo
(como preparación a un trasplante de médula ósea).

Seis (6) pacientes (19%) desarrollaron manifestaciones de disfunción o
insuficiencia renal aguda (tales como acidosis, anuria, elevación de la creatinina
sérica, etc.) entre 7 y 13 días después de haber iniciado el tratamiento con
LEUSTATIN, cinco (5) de los seis (6) pacientes afectados requirieron diálisis. La
insuficiencia renal fue reversible en dos (2) de estos pacientes. En la autopsia se
confirmó la existencia de daños a nivel tubular en dos (2) de los cuatro (4)
pacientes cuya función renal no se había recuperado en el momento de su muerte.
Algunos de estos pacientes también habían sido tratados con otras medicaciones
con potencial nefrotóxico conocido.
Once (11) pacientes (35%) experimentaron aparición tardía de toxicidad
neurológica. En la mayoría de ellos esta manifestación estuvo caracterizada por
debilidad motora progresiva de carácter irreversible de las extremidades
inferiores o superiores, o de ambas, (paraparesia/quadriparesia), presentada entre
35 y 84 días después de haber iniciado el tratamiento con dosis altas.

A los niveles de dosis más elevados se observó polineuropatía periférica axional
en un estudio a dosis escaladas (aproximadamente 4 veces la dosis recomendada
para la Tricoleucemia) en pacientes que no estaban recibiendo ciclofosfamida o
radiación corporal total.

Las pruebas neurológicas no invasivas fueron coherentes con la alteración de la
desmielinización.

No se conoce un antídoto específico. No se sabe si el medicamento se puede
eliminar mediante diálisis o hemofiltración. El tratamiento de una
sobredosificación consiste en la discontinuación del tratamiento con
LEUSTATIN, una observación cuidadosa y unas medidas de soporte apropiadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

LEUSTATIN, un nucleósido análogo de la purina, es un agente antineoplásico
sintético.

Resistencia y Sensibilidad Celular: La toxicidad selectiva de la cladribina (2-
CdA) sobre ciertas poblaciones de linfocitos y monocitos normales y malignos,
está basada en las actividades relativas de la desoxicitidina-quinasa y de la
desoxinucleotidasa. Cladribina atraviesa de forma pasiva la membrana celular.
En las células con una alta proporción de desoxicitidina-quinasa en relación a la
desoxinucleotidasa, se fosforila mediante la deoxicitidina-quinasa pasando a 2-
cloro-2′-desoxi–D-adenosina monofosfato (2-CdAMP). Dado que el 2-CdA es
resistente a la desaminación por la adenosina desaminasa y a la poca
concentración de desoxinucleótidasa existente en los linfocitos y monocitos, el 2-
CdAMP se acumula intracelularmente y posteriormente es transformado en
desoxinucleótido trifosfato activo, 2-cloro-2′-desoxi–D-adenosina trifosfato (2-
CdATP). Se presume que las células con una alta concentración de desoxicitidina
quinasa y con una baja concentración de desoxinucleotidasa serán destruidas de
forma selectiva por la cladribina como desoxinucleótidos tóxicos acumulados
intracelularmente.
Las células que contienen altas concentraciones de desoxinucleótidos son
incapaces de regenerar de forma apropiada las roturas de una de las cadenas de
ADN. Los extremos rotos del ADN activan la poli-(ADP-ribosa) polimerasa,
produciendo la depleción del dinucleótido de ADN y del ATP, y la alteración del
metabolismo celular. Asimismo, se ha comprobado que 2-CdATP se incorporan
al ADN de las células en división, causando alteraciones en la síntesis del ADN.
LEUSTATIN puede distinguirse de los otros agentes quimioterápicos que
afectan al metabolismo de la purina, en que éste es citotóxico tanto para los
linfocitos en división y quiescentes, como para los monocitos, y en que inhibe
tanto la síntesis como la regeneración del ADN.
5.2 Propiedades farmacocinéticas

En un estudio, 17 pacientes afectados por la tricoleucemia y con función renal
normal, que fueron tratados con el régimen recomendado de 0,09 mg/kg/día de
LEUSTATIN durante 7 días, mediante infusión continua intravenosa, se estimó
que la media de la concentración sérica constante era de 5,7 ng/ml con un
aclaramiento sistémico de aproximadamente 663,5 ml/h/kg.

Se ha informado de que las concentraciones en plasma disminuyen multi-
exponencialmente después de la infusión intravenosa, con una semivida media
terminal comprendida entre aproximadamente 3-22 horas. En general, el
volumen de distribución aparente de la cladribina es muy amplio (una media
aproximada de 9 l/kg), lo que indica la amplia distribución de la cladribina en los
tejidos corporales. Se ha informado, que la vida media de la cladribina en las
células de la leucemia ha sido de 23 horas.

Existe poca información disponible sobre el metabolismo o la vía de eliminación
de la cladribina en humanos. En base a los datos en animales, es de esperar que
cladribina sufra un aclaramiento renal. Sin embargo, no están disponibles datos
sobre la contribución del aclaramiento renal al aclaramiento total del organismo.
No se ha investigado en humanos, el efecto de un daño renal o hepático sobre la
eliminación de la cladribina.

Cladibrina penetra en el fluido cerebroespinal. Un informe indica que las
concentraciones son de aproximadamente un 25% de las plasmáticas.

Cladribina se une en aproximadamente un 20% a las proteínas plasmáticas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Cada 1 ml de LEUSTATIN contiene 9,0 mg (0,15 mEq) de cloruro sódico. Se añade ácido
fosfórico o/y fosfato sódico dibásico para ajustar el pH.

6.2 Incompatibilidades

Dado la escasez de datos existentes sobre compatibilidad, se aconseja utilizar los diluyentes
y los sistemas de infusión recomendados.

Las soluciones que contienen LEUSTATIN no deben mezclarse con otros fármacos o
aditivos intravenosos, ni deben administrarse de forma simultánea en infusión a través de
una vía intravenosa común, ya que no se han realizado pruebas de compatibilidad.

Si se utilizara la misma vía intravenosa para una infusión secuencial de varios fármacos
distintos, esta vía debe ser lavada con un diluyente compatible antes y después de la
infusión de LEUSTATIN (ver apartado 6.6 Instrucciones de uso y manipulación).

No se recomienda utilizar la dextrosa al 5% como diluyente, debido a que incrementa
la degradación de la Cladribina.

MINISTERIO
6.3 Periodo de validez

LEUSTATIN es estable hasta la fecha de caducidad indicada en el envase, cuando se
almacena en condiciones adecuadas de refrigeración entre 2º y 8º C (entre 36º y 46º F),
protegido de la luz, y en viales cerrados. La congelación no estropea la solución. En caso
de congelación, debe descongelarse de forma natural a temperatura ambiente.
LEUSTATIN NO DEBE calentarse ni meterse al microondas. Si una vez descongelado se
vuelve a poner en el frigorífico, el vial de LEUSTATIN es estable hasta su fecha de
caducidad. NO DEBE volver a congelarse.
Una vez diluidas, las soluciones que contienen LEUSTATIN deben administrarse
inmediatamente, o almacenarse en el frigorífico entre 2º y 8º C antes de su administración,
durante un período no superior a 8 horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

LEUSTATIN debe almacenarse en frigorífico entre 2º y 8º C (entre 36º y 46º F). Durante
el almacenamiento debe protegerse de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

LEUSTATIN se suministra como una solución isotónica estéril, libre de conservantes, que
contiene 10 mg (1 mg/ml) de Cladribina (10 ml) en un vial de cristal de roca de 20 ml, para
una sola administración.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de ser administrado, LEUSTATIN debe ser diluido con el diluyente indicado. Dado
que el producto no contiene ningún conservante antimicrobiano ni agente bacteriostático,
en la preparación de la solución de LEUSTATIN deben observarse las técnicas asépticas y
precauciones ambientales pertinentes.

Los fármacos para administración parenteral deben ser examinados visualmente antes de su
administración por si tuvieran partículas o si se hubieran decolorado, siempre que la
solución o el envase lo permitan. Cuando LEUSTATIN se expone a bajas temperaturas,
puede presentar precipitados; esto puede solucionarse dejando que la solución se atempere
a temperatura ambiente y agitándola enérgicamente. LEUSTATIN NO DEBE
CALENTARSE, NI INTRODUCIRSE EN EL MICROONDAS.

Debe tenerse cuidado en asegurar la esterilidad de las soluciones preparadas. Una vez
diluidas, las soluciones de LEUSTATIN deben administrarse inmediatamente o
almacenarse en el frigorífico entre 2º y 8º C antes de su administración durante un período
no superior a 8 horas. Los viales de LEUSTATIN son para una sola administración. La
parte de la inyección que no se utilice debe ser desechada de forma apropiada.

Los posibles riesgos asociados con los agentes citotóxicos están suficientemente
demostrados, por lo que en el momento de manipular, preparar y administrar LEUSTATIN,
se deben tomar las correspondientes precauciones. Se recomienda utilizar guantes
desechables y ropa protectora. En caso que la piel o membranas mucosas entraran en
contacto con LEUSTATIN, la superficie afectada debe ser lavada inmediatamente con
abundante agua.

Tricoleucemia:
Preparación de una dosis única diaria: Añadir la dosis calculada (0,09 mg/kg ó 0,09 ml/kg)
de LEUSTATIN a una bolsa de infusión que contenga entre 100 y 500 ml de Cloruro de
Sodio al 0,9% para inyección, Ph. Eur. La infusión debe hacerse de forma continua durante
24 horas. Debe repetirse todos los días durante un total de 7 días consecutivos.
No se recomienda el uso de dextrosa al 5% como diluyente, debido a que incrementa
la degradación de la Cladribina.

Los aditivos utilizados en la mezcla de LEUSTATIN son física y químicamente estables
durante 24 horas como mínimo, siempre que se mantengan a temperatura ambiente, en un
lugar normal con luz fluorescente, y en la mayoría de los envases de PVC que
habitualmente se utilizan para las infusiones.

LLC:

Preparación de una dosis única diaria: Añadir la dosis calculada (0,12 mg/kg ó 4,8 mg/m2)
de LEUSTATIN a una bolsa de infusión que contenga entre 100 y 500 ml de Cloruro de
Sodio al 0,9%, Ph. Eur. La infusión debe hacerse de forma continua durante 2 horas. Debe
repetirse diariamente durante un total de 5 días consecutivos. No se recomienda el uso de
dextrosa al 5 % como diluyente, debido a que incrementa la degradación de la
Cladribina.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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JANSSEN-CILAG, S.A.
Paseo de Las Doce Estrellas, 5-7
Campo de las Naciones – 28042 Madrid

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Nº Registro AEMPS: 61.380

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

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28 de Julio de 1997

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Julio 2007