LEVEST RETARD 150 mg cápsulas de liberación prolongada, 30 cápsulas

---

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	VENLAFAXINA
Código Nacional:	660883
Código Registro:	69759
Nombre de presentación:	LEVEST RETARD 150 mg cápsulas de liberación prolongada, 30 cápsulas
Laboratorio:	LABORATORIOS BELMAC, S.A.
Fecha de autorización:	2008-04-21
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2008-04-21

Prospecto del medicamento

---

Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

---

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

LEVEST retard 75 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG.
LEVEST retard 150 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

LEVEST retard 75 mg capsulas:
Venlafaxina (hidrocloruro)…………………75 mg.
Excipiente: sacarosa………..93,75 mg

Levest retard 150 mg capsulas:
Venlafaxina (hidrocloruro)………………..150 mg.
Excipiente: sacarosa………..187,31 mg
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Cápsula de liberación prolongada.

LEVEST retard 75 mg se presenta en cápsulas con el cuerpo y la tapa de color blanco opaco.
LEVEST retard 150 mg se presenta en cápsulas con el cuerpo y la tapa transparentes

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la depresión. Prevención de las recaídas del episodio depresivo y
–
recurrencias de nuevos episodios.

4.2 Posología y forma de administración

Dosificación habitual

La dosis habitual recomendada es de 75 mg al día, administrados en una sola dosis por vía oral.

Si, tras dos semanas de tratamiento, no se obtiene la mejoría clínica esperada, la dosis puede
incrementarse a 150 mg al día, administrados en una sola dosis.

Si se precisara, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 225 mg una vez al día. Los
incrementos de dosis deberán efectuarse a intervalos de aproximadamente 2 semanas o más, pero
no inferiores a 4 días.

Prevención de recaídas/recurrencias de la depresión
Normalmente las dosis para la prevención de recaídas y recurrencias de la depresión son similares
a las utilizadas durante el tratamiento inicial. Los pacientes deberían ser reevaluados para valorar
el beneficio de la terapia a largo plazo.

Forma de administración
Se recomienda ingerir LEVEST retard durante las comidas con un poco de líquido. La cápsula
debe ingerirse entera. No dividir, aplastar, masticar o disolver la cápsula en agua. LEVEST retard
debe administrarse una vez al día, aproximadamente a la misma hora de la mañana o de la tarde.
Los pacientes afectos de depresión que se encuentren actualmente en tratamiento con venlafaxina
(en comprimido de liberación inmediata) a dosis terapéuticas pueden cambiarse a LEVEST retard
a la dosis equivalente más próxima (mg/día). No obstante, en algunos casos puede ser necesario el
ajuste de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal deben recibir dosis de LEVEST retard menores de las
habituales.

La dosis diaria de venlafaxina debe reducirse entre un 25% ­ 50 % en los pacientes cuyo índice de
filtración glomerular (IFG) esté comprendido entre 10 y 70 ml/min.

La dosis diaria de venlafaxina debe reducirse en un 50% en pacientes sometidos a hemodiálisis.
No debe administrarse venlafaxina hasta que la sesión de hemodiálisis haya terminado.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, debe reducirse la dosis total diaria un
50%.
En pacientes con cuadros graves de disfunción hepática, pueden ser necesarias reducciones de
más del 50%.

Pacientes de edad avanzada
No se recomienda el ajuste de la dosis únicamente por razones de edad. Sin embargo, al igual que
con otros antidepresivos, deberá administrarse con precaución, especialmente en los aumentos de
dosis.

Uso en pediatría
No se ha establecido la eficacia del fármaco en pacientes de edades inferiores a 18 años y los
datos de los ensayos clínicos sugieren un aumento del riesgo de ideación suicida e intento de
suicidio, por lo que venlafaxina no debe utilizarse en pacientes menores de 18 años (ver apartado
4.4).

Tratamiento de mantenimiento/continuación/prolongado
Se deberá reevaluar periódicamente la utilidad del tratamiento a largo plazo con venlafaxina. Se
acepta de manera general que los episodios agudos de depresión grave requieren varios meses, o
aún más, de tratamiento farmacológico mantenido.

Venlafaxina ha mostrado ser eficaz en el tratamiento a largo plazo (hasta 12 meses en la depresión
y hasta 6 meses en el trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social).

Síntomas de retirada observadas durante el tratamiento con ISRS.

Debe evitarse la suspensión brusca del tratamiento. Cuando se suspende el tratamiento con
venlafaxina, la dosis debe reducirse paulatinamente durante un periodo de, al menos, una o dos
semanas, con objeto de disminuir el riesgo de que aparezcan de reacciones de retirada (ver apartado
4.4 y 4.8). En el caso de que aparezcan síntomas que el paciente no pueda tolerar después de una
disminución de dosis o durante la retirada del tratamiento, debe valorarse la necesidad de
restablecer la dosis prescrita previamente. Posteriormente, el médico puede continuar
disminuyendo la dosis de forma más gradual.

En las pruebas clínicas realizadas con cápsulas de venlafaxina, el periodo de reducción se obtuvo
disminuyendo la dosis diaria 75 mg a intervalos de 1 semana.

4.3 Contraindicaciones

– Venlafaxina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a
alguno de los excipientes.
– El uso de venlafaxina está contraindicado durante el embarazo, debido al riesgo de aparición de
reacciones de retirada en el recién nacido.
– No administrar durante la lactancia.
– No administrar concomitantemente con inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO).
El tratamiento con venlafaxina no debe iniciarse como mínimo, hasta pasados 14 días desde la
interrupción del tratamiento con IMAO; este intervalo podría ser menor en el caso de IMAO
reversibles (ver información de prescripción del IMAO reversible). Venlafaxina debe
interrumpirse, como mínimo, 7 días antes de iniciar tratamiento con cualquier IMAO.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años:
LEVEST retard no deberá utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18
años. Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideas de suicidio), y la hostilidad
(predominantemente agresión, comportamiento de confrontación e irritación) fueron constatados
con más frecuencia en ensayos clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos
frente a aquellos tratados con placebo. Si se adoptase no obstante la decisión, sobre la base de las
pruebas médicas, de efectuar el tratamiento, deberá supervisarse cuidadosamente en el paciente la
aparición de síntomas de suicidio. Además, carecemos de datos sobre la seguridad a largo plazo
en niños y adolescentes por lo que se refiere al crecimiento, la madurez y el desarrollo cognitivo y
conductual.

No se ha evaluado el uso de venlafaxina en pacientes con un historial reciente de infarto de
miocardio o cardiopatía inestable. Por ello, deberá evitarse su uso en estos pacientes.

Se recomienda controlar periódicamente la presión arterial en pacientes tratados con venlafaxina,
dado que puede aumentar la presión arterial de forma dosis-dependiente (ver apartado 5.1).
Durante el período postcomercialización, se han comunicado casos de tensión arterial
elevada que han requerido tratamiento inmediato. Debe controlarse la hipertensión
preexistente antes del tratamiento con venlafaxina.

Venlafaxina puede aumentar la frecuencia cardíaca, especialmente cuando se administra a dosis
elevadas, por lo que se deberá tener precaución en aquellos pacientes cuyas condiciones pueden
verse comprometidas por aumentos en la frecuencia cardíaca.

Pueden aparecer convulsiones en el tratamiento con venlafaxina y deberá administrarse con
precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. No obstante, en los estudios previos a
la comercialización no se produjeron convulsiones durante la utilización de venlafaxina en el
tratamiento de la depresión.

MINISTERIO
Dado que venlafaxina puede producir midriasis, se recomienda vigilar estrechamente a los
pacientes con presión intraocular elevada o pacientes con riesgo de padecer glaucoma agudo de
ángulo cerrado.

Al igual que con otros antidepresivos, se deberá usar venlafaxina con precaución en pacientes con
antecedentes de manía debido a que pueden aparecer cuadros de manía o hipomanía durante el
tratamiento.

Pueden producirse episodios de agresividad en una pequeña proporción de pacientes que han
recibido un tratamiento antidepresivo, incluyendo el tratamiento con venlafaxina, la reducción o
la discontinuidad en la dosis.
Al igual que con otros antidepresivos, la venlafaxina debe administrarse cuidadosamente en
aquellos pacientes con historiales de agresión.

Durante el tratamiento con venlafaxina, puede aparecer hiponatremia y/o síndrome de secreción
inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), normalmente en pacientes con depleción de
volumen o deshidratados, incluyendo ancianos y pacientes en tratamiento con diuréticos.

Pueden producirse episodios de agresividad en una pequeña proporción de pacientes que han
recibido un tratamiento antidepresivo, incluyendo el tratamiento con venlafaxina, la reducción o
la interrupción en la dosis.
Al igual que con otros antidepresivos, venlafaxina debe administrarse cuidadosamente en aquellos
pacientes con historiales de agresión.

Suicidio/pensamientos suicidas: La depresión se asocia con un riesgo incrementado de
pensamientos suicidas, autoagresión y suicidio. Este riesgo persiste hasta que se alcanza una
mejoría significativa. Dado que dicha mejoría puede no alcanzarse durante las primeras semanas
o más de tratamiento, los pacientes deben de ser estrechamente vigilados durante ese periodo. La
experiencia clínica indica que el riesgo de autoagresión es máximo al inicio del proceso depresivo
y que puede aumentar de nuevo cuando comienza a mejorar el cuadro clínico. Además los
antidepresivos pueden, raramente, incrementar el riesgo de pensamientos suicidas y autoagresión.

Debe realizarse un estrecho seguimiento de los pacientes tratados con venlafaxina con respecto a
un empeoramiento clínico o ideación suicida, especialmente al iniciar la terapia o siempre que
haya un cambio en la dosificación.

La venlafaxina también se prescribe en otros trastornos psiquiátricos que, en ocasiones, pueden
acompañar a la depresión. En estos pacientes, deben de tomarse las mismas precauciones que las
descritas para los pacientes con depresión mayor.

Los pacientes con antecedentes de comportamiento suicida y aquellos que presentan un grado
significativo de ideación suicida previo al inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de
pensamientos suicidas o intento de suicidio durante el mismo, por lo que deben de ser
cuidadosamente vigilados. Este riesgo de comportamiento suicida puede ser mayor entre los
pacientes jóvenes.

Los pacientes y sus cuidadores deben ser alertados sobre la necesidad de vigilar la aparición de
comportamientos suicidas y se les debe de prestar atención médica inmediata en el caso de que se
presenten estos síntomas

Dado el riesgo de suicidio de los pacientes con depresión, se deberá prescribir inicialmente el
envase con el número menor de cápsulas con la finalidad de reducir el riesgo de sobredosis (ver apartado 4.8).

Los fármacos que inhiben la recaptación de serotonina pueden dar lugar a anomalías de la
agregación plaquetaria. Se han descrito algunos casos de hemorragias de diferente localización
con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Este hecho debe tenerse en cuenta
especialmente en aquellos pacientes que, además estén recibiendo anticoagulantes, medicamentos
que afecten la función plaquetaria (p.ej., antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, antidepresivos
tricíclicos, ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, antiinflamatorios no esteroideos) o que
puedan incrementar el riesgo de hemorragia.
Asimismo deberá tenerse especial precaución con los pacientes que presenten trastornos
hemorrágicos o predisposición a los mismos.

Venlafaxina no está indicada como agente adelgazante ni en monoterapia ni en combinación con
otros productos ya que en esta indicación no se ha demostrado su seguridad y eficacia.

Síntomas de retirada observados durante el tratamiento con ISRS:

Cuando se suspende el tratamiento es frecuente que aparezcan síntomas de retirada,
particularmente si la suspensión del tratamiento se realiza de forma brusca (ver apartado 4.8). En
los ensayos clínicos las reacciones adversas observadas durante la suspensión del tratamiento se
presentaron en aproximadamente el 31% de los pacientes tratados con venlafaxina y en el 17% de
los pacientes que utilizaron placebo.

El riesgo de reacciones de retirada depende de varios factores entre los que se encuentran la
duración del tratamiento, la dosis utilizada y el ritmo de la reducción de dosis. Los síntomas de
retirada comunicados con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo
parestesia), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas), agitación o ansiedad,
náuseas y/o vómitos, temblor y cefalea.

Generalmente estos síntomas son leves o moderados, sin embargo en algunos pacientes pueden
ser graves. Estos síntomas suelen presentarse durante los primeros días de discontinuación del
tratamiento; sin embargo en raras ocasiones se han comunicado casos de pacientes en los que han
aparecido estos síntomas tras olvidar una dosis de forma inadvertida. Normalmente estos síntomas
son autolimitados y se resuelven en dos semanas, aunque en algunos pacientes su duración se
puede prolongar. Por lo tanto es importante tener en cuenta que cuando se suspende el tratamiento
con venlafaxina debe de reducirse gradualmente la dosis durante un periodo de varias semanas o
incluso meses de acuerdo con las necesidades de cada paciente (ver «Síntomas de retirada
observados durante el tratamiento con ISRS» en la sección 4.2).

Se deberán monitorizar los niveles de colesterol durante el tratamiento a largo plazo ya que en los
ensayos clínicos se han observado elevaciones en los niveles séricos de colesterol en un 5% de los
pacientes en tratamiento con venlafaxina durante al menos 3 meses.

Acatisia/agitación psicomotora: El uso de venlafaxina se ha asociado con la aparición de acatisia,
caracterizada por intranquilidad y necesidad de estar en movimiento, frecuentemente
acompañadas de dificultad para sentarse o permanecer en reposo. Su aparición es más probable
durante las primeras semanas de tratamiento. En los pacientes en los que aparece esta
sintomatología, puede ser perjudicial aumentar la dosis y puede ser necesario valorar el uso de
venlafaxina.

LEVEST retard es una formulación de liberación prolongada gracias a que contiene esferoides
que hacen posible la liberación del fármaco de forma lenta en el aparato digestivo. Estos
esferoides poseen una parte insoluble que es eliminada por las heces, siendo en ocasiones visibles
en las mismas.

Advertencias sobre excipientes:
Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa,
problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben
tomar este medicamento.

4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)
Se han notificado reacciones adversas en pacientes que habían interrumpido el tratamiento con un
IMAO y seguidamente habían comenzado tratamiento con venlafaxina, o que interrumpieron el
tratamiento con venlafaxina y seguidamente empezaron tratamiento con IMAO. Estas reacciones
incluyeron temblor, mioclonía, sudoración, nauseas, vómitos, sofocos, vértigo, hipertermia con
cuadros semejantes al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte.

Fármacos con actividad sobre el sistema serotoninérgico
Basándose en el mecanismo de acción conocido de la venlafaxina y su potencial de desencadenar
un síndrome serotoninérgico, se recomienda precaución cuando se administre venlafaxina en
combinación con fármacos que puedan afectar los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos
tales como los triptanes, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), o litio.

Indinavir
Un estudio farmacocinético realizado con indinavir ha mostrado una disminución del 28% en el
AUC y del 36% en la Cmáx para indinavir. Indinavir no afectó la farmacocinética de venlafaxina y
O-desmetil venlafaxina. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción.

Warfarina
Venlafaxina puede potenciar el efecto anticoagulante de warfarina.

Etanol
Al igual que con todos los fármacos que actúan sobre el SNC, se deberá advertir al paciente que
evite el consumo de alcohol durante el tratamiento con venlafaxina.

Haloperidol
Un estudio farmacocinético realizado con haloperidol mostró un descenso del 42% en el
aclaramiento oral total para este fármaco, un incremento del 70% en el AUC, un incremento del
88% en la Cmáx, pero no afectó a la semivida del mismo. Esto deberá ser tenido en cuenta en
pacientes que reciban haloperidol y venlafaxina de forma concomitante ya que será necesario
disminuir la dosis de haloperidol.

Cimetidina
Cimetidina ha mostrado inhibir el efecto de primer paso hepático de venlafaxina. Es esperable que
la actividad farmacológica de venlafaxina se vea ligeramente incrementada en la mayoría de los
pacientes. En ancianos y en pacientes con disfunción hepática esta interacción puede ser más
pronunciada.

Imipramina
Venlafaxina no alteró las farmacocinéticas de imipramina o 2-hidroxi-imipramina. Sin embargo
incrementó el AUC, Cmáx y Cmín de desipramina alrededor de un 35%. El AUC para 2-hidroxi-
imipramina duplicó su valor de 2,5 a 4,5. Imipramina no alteró las farmacocinéticas de
venlafaxina ni de O-desmetil venlafaxina. Esto deberá tenerse en cuenta en pacientes tratados con
imipramina y venlafaxina de forma concomitante.

Ketoconazol:
Un estudio farmacocinético realizado con ketoconazol con metabolizadores rápidos (MR) y
metabolizadores lentos (ML) del CYP2D6 dio como resultado concentraciones plasmáticas de
venlafaxina y ODV mayores, en la mayoría de los sujetos a los que se les administró
seguidamente Ketoconazol. La Cmax de Venlafaxina aumentó un 26% en sujetos MR y un 48% en
sujetos ML. Los valores de la Cmax para ODV aumentaron un 14% y un 29% en sujetos MR y
sujetos ML, respectivamente. El AUC de venlafaxina aumentó un 21% en sujetos MR y un 70%
en sujetos ML. Los valores de AUC para ODV se incrementaron un 23% y un 141% en sujetos
MR y ML, respectivamente.

Metoprolol
La administración concomitante de venlafaxina (50 mg cada 8 horas durante 5 días) y metoprolol
(100 mg cada 24 horas durante 5 días) llevada a cabo en un estudio de interacción farmacocinética
de ambas moléculas en voluntarios sanos dio lugar a un incremento de, aproximadamente, un
30%-40% de las concentraciones plasmáticas de metoprolol sin que se alterasen las
concentraciones plasmáticas de su metabolito activo, -hidroximetoprolol. Se desconoce la
relevancia clínica de este hecho. El metoprolol no alteró el perfil farmacocinético de la
venlafaxina o de su metabolito activo, O-desmetil venlafaxina.

Risperidona
Venlafaxina incrementó el AUC de risperidona en un 32% pero no alteró significativamente el
perfil farmacocinético de la cantidad total de principio activo (suma de risperidona más 9-
hidroxirisperidona). Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción.

Diazepam
Diazepam no parece afectar la farmacocinética tanto de venlafaxina como de O-desmetil
venlafaxina. Venlafaxina no tiene efectos sobre la farmacocinética o la farmacodinamia de
diazepam.

Litio
Las farmacocinéticas de venlafaxina y O-desmetil venlafaxina no se ven afectadas con la
administración concomitante de litio. Venlafaxina a su vez no tiene efectos sobre la
farmacocinética del litio (Ver también el apartado Fármacos con actividad sobre el sistema
serotoninérgico).

Fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticas
Venlafaxina no se une en elevada proporción a proteínas plasmáticas (27%); por ello, no es
esperable que la administración de venlafaxina a pacientes en tratamiento con fármacos de
elevada unión a proteínas plasmáticas provoque un aumento de la concentración libre de estos
fármacos.

Inhibidores o inductores de los enzimas hepáticos
La inducción o inhibición en los sistemas enzimáticos hepáticos puede afectar el metabolismo y la
farmacocinética de venlafaxina. Cuando se administra concomitantemente venlafaxina con un
inhibidor de los enzimas hepáticos, es conveniente reducir la dosis de venlafaxina al mínimo
eficaz.

Triptófano
La administración concomitante de venlafaxina y triptófano podría inducir una mayor incidencia
de efectos secundarios relacionados con la 5-HT. No hay experiencia en cuanto al uso
concomitante de venlafaxina con triptófano en pacientes deprimidos.

Fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450
Los estudios indican que venlafaxina es un inhibidor relativamente débil de CYP2D6.
Venlafaxina no inhibió CYP3A4, CYP1A2, y CYP2C9 in vitro. Tampoco se han hallado
interacciones in vivo con los siguientes fármacos: alprazolam (CYP3A4), cafeína (CYP1A2),
carbamazepina (CYP3A4), y diazepam (CYP3A4 y CYP2C19) y tolbutamida (CYP2C9).

4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo
No se ha establecido la seguridad de empleo de venlafaxina durante el embarazo. Venlafaxina
debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si el beneficio potencial supera al posible riesgo.
Si se usa venlafaxina durante el embarazo o poco antes del parto, pueden aparecer reacciones de
retirada en el recién nacido. Los neonatos expuestos a venlafaxina después del tercer trimestre
desarrollaron complicaciones que requirieron ayuda respiratoria o una hospitalización prolongada.

Uso durante la lactancia
Venlafaxina y O-desmetil venlafaxina se excretan en leche humana; por ello está contraindicada
su administración durante la lactancia.

Fertilidad
En estudios de reproducción llevados a cabo en animales con el metabolito mayoritario de
venlafaxina se observó una disminución de la fertilidad. Se desconoce la relevancia de este
hallazgo en humanos (ver apartado 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas

Aunque se ha comprobado en voluntarios sanos que venlafaxina no afecta la actividad
psicomotora, cognoscitiva o el comportamiento complejo, los fármacos psicoactivos pueden
deteriorar la facultad de juzgar, pensar o las habilidades motoras, por lo que los pacientes deben
tener precaución al manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, debiendo ser
advertidos de tal circunstancia.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación por órganos y sistemas de acuerdo con las
categorías de frecuencia siguientes:

Frecuentes: > 1%
Poco frecuentes: > 0,1% y < 1% Raras: > 0,01% y < 0,1% Muy raras: <0,01%

Trastornosgenerales
Frecuentes: Astenia, fatiga.
Poco frecuentes: Reacción de fotosensibilidad.
Muy raras: Anafilaxis.
Trastornos cardíacos
Frecuentes: Hipertensión, vasodilatación (principalmente sofocos).
Poco frecuentes: Hipotensión, hipotensión postural, síncope, taquicardia.
Muy raras: Prolongación del intervalo QT, fibrilación ventricular, taquicardia

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Disminución del apetito, estreñimiento, náuseas, vómitos.
Poco frecuentes: Bruxismo., diarrea.
Muy raras: Pancreatitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes: Equimosis, sangrado de mucosas.
Raras: Sangrados prolongados, trombocitopenia.
Muy raras: Discrasias sanguíneas (incluyendo agranulocitosis, anemia aplásica,

Trastornos del metabolismo y nutrición
Frecuentes: Hipercolesterolemia (especialmente tras la administración prolongada y a
Poco frecuentes: Alteraciones de las pruebas de funcionalidad hepática, hiponatremia,
Raras: Hepatitis, Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética
Muy raras: Aumento de prolactina.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy raras: Rabdomiólisis.

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Alteración del sueño, disminución de la libido, mareos, sequedad de boca,
Poco frecuentes: Apatía, alucinaciones, mioclonía, agitación.
Raras: Convulsiones, manía, síndrome neuroléptico maligno, síndrome
Muy raras: Delirio, reacciones extrapiramidales (incluyendo distonía y discinesia),

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: Bostezos.
Muy raras: Eosinofilia pulmonar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: Sudoración (incluyendo sudores nocturnos).
Poco frecuentes: Rash (erupción cutánea), alopecia.
Muy raras: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, prurito, urticaria.

Trastornos sensoriales
Frecuentes: Anomalías en la acomodación, midriasis, trastornos visuales.
Poco frecuentes: Percepción alterada del gusto, acúfenos.
Muy raras: Glaucoma de ángulo cerrado.

Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: Eyaculación/orgasmo anormales (varones), anorgasmia, disfunción
Poco frecuentes: Orgasmo anormal (mujeres), menorragia, retención urinaria.

El perfil de reacciones adversas en pacientes ancianos es similar al que se presenta en pacientes
adultos.

Con medicamentos inhibidores de la recaptación de serotonina se han descrito raramente
hemorragias (equimosis, hemorragias ginecológicas, sangrado gastrointestinal y otros sangrados
cutáneos o de mucosas, ver sección 4.4).

Síntomas de retirada observadas durante la suspensión del tratamiento con ISRS:

La retirada de venlafaxina (particularmente si se realiza de forma brusca) se asocia
frecuentemente con la aparición de síntomas de retirada. Los síntomas de retirada comunicados
con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), alteraciones
del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas), agitación o ansiedad, nauseas y/o vómitos, temblor
y cefalea (ver apartado 4.2 y 4.4).

Aunque pueden aparecer reacciones de retirada al interrumpir el tratamiento, los datos clínicos y
preclínicos disponibles no sugieren que venlafaxina origine dependencia o tolerancia.

4.9 Sobredosis

En la experiencia post-comercialización, se comunicaron casos de sobredosis de venlafaxina en su
mayoría en combinación con otros fármacos y/o alcohol. Se han observado alteraciones
electrocardiográficas (prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación del QRS),
taquicardia sinusal y ventricular, bradicardia, hipotensión, vértigo, alteración del nivel de
conciencia (oscilando desde la somnolencia al coma), convulsiones y muerte.

Tratamiento de la sobredosis
Se recomienda el uso de medidas de soporte general y sintomáticas; se deben monitorizar el ritmo
cardíaco y los signos vitales.
No se recomienda la inducción de la emesis cuando exista riesgo de aspiración.
El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza inmediatamente después de la ingestión o en
pacientes sintomáticos.
La administración de carbón activado puede limitar también la absorción del fármaco.
La diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión y transfusión son de beneficio dudoso.
No se conocen antídotos específicos para venlafaxina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

Grupo farmacoterapéutico: otros antidepresivos
Código ATC: N06AX16.

La venlafaxina es un antidepresivo estructuralmente nuevo que no está relacionado químicamente
con los antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos o con otros antidepresivos disponibles. Pertenece al

MINISTERIO
grupo farmacoterapéutico: antidepresivos inhibidores no selectivos de la recaptación de
monoaminas (N: Sistema nervioso central).

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Depresión
El mecanismo de la acción antidepresiva de venlafaxina en el hombre está relacionado con la
potenciación de la actividad monoaminérgica en el sistema nervioso central. En estudios
preclínicos se ha comprobado que la venlafaxina y su metabolito principal, ODV, son unos
potentes inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina.
La venlafaxina también inhibe débilmente la recaptación de dopamina. Los estudios en animales
muestran que los antidepresivos tricíclicos, si se administran a largo plazo, pueden reducir la
capacidad de respuesta de los receptores -adrenérgicos centrales. Por el contrario, venlafaxina y
ODV reducen la capacidad de respuesta -adrenérgica tanto en la administración aguda (dosis
única) como en la administración a largo plazo. Estos últimos resultados pueden predecir un
comienzo más rápido de la actividad de la venlafaxina. La venlafaxina y la ODV son muy
parecidas en cuanto a su acción global sobre la recaptación de los neurotransmisores.

Venlafaxina carece prácticamente de afinidad por los receptores muscarínicos colinérgicos, H1 –
histaminérgicos o 1-adrenérgicos. La actividad farmacológica en estos receptores puede
relacionarse con diversos efectos secundarios relacionados con otros fármacos antidepresivos,
tales como efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares.

En un meta-análisis se analizó el efecto de la venlafaxina sobre la tensión arterial mediante un
análisis de supervivencia multivariante con una muestra de 3.744 pacientes. Se observó que el
efecto de la venlafaxina dependía mucho de la dosis, siendo la incidencia de tensión diastólica
supina (TAD) elevada estadística y clínicamente significativa sólo a dosis por encima de 300
mg/día. En dosis de 300 mg/día o menos, el tratamiento con venlafaxina no incrementó
significativamente las tasa de elevación sostenida en TAD supina cuando se compararon con
placebo (p.e. 2,9% versus 2,2%) (Thase, 1998).

Prevención de Recaídas / Recurrencias de la depresión
En un estudio con pacientes ambulatorios con depresión que habían respondido a venlafaxina
durante una fase inicial de tratamiento abierto de 8 semanas, éstos fueron asignados al azar para
continuar con venlafaxina o placebo durante 6 meses. El estudio demostró una tasa de recaídas
significativamente menor en los pacientes que toman venlafaxina en comparación con aquellos
que toman placebo.

En otro estudio con pacientes ambulatorios con depresión que habían respondido a venlafaxina (la
forma de liberación inmediata) durante una fase inicial de tratamiento abierto de 6 meses, fueron
asignados al azar a una terapia de mantenimiento con venlafaxina o placebo durante 12 meses. El
estudio demostró una tasa de recurrencia significativamente menor en los pacientes que toman
venlafaxina en comparación con aquellos que toman placebo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética
Las concentraciones del estado de equilibrio de venlafaxina y de ODV se alcanzan en el plazo de
3 días tras su administración repetida por vía oral. La venlafaxina y la ODV muestran una cinética
lineal a lo largo del nivel de dosis de 75 a 450 mg/día. El aclaramiento plasmático en estado de
equilibrio (media + DE) de la venlafaxina y de la ODV es de 1,3+0,6 y 0,4+0,2 L/h/kg,
respectivamente. La semivida de eliminación aparente es de 5+2 y 11+2 horas, respectivamente; y
el volumen de distribución aparente (en estado de equilibrio) es de 7,5+3,7 y 5,7+1,8 L/kg,
respectivamente.

Absorción
De acuerdo a los estudios de balance de masas, se absorbe como mínimo el 92% de una dosis oral
única de venlafaxina, lo que indica que la absorción de ésta es prácticamente completa. Sin
embargo, el metabolismo presistémico de la venlafaxina (que origina fundamentalmente el
metabolito activo, ODV) reduce la biodisponibilidad absoluta de la venlafaxina al 42%+15%.

Tras la administración de venlafaxina, las concentraciones plasmáticas máximas de venlafaxina y
de ODV se alcanzan en el plazo de 6,0±1,5 y 8,8±2,2 horas, respectivamente. La tasa de absorción
de la venlafaxina tras la administración de venlafaxina cápsulas es más lenta que su tasa de
eliminación. En consecuencia, la semivida de eliminación aparente de la venlafaxina tras la
administración de venlafaxina (15±6 horas) es realmente la vida media de absorción en vez de la
auténtica semivida de disposición (5±2 horas) que se observa tras la administración de un
comprimido de liberación inmediata.

En la administración de dosis diarias iguales de venlafaxina en forma de comprimido de
liberación inmediata o en forma de cápsula de liberación prolongada, la exposición (AUC, área
bajo la curva de concentración) a la venlafaxina y a la ODV fue similar con los dos tratamientos,
mientras que la fluctuación de las concentraciones plasmáticas fue ligeramente menor tras el
tratamiento con la cápsula de venlafaxina. Por tanto, la cápsula de liberación prolongada de
venlafaxina resulta en una tasa de absorción más lenta, pero en una absorción (es decir, AUC) de
la misma cuantía que con el comprimido de venlafaxina de liberación inmediata.

Metabolismo
Tras su absorción, la venlafaxina sufre un amplio metabolismo presistémico en el hígado. Aunque
el metabolito principal de la venlafaxina es la ODV, la venlafaxina también se metaboliza a N-
desmetil venlafaxina, N,O-didesmetil venlafaxina y otros metabolitos menores. Los estudios in
vitro indican que la formación de ODV es catalizada por la isoenzima CYP2D6 y que la
formación de la N-desmetil venlafaxina lo es por las isoenzimas CYP3A3/4. Los resultados de los
estudios in vitro se han confirmado en un estudio clínico con sujetos que eran malos y buenos
metabolizadores por la isoenzima CYP2D6: A pesar de las diferencias metabólicas entre los
metabolizadores malos y buenos por la CYP2D6, la exposición total a la suma de las dos
sustancias activas (venlafaxina y ODV) fue similar en los dos grupos de metabolizadores. Por
consiguiente, tanto los malos como los buenos metabolizadores por la CYP2D6 pueden recibir
tratamiento con la misma pauta de venlafaxina.

El grado de unión de la venlafaxina a las proteínas plasmáticas del hombre es del 27%+2% a
concentraciones comprendidas entre 2,5 y 2.215 ng/ml, mientras que el grado de unión de la ODV
a las proteínas plasmáticas del hombre es del 30%+12% a concentraciones comprendidas entre
100 y 500 ng/ml. En la administración concomitante de venlafaxina con otros fármacos no son de
esperar interacciones medicamentosas. Tras su administración intravenosa, el volumen de
distribución de la venlafaxina en estado de equilibrio es de 4,4+1,9 L/kg, lo que indica que la
venlafaxina se distribuye bien más allá del agua corporal total.

Eliminación
Tras una sola dosis de venlafaxina radiomarcada, en torno al 87% de la dosis se recupera por la
orina de 48 horas, en forma de venlafaxina inalterada (5%), ODV no conjugada (29%), ODV
conjugada (26%) y otros metabolitos inactivos menores (27%); en 72 horas se recupera el 92% de
la dosis radiactiva. Por tanto, la vía principal de eliminación de la venlafaxina es la renal.

MINISTERIO
Interacciones alimentos-Fármaco
La administración de venlafaxina con los alimentos no ejerce efecto sobre la absorción de la
venlafaxina o sobre la formación subsiguiente de la ODV.

Edad y sexo
La edad y el sexo del paciente no modifican la farmacocinética de venlafaxina. En personas de
más de 60 años de edad se observó una reducción del 20% del aclaramiento de ODV. Esto se
debió probablemente a la disminución de la función renal, característica del envejecimiento. En la
administración a largo plazo de venlafaxina a voluntarios sanos no se observó acumulación de la
venlafaxina o de la ODV.

Insuficiencia hepática
En algunos pacientes con cirrosis hepática compensada (insuficiencia hepática moderada) después
de la administración de una dosis única de venlafaxina, la disposición farmacocinética de
venlafaxina y O-desmetil venlafaxina se alteró significativamente. La reducción del metabolismo
de venlafaxina y de la eliminación de O-desmetil venlafaxina generó concentraciones plasmáticas
más elevadas de ambos compuestos.

En un segundo estudio, se administró venlafaxina por vía intravenosa y oralmente a sujetos
normales (n = 21), y a sujetos con un índice de Child-Pugh A (n = 8) y de Child-Pugh B (n = 11)
(con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente). La biodisponibilidad oral fue,
aproximadamente, el doble en el caso de los sujetos con insuficiencia hepática con respecto a los
sujetos normales. En los sujetos con insuficiencia hepática, la semivida de eliminación oral de
venlafaxina fue dos veces más larga y el aclaramiento por vía oral se redujo más de la mitad
comparado con sujetos normales. En los sujetos con insuficiencia hepática, la semivida de
eliminación de ODV oral se prolongó, aproximadamente, un 40%, mientras que el aclaramiento
por vía oral de ODV fue similar al de los sujetos normales. Se observó un amplio grado de
variabilidad interindividual.

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal moderada a grave, se redujo el aclaramiento total de
venlafaxina y ODV, y aumentó la vida media de eliminación. La reducción del aclaramiento total
fue más acusada en personas con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La DL50 oral de la venlafaxina en el ratón fue de 405 mg/kg, en ratas hembra de 336 mg/kg y de
673 mg/kg en ratas macho. Estos valores equivalen a 45-90 veces la dosis máxima recomendada
en el hombre.

Los estudios con venlafaxina en ratas y en ratones no revelaron evidencia de carcinogénesis. En
una amplia gama de ensayos in vitro e in vivo, venlafaxina no mostró efectos mutagénicos.

En un estudio en el que, tanto ratas macho como hembra fueron expuestas al metabolito
mayoritario de venlafaxina (ODV), se observó una disminución de la fertilidad. La exposición fue
aproximadamente de 2 a 3 veces la dosis humana de 225 mg/día. Se desconoce la relevancia de
este hallazgo en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Lista de excipientes

MINISTERIO
Esferas de sacarosa
Acido esteárico
Etilcelulosa
Talco

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No almacenar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Los cápsulas van envasados en blisters de PVC-PVDC/Al.

El contenido de los envases es:
LEVEST retard 75 mg: Envases conteniendo 30 cápsulas
LEVEST retard 150 mg:Envases conteniendo 30 cápsulas

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en
contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Laboratorios Belmac S.A.
Teide 4, planta baja. Parque Empresarial La Marina
28703 San Sebastián de los Reyes ­ Madrid

8. NÚMERO(S) DE autorización DE COMERCIALIZACIÓN
LEVEST retard 75 mg cápsulas de liberación prolongada EFG:
LEVEST retard 150 mg cápsulas de liberación prolongada EFG:

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN Abril 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---