LEVODOPA/CARBIDOPA RATIOPHARM 200/50 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN PROLONGADA 100 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	LEVODOPA
Código Nacional:	650348
Código Registro:	66419
Nombre de presentación:	LEVODOPA/CARBIDOPA RATIOPHARM 200/50 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN PROLONGADA 100 comprimidos
Laboratorio:	RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorización:	2004-10-22
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2008-04-25

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100/25 mg comprimidos de liberación prolongada EFG
Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200/50 mg comprimidos de liberación prolongada EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100 mg/25 mg comprimidos de liberación prolongada.
Cada comprimido de liberación prolongada contiene 100 mg de levodopa y 26,75 mg de
carbidopa monohidrato, equivalente a 25 mg de carbidopa.

Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200 mg/50 mg comprimidos de liberación prolongada.
Cada comprimido de liberación prolongada contiene 200 mg de levodopa y 53,50 mg de
carbidopa monohidrato, equivalente a 50 mg de carbidopa.

Para los excipientes, ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos de liberación prolongada.

Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100 mg/25 mg comprimidos de liberación prolongada.
Comprimidos de liberación prolongada bicóncavos, redondos, ocres y de borde
redondeado.

Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200 mg/50 mg comprimidos de liberación prolongada.
Comprimidos de liberación prolongada biconvexos, redondos, ocres y con impresión («2»
en la cara superior y «LC» en la cara inferior).

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Enfermedad de Parkinson idiopática, particularmente para acortar la fase de inmovilidad en
pacientes tratados anteriormente con inhibidores de liberación inmediata de levodopa-
descarboxilasa o con levodopa sola y que mostraban fluctuaciones motoras.

Existe experiencia limitada con levodopa/carbidopa comprimidos de liberación prolongada
en pacientes no tratados previamente con levodopa.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis diaria debe ajustarse cuidadosamente. Los pacientes deben monitorizarse
rigurosamente durante la fase de ajuste de la dosis, particularmente en lo que se refiere a la
aparición o al aumento de la incidencia de náuseas y movimientos involuntarios anómalos
tales como disquinesias, corea y distonía. El blefarospasmo puede ser un signo inicial de
sobredosis.

Debido al perfil farmacocinético de levodopa/carbidopa comprimidos de liberación
prolongada, el efecto en pacientes que padecen disquinesias por la mañana se puede retrasar
comparado con el efecto de los comprimidos de liberación inmediata.

La ingestión de cualquier medicamento antiparkinsoniano administrado anteriormente, a
parte de levodopa, puede continuarse durante la administración de Levodopa/Carbidopa
ratiopharm aunque puede ser necesario un ajuste de dosis de tal medicamento.

Como carbidopa inhibe cualquier atenuación del efecto de levodopa producido por
piridoxina, levodopa/carbidopa también pueden tomarlo pacientes que están recibiendo
concomitantemente piridoxina (vitamina B6).

La ingesta de alimentos ricos en proteínas, puede modificar la
absorción de levodopa. Por lo tanto, los comprimidos de liberación prolongada deben
tomarse 30 minutos antes de las comidas.

Precaución:
Con el fin de mantener el efecto de liberación prolongada del medicamento, los
comprimidos deben tomarse enteros y no deben ser masticados ni machacados.

– Dosis inicial
· Pacientes que no se trataron previamente con levodopa
1 comprimido de liberación prolongada de Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100
mg/25 mg dos o tres veces (o cuatro) al día. En pacientes que requieran más
levodopa el tratamiento se deberá comenzar con 1 comprimido de liberación
prolongada de Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200 mg/50 mg dos veces al día.
La dosis diaria inicial de levodopa no debe exceder los 600 mg. El intervalo entre las
dosis debe ser de al menos 6 horas. El intervalo entre los ajustes de dosis debe ser de
2-4 días.
Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, puede requerirse un periodo de hasta
6 meses para alcanzar los resultados óptimos del tratamiento.

· Pacientes que han recibido previamente levodopa como monoterapia
Debe permitirse un intervalo de al menos 8 h entre la última ingestión de levodopa y
la primera ingestión de levodopa/carbidopa.
– Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100 mg/25 mg comprimidos de liberación
prolongada
En pacientes con enfermedad de leve a moderada, la dosis inicial recomendada es
de 2 comprimidos de liberación prolongada, dos veces al día.
– Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200 mg / 50 mg comprimidos de liberación
prolongada
En pacientes con enfermedad de leve a moderada, la dosis inicial recomendada es
de 1 comprimido de liberación prolongada, dos veces al día.

· Recomendación de dosis para pacientes tratados previamente con levodopa /
inhibidores de la descarboxilasa de liberación inmediata, no de liberación prolongada
El cambio a levodopa/carbidopa debe hacerse inicialmente a una dosis
correspondiente a un aumento máximo de aproximadamente el 10% de levodopa/día.
Es posible que puedan requerirse dosis que son como máximo un 30% superiores que
la dosis previa de levodopa. Si se requieren dosis mayores (más de 900 mg al día),
solamente se requiere un incremento máximo del 10% de levodopa/día. El intervalo

MINISTERIO
entre las dosis únicas debe aumentarse en un 30% ­ 50 % a 4 ­ 12 h. La dosis menor
se debe tomar al final del día, si se están utilizando diversas concentraciones.
Tal como se describe en «Ajuste de la dosis», la dosis debe ajustarse de acuerdo con
la respuesta del paciente al tratamiento.

Directrices para cambiar de los comprimidos de levodopa / inhibidor de la
descarboxilasa de liberación inmediata a comprimidos de liberación prolongada:

– Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100 mg/25 mg comprimidos de liberación
prolongada

Levodopa/inhibidor de la Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100 mg/25 mg
descarboxilasa comprimidos de liberación prolongada

Dosis diaria de levodopa Dosis diaria de levodopa Número de comprimidos de liberación
(mg) (mg) prolongada

100-200 200 2 comprimidos, divididos en 2 dosis
300-400 400

– Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200 mg/50 mg comprimidos de liberación
prolongada

Levodopa/inhibidor de la Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200 mg/50 mg comprimidos de
descarboxilasa liberación prolongada

Dosis diaria de levodopa Dosis diaria de levodopa Comprimidos de liberación
(mg) (mg) prolongada/día

300-400 400 2 comprimidos, divididos en 2 dosis

500-600 600 3 comprimidos, divididos en 3 dosis

700-800 800 4 comprimidos*

900-1000 1000 5 comprimidos*

1100-1200 1200 6 comprimidos*

1300-1400 1400 7 comprimidos*

1500-1600 1600 8 comprimidos*
* divididos en 3 ó más dosis

– Ajuste de la dosis
Una vez que se ha establecido la dosis, puede aumentarse o disminuirse la dosis o el
intervalo de dosificación, dependiendo de la respuesta del paciente al tratamiento.
En la mayoría de los pacientes, una dosis diaria de 400 mg de levodopa/100 mg de
carbidopa a 1600 mg de levodopa/400 mg de carbidopa es suficiente. Los comprimidos
de liberación prolongada deben tomarse en dosis únicas a intervalos de 4 ­ 12 h durante
el día.
También se han administrado dosis superiores (hasta 2400 mg de levodopa y 600 mg de
carbidopa) a intervalos más cortos (inferiores a 4 h), pero generalmente esto no se
recomienda.
La dosis menor debe tomarse al final del día, si los intervalos entre las dosis únicas son
inferiores a 4 h o si se utilizan diversas concentraciones. Comparado con los
comprimidos de liberación inmediata de levodopa/carbidopa, el efecto habitual de la
primera dosis de la mañana puede retrasarse hasta 1 h en algunos pacientes.
Deben permitirse intervalos de al menos 3 días entre los ajustes de la dosis.
– Dosis de mantenimiento
Se recomiendan exámenes de rutina regulares, puesto que la enfermedad de Parkinson
es una enfermedad progresiva. Puede ser necesario un ajuste de la dosis posterior.

– Uso de medicamentos antiparkinsonianos adicionales
Pueden administrarse simultáneamente agentes anticolinérgicos, agonistas de la
dopamina y amantadina con levodopa/carbidopa. Si se administran estos medicamentos
además del tratamiento en curso con levodopa/carbidopa puede ser necesario un ajuste
de la dosis de levodopa/carbidopa.

– Interrupción del tratamiento
Si la dosis se reduce bruscamente o si tiene que interrumpirse el tratamiento con
levodopa/carbidopa los pacientes requieren una monitorización rigurosa. Esto se aplica
particularmente a los pacientes que reciben tratamiento con agentes neurolépticos (véase
4.4 «Advertencias y precauciones especiales de empleo»).
Si se requiere anestesia, puede administrarse levodopa/carbidopa siempre que se permita
al paciente tomar medicamentos. Si el tratamiento se interrumpe temporalmente, la dosis
habitual puede administrarse tan pronto como el paciente sea capaz de tomar
medicamentos.

Uso en niños y adolescentes (< 18 años). Hasta la fecha, no se ha establecido la eficacia y seguridad de levodopa/carbidopa en neonatos y niños. No se recomienda el tratamiento en niños y adolescentes menores de 18 años.

Uso con insuficiencia renal y hepática
No se requiere ajuste de la dosis.

4.3 Contraindicaciones

– hipersensibilidad a levodopa, carbidopa o cualquiera de los excipientes
– glaucoma de ángulo estrecho

Levodopa/carbidopa no debe ser utilizado si está contraindicada la administración de un
agente simpaticomimético.

El uso simultáneo de levodopa/carbidopa e IMAO (inhibidores de la monoaminoxidasa) no
selectivos e inhibidores de la MAO-A selectivos está contraindicado. La administración de
estos IMAO debe interrumpirse al menos 2 semanas antes del comienzo del tratamiento con
levodopa/carbidopa. Levodopa/carbidopa puede utilizarse simultáneamente con la dosis
recomendada de un inhibidor selectivo de la MAO-B (por ejemplo, selegilina) (véase 4.5
«Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Al principio del tratamiento con levodopa/carbidopa, los pacientes pretratados con
levodopa sólo, deben terminar la ingestión de estos medicamentos con 8 h de antelación.

En pacientes pretratados con levodopa sólo, pueden producirse disquinesias, puesto que
carbidopa hace que más levodopa alcance el cerebro, de manera que se forma más
dopamina. La aparición de disquinesias puede hacer necesaria una reducción de la dosis
(véase 4.8 «Reacciones adversas»).

Como es el caso de la levodopa sola, levodopa/carbidopa puede conducir a movimientos
involuntarios y trastornos psicológicos. Si se utilizan comprimidos de levodopa/carbidopa
de liberación prolongada, los pacientes con una historia conocida de movimientos
involuntarios graves y trastornos psicológicos, que se han tratado previamente con
levodopa sólo o con comprimidos de levodopa/carbidopa de liberación inmediata, requieren
monitorización cuidadosa. Se cree que estas reacciones están provocadas por el aumento de
la disponibilidad de dopamina en el cerebro.

La administración de levodopa/carbidopa puede conducir a recurrencia, de modo que se
requiera una reducción de la dosis. Todos los pacientes deben monitorizarse rigurosamente
en caso de que se produzca depresión, acompañado por tendencias suicidas. El tratamiento
debe ser prudente en pacientes psicóticos y en aquellos con una historia conocida de
psicosis. Si una psicosis preexistente empeora, debe interrumpirse el tratamiento con
levodopa/carbidopa.

Levodopa se ha asociado con somnolencia y aparición repentina de sueño. Rara vez ha
habido informes de aparición repentina de sueño durante las actividades diarias, en algunos
casos sin darse cuenta el paciente o sin signos de advertencia. Los pacientes deben estar
informados de esta posibilidad y debe aconsejárseles tener precaución si pretenden
conducir un vehículo o manejar maquinaria durante el tratamiento con levodopa. Los
pacientes en los que se ha producido somnolencia y/o aparición repentina de sueño deben
abstenerse de conducir un vehículo o manejar maquinaria. Además, debe considerarse una
reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Levodopa/carbidopa debe utilizarse con precaución en pacientes con golpe agudo o
enfermedades cardiovasculares o pulmonares graves, asma bronquial, un trastorno renal,
hepático o endocrino o una historia de úlceras, hematemesis o convulsiones.

En pacientes con un infarto de miocardio reciente, que todavía experimentan arritmias
atriales, nodales o ventriculares, levodopa/carbidopa debe administrarse con precaución. En
tales pacientes, debe monitorizarse muy cuidadosamente la función cardiaca al principio del
tratamiento y cuando se hacen ajustes de la dosis.

Los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho crónico deben tratarse con prudencia con
levodopa/carbidopa, siempre que la presión intraocular se controle bien. Los pacientes
deben monitorizarse cuidadosamente durante el tratamiento para observar cualquier cambio
en la presión ocular.

Si hay una interrupción brusca del tratamiento con este medicamento de la enfermedad de
Parkinson, se ha descrito un síntoma complejo que se parece al síndrome neuroléptico
maligno, acompañado por rigidez muscular, aumento de la temperatura corporal, cambios
psicológicos y un aumento de la creatina fosfoquinasa sérica. Por tanto, los pacientes deben
supervisarse rigurosamente, si se reduce bruscamente la dosis de levodopa/carbidopa o si se
retira el producto, particularmente en pacientes que también reciben neurolépticos.

El uso de levodopa/carbidopa no se recomienda en el tratamiento de reacciones
extrapiramidales o Corea de Huntington.

Durante el tratamiento a largo plazo, debe comprobarse regularmente la función hepática y
renal, la función de los órganos hematopoyéticos y el sistema cardiovascular.

Análisis clínicos
– Levodopa y carbidopa han producido anomalías en numerosos análisis clínicos. Esto
puede producirse también con levodopa/carbidopa. Éstas incluyen aumentos de los
valores de las pruebas de función hepática, tales como fosfatasa alcalina, SGOT (AST),
SGPT (ALT), lactato deshidrogenasa, bilirrubina, urea en sangre, creatinina, ácido úrico
y falso positivo en el test de Coombs.
– Se han observado valores reducidos de hemoglobina y hematocrito, aumento de la
glucosa y los leucocitos en sangre, bacterias y sangre en la orina.
– En las tiras reactivas utilizadas para determinar la cetonuria, levodopa/carbidopa puede
dar falsos positivos para los cuerpos cetónicos. Esta reacción no cambia al hervir la
muestra de orina. También pueden producirse falsos positivos con la prueba de
glucosuria que utiliza el método de la glucosa oxidasa.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Agentes antihipertensivos
Cuando se ha añadido levodopa con un inhibidor de la descarboxilasa a un régimen de
dosificación ya existente con ciertos agentes antihipertensivos, se ha producido una
irregularidad ortostática sintomática. Durante el ajuste de la dosis del tratamiento con
levodopa/carbidopa, se puede requerir un ajuste de la dosis de los medicamentos
antihipertensivos.

Antidepresivos
Raramente, se han producido reacciones adversas, por ejemplo, hipertensión y discinesia
cuando se ha administrado levodopa/carbidopa simultáneamente con antidepresivos
tricíclicos (véase 4.3 «Contraindicaciones» en pacientes que reciben IMAOs).

Agentes anticolinérgicos
Los agentes anticolinérgicos pueden actuar de manera sinérgica con levodopa, con el fin de
mejorar los temblores. El uso simultáneo puede, sin embargo, producir un empeoramiento
de los trastornos motores involuntarios.
Los medicamentos anticolinérgicos pueden afectar el efecto de levodopa, debido a una
absorción retrasada. Puede requerirse un ajuste de dosis de levodopa.

Inhibidores de la COMT (tolcapona, entacapona)
El uso simultáneo de inhibidores de la COMT (catecol-O-metiltransferasa) y
levodopa/carbidopa puede aumentar la biodisponibilidad de levodopa. Puede tener que
ajustarse la dosis de levodopa/carbidopa.

Antagonistas de receptores de dopamina-D2, benzodiazepinas, isoniazida

Los antagonistas de receptores de dopamina-D2 (por ejemplo, fenotiazinas, butirofenonas,
risperidona), benzodiazepinas e isoniazida pueden antagonizar el efecto terapéutico de
levodopa.

Fenitoína, papaverina
El efecto positivo de levodopa sobre la enfermedad de Parkinson se ve afectado por
fenitoína y papaverina. Los pacientes que toman estos medicamentos simultáneamente con
levodopa/carbidopa deben monitorizarse cuidadosamente debido a la posibilidad de una
pobre respuesta terapéutica.

Selegilina
El uso simultáneo de selegilina y levodopa/carbidopa puede producir irregularidades
ortostáticas graves (véase 4.3 «Contraindicaciones»).

Amantadina
Amantidina funciona de manera sinérgica con levodopa y puede potenciar las reacciones
adversas de levodopa. Puede requerirse un ajuste de dosis de levodopa/carbidopa.

Metoclopramida
Metoclopramida acelera el vaciado gástrico y puede aumentar la biodisponibilidad de
levodopa/carbidopa.

Agentes simpaticomiméticos
Los agentes simpaticomiméticos pueden potenciar efectos cardiovasculares no deseados de
levodopa.
Sulfato de hierro
La administración simultánea de sulfato de hierro y levodopa/carbidopa puede disminuir la
absorción de levodopa.

alimentos
Puesto que levodopa, compite con ciertos aminoácidos, la absorción de levodopa puede
verse afectada en algunos pacientes con una dieta rica en proteínas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
No se dispone de datos suficientes sobre el uso de levodopa/carbidopa en mujeres
embarazadas. Los resultados de los estudios con animales han mostrado toxicidad en la
reproducción (véase 5.3 «Datos preclínicos de seguridad»). No se conoce el riesgo potencial
para el embrión o el feto.
Levodopa/carbidopa no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para
la madre supere el posible riesgo para el feto.

Lactancia
Se excretan cantidades significativas de levodopa en la leche materna. Las mujeres deben
evitar dar el pecho durante el tratamiento con levodopa/carbidopa.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Efectos no deseados, tales como somnolencia y mareo, pueden influir sobre la capacidad
para conducir o manejar maquinaria.

MINISTERIO
Los pacientes tratados con levodopa que notificaron somnolencia y/o aparición repentina de
sueño, debe ser informados para que eviten conducir o realizar cualquier otra actividad
donde la pérdida de concentración pueda poner a los pacientes y a los demás en riesgo de
lesión o muerte (por ejemplo, manejar maquinaria) hasta que se hayan resuelto estos
episodios recurrentes y somnolencia (véase también el apartado 4.4).

4.8 Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados en pacientes con fluctuaciones motoras de moderadas a
graves, no se produjeron efectos adversos con levodopa/carbidopa debidos a la forma
farmacéutica de liberación prolongada.

La reacción adversa más frecuente ha sido la discinesia (una forma de movimientos
involuntarios anormales).

Durante el tratamiento con levodopa/carbidopa comprimidos de liberación prolongada, la
incidencia de discinesias en pacientes en una fase avanzada de fluctuaciones motoras es
superior que la asociada a la administración de comprimidos de levodopa/carbidopa de
liberación inmediata (16,5% frente al 12,2%).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raros (> 1/10 000, < 1/1000): leucocitopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia Muy raros (< 1/10 000): agranulocitosis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes (> 1/100, < 1/10): anorexia Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): pérdida o aumento de peso Trastornos psiquiátricos Frecuentes (> 1/100, < 1/10): alucinaciones, confusión, mareo, pesadillas, somnolencia, agotamiento, insomnio, depresión, muy rara vez con intento de suicidio, euforia, demencia, episodios psicóticos, aumento del impulso. Raros (> 1/10 000, < 1/1000): agitación, miedo, trastornos del pensamiento, desorientación, cefalea, aumento de la libido, entumecimiento, convulsiones Muy raros (< 1/10 000): levodopa/carbidopa se ha asociado con somnolencia y, hasta la fecha, muy rara vez con somnolencia extrema durante el día y aparición repentina de sueño.

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes (> 1/100, < 1/10): discinesias, corea, distonía, trastornos extrapiramidales y motores, bradicinesia. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): ataxia, aumento del temblor de las manos Raros (> 1/10 000, < 1/1000): síndrome neuroléptico maligno, parestesias, caídas, anomalías en el modo de andar, trismo

Trastornos oculares
Raros (> 1/10 000, < 1/1000): visión borrosa, blefarospasmo, activación de un síndrome de Horner latente, diplopía, dilatación de la pupila, crisis oculogiras.

Trastornos cardíacos
Frecuentes (> 1/100, < 1/10): palpitaciones, latido cardiaco irregular

Trastornos vasculares
Frecuentes (> 1/100, < 1/10): irregularidades ortostática, tendencia a desmayarse, síncope Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): hipertensión Raros (> 1/10 000, < 1/1000): flebitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): ronquera, dolor en el pecho Raros (> 1/10 000, < 1/1000): disnea, respiración normal alterada

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes (> 1/100, < 1/10): náuseas, vómitos, sequedad de boca, sabor amargo Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): estreñimiento, diarrea, hipersalivación, disfagia, flatulencia Raros (> 1/10 000, < 1/1000): dispepsia, dolor gastrointestinal, coloración oscura de la saliva, bruxismo, hipo, hemorragia gastrointestinal, sensación de ardor en la lengua, úlceras duodenales

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): edema Raros (> 1/10 000, < 1/1000): angioedema, urticaria, prurito, rubor, pérdida de cabello, exantema, aumento de la sudoración, coloración oscura del sudor, activación de melanoma maligno (véase 4.3 "Contraindicaciones"), enfermedad de Schoenlein-Henoch

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): mioespasmo

Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): coloración oscura de la orina Raros (> 1/10 000, < 1/1000): retención urinaria, incontinencia urinaria, priapismo

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): sensación de debilidad, malestar, erupciones 4.9 Sobredosificación

El blefarospasmo puede ser un signo inicial de la sobredosis.

El tratamiento de la sobredosis tras una dosis única de levodopa/carbidopa es generalmente
el mismo que el de una sobredosis tras una dosis única de levodopa sola, aunque la
piridoxina no es adecuada para reducir el efecto de levodopa/carbidopa. Utilizando el ECG,
el paciente debe monitorizarse cuidadosamente para observar el posible desarrollo de
arritmias cardiacas. Si se requiere, debe administrarse un tratamiento antiarrítmico
apropiado.

Debe considerarse la posibilidad de que el paciente pueda haber tomado con otros medicamentos junto con levodopa/carbidopa.

Hasta la fecha, no hay experiencia con la diálisis y por tanto, no se conoce su beneficio en
el tratamiento de la sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo fármaco-terapéutico: dopamina y derivados de dopamina
Código ATC: N04BA02

Levodopa/carbidopa es una combinación de carbidopa, un aminoácido aromático inhibidor
de la descarboxilasa, y levodopa, el precursor metabólico de la dopamina, en la forma de un
comprimido con liberación retardada del polímero base de principio activo, para su uso en
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Los comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa son particularmente
adecuados para acortar la fase de inmovilidad en pacientes pretratados con comprimidos de
liberación inmediata de inhibidor de la descarboxilasa/levodopa y en los que se han
producido discinesias y fluctuaciones motoras.

Las fluctuaciones motoras pueden producirse en pacientes con la enfermedad de Parkinson
que han sido tratados con levodopa. Éstas se caracterizan por desaparición repentina del
efecto antes de la siguiente dosis, discinesia en el momento de las concentraciones
plasmáticas máximas y acinesia. La forma avanzada de las fluctuaciones motoras
(fenómeno de oscilaciones al azar) se caracteriza por un cambio impredecible de movilidad
a inmovilidad. Aunque las causas de las fluctuaciones motoras aún no se han establecido
completamente, se ha confirmado que pueden reducirse mediante regímenes de tratamiento
que garanticen concentraciones plasmáticas constantes de levodopa.

En el cerebro, levodopa se descarboxila a dopamina, teniendo así un efecto positivo sobre
los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Carbidopa, que no puede atravesar la barrera
hematoencefálica, sólo inhibe la descarboxilación extracerebral de levodopa, de modo que
está disponible más levodopa para su transporte al cerebro y para su posterior conversión en
dopamina. Por tanto, no es necesario administrar dosis elevadas de levodopa en intervalos
frecuentes. Los efectos adversos gastrointestinales y cardiovasculares, particularmente los
producidos por la formación de dopamina en los tejidos extracerebrales, pueden evitarse
parcial o totalmente mediante la administración de dosis más bajas.

En estudios clínicos, los pacientes con fluctuaciones motoras que tomaban
levodopa/carbidopa de liberación prolongada experimentaron fases de inmovilidad más
cortas que los que recibían comprimidos de levodopa/carbidopa de liberación inmediata. La
reducción de la fase de inmovilidad fue relativamente pequeña (aproximadamente del 10%)
y la frecuencia de discinesias aumentó ligeramente tras el uso de comprimidos de liberación
prolongada de levodopa/carbidopa en comparación con el tratamiento con comprimidos de
liberación inmediata de levodopa/carbidopa.

En pacientes sin fluctuaciones motoras, los comprimidos de liberación prolongada de
levodopa/carbidopa, en condiciones controladas con intervalos de dosificación más largos,
tuvieron las mismas ventajas terapéuticas que los comprimidos de liberación inmediata de
levodopa/carbidopa. No hubo una mejoría global en otros síntomas parkinsonianos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
El tiempo medio en alcanzar las concentraciones plasmáticas pico puede reducirse
ligeramente con comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 100/25
mg comparado con comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200
mg/50 mg.

Se investigó la farmacocinética de levodopa tras la administración de comprimidos de
liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg en voluntarios jóvenes,
sanos. Tras la administración de comprimidos de liberación prolongada de
levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg, los niveles plasmáticos máximos de levodopa se
alcanzaron tras aproximadamente 2 h, en comparación con 0,75 h con los comprimidos de
liberación inmediata que contienen levodopa y carbidopa.
Los niveles plasmáticos máximos medios de levodopa se redujeron en un 60% durante el
uso de comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg
comparado con los comprimidos de liberación inmediata que contienen levodopa y
carbidopa.

La absorción de levodopa tras la administración de comprimidos de liberación prolongada
de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg fue continua durante un periodo de 4 ­ 6 h. En
estos estudios, las concentraciones plasmáticas de levodopa fluctuaron dentro de límites
más estrechos que con los comprimidos de liberación inmediata que contienen levodopa y
carbidopa.
Puesto que la biodisponibilidad de levodopa en comprimidos de liberación prolongada de
levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg es de aproximadamente el 70% de la de los
comprimidos de liberación inmediata que contienen levodopa y carbidopa, la dosis diaria
de levodopa en las formulaciones de liberación prolongada debe ser normalmente superior
que la de las formulaciones de liberación inmediata.

No existen pruebas de que los principios activos en levodopa/carbidopa se liberen de una
manera inmediata o no regulada.

La ingestión de alimentos ricos en proteínas, puede influir en
la absorción de levodopa, por lo que los comprimidos de liberación prolongada deben
tomarse 30 minutos antes de la comida. Con carbidopa, el AUC se reduce en un 50% y la
Cmax en un 40% si se toman alimentos simultáneamente. Estos niveles plasmáticos menores
de carbidopa no tienen significación clínica.

Distribución
Levodopa es coadministrada con carbidopa, un inhibidor de la descarboxilasa, que aumenta
la biodisponibilidad y disminuye el aclaramiento de levodopa. El aclaramiento y el
volumen de distribución para levodopa es 0,3 l/hora/kg y 0,9-1,6 l/hora/kg respectivamente
cuando se administra junto con un inhibidor de la descarboxilasa. La unión a proteínas de
levodopa en plasma es insignificante. Levodopa no se acumula en plasma.
Metabolismo y eliminación
La vida media de eliminación para levodopa es de aproximadamente 1-2 horas. Levodopa
es eliminada completamente metabolizada y los metabolitos formados se excretan
principalmente por la orina.

Se conocen cuatro rutas metabólicas, siendo la etapa de descarboxilación la predominante
para levodopa administrada sin inhibidor enzimático. Cuando se coadministra levodopa con
carbidopa se inhibe el enzima descarboxilasa, así que el metabolismo vía catecol-O-metil-
transferasa (COMT) se convierte en la ruta metabólica dominante.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

MINISTERIO
No existen evidencias de ningún riesgo particular para los seres humanos ni en los estudios
con animales de seguridad farmacológica y toxicidad tras administración repetida, ni en los
estudios de mutagenicidad y carcinogenicidad. En estudios de toxicidad reproductiva en
conejos, se produjeron anomalías viscerales y esqueléticas tras la administración de
levodopa y levodopa/carbidopa.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Relación de excipientes

Ácido fumárico
Hipromelosa
Macrogol 6000
Estearil fumarato de sodio
Sílice coloidal anhidra
Amarillo de quinoleína (E 104)
Óxido de hierro (E 172)
Dióxido de titanio (E 171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blister (Al/Al) conteniendo: 10, 30, 49, 50, 56, 60 ó 100 comprimidos de liberación
prolongada.

No todos los formatos se van a comercializar.

6.6 Instrucciones para su uso / manipulación

No se precisan condiciones especiales de manipulación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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ratiopharm España, S.A.
Avda. de Burgos 16-D, 5ª planta
28036 – Madrid

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIO
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Julio 2004