LOVASTATINA APHAR 20MG 28 COMPRIMIDOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	LOVASTATINA
Código Nacional:	789321
Código Registro:	64923
Nombre de presentación:	LOVASTATINA APHAR 20MG 28 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	REDDY PHARMA IBERIA, S.A.
Fecha de autorización:	2002-07-25
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2002-07-25

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos EFG
LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos:
Lovastatina (DOE), 20 mg

LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos:
Lovastatina (DOE), 40 mg

Para excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos: los comprimidos de lovastatina aphar 20 mg
comprimidos son ranurados

LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos: los comprimidos de lovastatina aphar 20 mg
comprimidos son ranurados

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

HIPERCOLESTEROLEMIA
Reducción de los niveles elevados de colesterol total y colesterol LDL en pacientes con
hipercolesterolemia primaria cuando la respuesta a la dieta y otras medidas solas ha sido
inadecuada.

ATEROSCLEROSIS CORONARIA
Tratamiento, junto con dieta apropiada, para enlentecer la progresión de la aterosclerosis
coronaria en pacientes hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria.

4.2. Posología y forma de administración

El paciente debe seguir una dieta hipocolesterolemiante estándar antes de recibir lovastatina y
debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con lovastatina.

Hipercolesterolemia

La dosis inicial recomendada es de 20 mg al día, como dosis única, con la cena. Se ha demostrado
que una dosis única diaria con la cena es más efectiva que la misma dosis administrada con el
desayuno, quizás porque el colesterol se sintetiza principalmente por la noche. En los pacientes
con hipercolesterolemia leve a moderada se puede iniciar el tratamiento con 10 mg diarios de
lovastatina.

Si se necesitan, los ajustes en la dosis se harán a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta un
máximo de 80 mg diarios, administrados en una sola toma, o en dos tomas al día, con el desayuno
y la cena. Dos tomas al día son algo más efectivas que la misma dosis en una sola toma diaria.

La dosis de lovastatina debe ser reducida si los niveles de colesterol LDL descienden por debajo
de 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l) o los niveles de colesterol total descienden por debajo de 140
mg/100 ml (3,6 mmol/l).

Aterosclerosis coronaria

En los ensayos de aterosclerosis coronaria en los que se utilizó lovastatina con o sin tratamiento
concomitante, se utilizaron dosis de 20 a 80 mg al día, administrados como una dosis única o en
varias tomas. En los dos ensayos en que se utilizó lovastatina sola, se redujo la dosis si el nivel
plasmático de colesterol total descendía por debajo de 110 mg/dl (2,85 mmol/l) o si el colesterol
LDL descendía por debajo de 80 mg/dl (2,1 mmo/l), respectivamente.

Terapia concomitante

Lovastatina es efectiva sola o en combinación con resinas secuestradoras de ácidos biliares.

En pacientes tratados con ciclosporina, fibratos o niacina concomitantemente con lovastatina la
dosis máxima recomendada en general no debe ser superior a 20 mg/día (véase 4.4. Advertencias
y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).

Dosis en la insuficiencia renal

Puesto que la lovastatina no sufre una excreción renal significativa, no debe ser necesario
modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 20 mg diarios deben ser cuidadosamente consideradas y, si se juzgan necesarias, se deben administrar con precaución (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).

Uso en pediatría

No se ha establecido la seguridad y efectividad en niños.

4.3. Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a cualquier componente del preparado.
· Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes no explicadas de las transaminasas
séricas.
· Terapia concomitante con el bloqueante de los canales del calcio del grupo tetralol
mibefradil (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos
musculares).
· Embarazo y lactancia (véase también 4.6. Embarazo y lactancia).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Efectos musculares

Lovastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa producen esporádicamente miopatía,
que se manifiesta como dolor o debilidad muscular asociados a elevaciones muy importantes de
los niveles de creatinquinasa (CK) (> 10 x el límite superior de la normalidad). Se ha comunicado
la aparición de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria,
de forma muy aislada, aunque puede aparecer en cualquier momento. En una extensión de la
evaluación clínica de lovastatina (estudio EXCEL), hubo un caso de miopatía entre los 4.933
pacientes asignados aleatoriamente a 20-40 mg al día de lovastatina durante 48 semanas, y 4 entre
los 1.649 pacientes asignados aleatoriamente a la dosis de 80 mg al día. Cuando se interrumpió o
retiró el tratamiento farmacológico en estos pacientes, los síntomas musculares y las elevaciones
de CK se resolvieron rápidamente. El riesgo de miopatía aumenta con el tratamiento concomitante
con determinados fármacos, algunos de los cuales estaban excluidos por el diseño del estudio
EXCEL.

Miopatía causada por interacciones farmacológicas

La incidencia y la gravedad de la miopatía aumentan con la administración concomitante de
inhibidores de la HMG-CoA reductasa con fármacos que pueden producir miopatía cuando se
administran como monoterapia, como gemfibrocilo y otros fibratos, y niacina (ácido nicotínico) a
dosis hipolipidemiantes ( 1 g/día).

Además, el riesgo de miopatía puede aumentar con niveles altos de actividad inhibidora de HMG-
CoA reductasa en plasma. Lovastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa son
metabolizados por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Algunos fármacos que son
inhibidores potentes de esta vía metabólica pueden elevar el nivel plasmático de la actividad
inhibidora de la HMG-CoA reductasa a incrementar el riesgo de miopatía. En este grupo se
incluyen la ciclosporina, un antagonista del calcio de la clase tetralol mibefradil, los antimicóticos
azólicos itraconazol y ketoconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, los
inhibidores de la proteasa del VIH y el antidepresivo nefazodona.

Reducción del riesgo de miopatía

1. Medidas generales

Los pacientes que inicien tratamiento con lovastatina deben ser advertidos del riesgo de miopatía,
informándoles de la necesidad de comunicar inmediatamente la aparición no explicada de dolor
muscular, cansancio o debilidad. Un nivel de CK mayor de 10 x límite superior normal en un
paciente con síntomas musculares no explicados indica miopatía. Debe interrumpirse el
tratamiento con lovastatina si se diagnostica o se sospecha una miopatía. En la mayoría de los
casos, se consigue la resolución de los síntomas musculares y de las elevaciones de CK con la
interrupción precoz del tratamiento.

Muchos de los pacientes con rabdomiólisis tenían historias médicas complicadas. Algunos
presentaban insuficiencia renal preexistente, habitualmente como consecuencia de una diabetes de
larga evolución. En estos pacientes, el aumento de la dosis debe realizarse con precaución.
Además, como no se conocen consecuencias adversas debidas a la interrupción transitoria del
tratamiento, debe detenerse el tratamiento con lovastatina varios días antes de una intervención
quirúrgica programada y cuando aparezca un problema médico o quirúrgico agudo importante.

2. Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones farmacológicas (véase
arriba)

Los médicos que se plantean el tratamiento combinado con lovastatina y algunos de los fármacos
responsables de interacciones deben sopesar los beneficios y los riesgos, y vigilar cuidadosamente
la aparición de signos y síntomas de dolor muscular, cansancio o debilidad en los pacientes,
especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante los períodos de aumento de la
dosis de alguno de los fármacos. Debe valorarse la realización de determinaciones periódicas de
CK en estas situaciones, aunque no puede asegurarse que dicha vigilancia prevenga la miopatía.

Debe evitarse el uso combinado de lovastatina con fibratos o niacina, salvo que sea probable que
el beneficio de una mayor alteración de los niveles lipídicos compense al riesgo elevado de esta
combinación de fármacos. Se han utilizado combinaciones de fibratos o niacina con dosis bajas de
lovastatina sin miopatía en ensayos clínicos pequeños a corto plazo con vigilancia minuciosa. La
adición de estos fármacos a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa proporciona típicamente
una escasa reducción adicional de los niveles de colesterol LDL, aunque pueden obtenerle
reducciones adicionales de los triglicéridos e incrementos adicionales de los niveles de colesterol
HDL. Si es necesario utilizar uno de estos fármacos junto con lovastatina, la experiencia clínica
indica que el riesgo de miopatía es menor con la niacina que con los fibratos.

En pacientes tratados de forma concomitante con ciclosporina, fibratos o niacina, la dosis de
lovastatina generalmente no debe ser mayor de 20 mg/día (véase 4.2. Posología y forma de
administración, Terapia concomitante), ya que el riesgo de miopatía aumenta notablemente con
dosis más altas. No se recomienda el uso concomitante de lovastatina con itraconazol,
ketoconazol, eritromicina o claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, o nefazodona. Si
no se dispone de ninguna alternativa para un tratamiento breve con itraconazol, ketaconazol,
eritromicina o claritromicina, debe considerarse una suspensión breve de la administración de
lovastatina durante dicho tratamiento, ya que no se conocen consecuencias adversas de las
interrupciones breves del tratamiento prolongado con agentes hipocolesterolemiantes. Está
contraindicado el uso de mibefradil junto con lovastatina. Debe evitarse el uso concomitante de
otros fármacos con un conocido efecto inhibidor potente de CYP3A4; a dosis terapéuticas, salvo
que los beneficios del tratamiento de combinación compensen el aumento del riesgo.

Efectos hepáticos

En los ensayos clínicos iniciales unos cuantos pacientes presentaron aumentos marcados de las
transaminasas (a más de 3 veces el límite superior normal) 3 a 12 meses después de iniciar el
tratamiento con lovastatina, pero sin el desarrollo de síntomas de ictericia u otros signos o
síntomas
clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. Algunos de estos pacientes presentaban pruebas
de función hepática alteradas antes del tratamiento con lovastatina y/o consumían cantidades
considerables de alcohol. En aquellos pacientes en los cuales se suspendió el fármaco por
elevación de las transaminasas, los niveles de transaminasas disminuyeron lentamente hasta
obtener valores pretratamiento.

En el estudio EXCEL de 48 semanas realizado en 8.245 pacientes, la frecuencia de los aumentos
marcados de las transaminasas (a más de 3 veces el límite superior normal) en pruebas sucesivas
fue de 0,1% con placebo, y de 0,1% con 20 mg diarios de lovastatina, 0,9% con 40 mg diarios, y
1,5% con 80 mg diarios.

Se recomienda realizar pruebas de transaminasas antes de comenzar el tratamiento, y 4-6 meses
después, sobre todo en pacientes que tienen pruebas hepáticas anormales y/o ingieren cantidades
sustanciales de alcohol, así como en pacientes en los que la dosis se aumenta a 40 mg/día o más.

Si los valores de transaminasas se elevan por encima de tres veces el limite superior normal debe
sopesarse el riesgo de continuar el tratamiento con lovastatina frente a los beneficios que se espera
obtener. El control de transaminasas debe repetirse puntualmente, si estas elevaciones son
persistentes o progresivas debe suspenderse el fármaco.

Al igual que con otros fármacos hipolipemiantes, se han descrito elevaciones moderadas (menos
de tres veces el limite superior normal) de las transaminasas séricas durante el tratamiento con
lovastatina (véase 4.8. Reacciones adversas). Estos cambios tras el inicio de la terapia con
lovastatina, aparecieron pronto, fueron usualmente transitorios y no se acompañaron de síntomas;
no se requirió la interrupción del tratamiento.

El fármaco debe usarse con precaución en pacientes con una historia pasada de enfermedad
hepática. La enfermedad hepática activa es una contraindicación para el uso de lovastatina (véase
4.3. Contraindicaciones).

Evaluaciones oftalmológicas

En ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de esperar que la frecuencia de opacidades
del cristalino aumente con el paso del tiempo, como resultado del envejecimiento. Los datos
actuales a largo plazo de los estudios clínicos no indican ningún efecto adverso de lovastatina
sobre el cristalino humano.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños.

Pacientes de edad avanzada

En un estudio controlado en pacientes mayores de 60 años, la eficacia de la lovastatina fue similar
a la observada en el total de pacientes tratados y no hubo ningún aumento apreciable de la
frecuencia de efectos adversos clínicas o de laboratorio.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, lovastatina ha sido menos efectiva,
posiblemente debido a que estos pacientes no tienen receptores para LDL funcionantes.

Lovastatina parece causar, probablemente, más aumento de las transaminasas (véase 4.8.
Reacciones adversas) en estos pacientes homocigóticos.

Hipertrigliceridemia

Lovastatina tiene solo un moderado efecto hipotrigliceridemiante y no está indicado cuando la
hipertrigliceridemia es la anomalía de más importancia (por ejemplo, hiperlipemias tipos I, IV y
V).

Advertencias sobre excipientes

Por contener butilhidroxianisol como excipiente puede ser irritante de ojos, piel y mucosas.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Gemfibrocilo y otros fibratos, dosis hipolipidemiantes ( 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico)

Estos fármacos elevan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con
lovastatina, probablemente debido a que pueden producir miopatía cuando se administran como
monoterapia (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).
No se dispone de ninguna información que indique que estos agentes influyen en la
farmacocinética de lovastatina.

Interacciones con CYP3A4

Lovastatina no tiene actividad inhibidora sobre CYP3A4; por consiguiente, no es de esperar que
afecte a los niveles plasmáticos de otros fármacos metabolizados por CYP3A4. Sin embargo,
lovastatina por si misma es un sustrato de CYP3A4. Los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden
elevar el riesgo de miopatía al aumentar el nivel plasmático de la actividad inhibidora de la HMG-
CoA reductasa durante el tratamiento con lovastatina. Estos inhibidores son ciclosporina,
mibefradil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, los inhibidores de la proteasa
del VIH y nefazodona (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos
musculares).

El zumo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y que pueden
aumentar los niveles plasmáticos de fármacos metabolizados por CYP3A4. El efecto del consumo
habitual (un vaso de 250 ml al día) es mínimo (aumento del 34 % en la actividad inhibidora activa
de la HMG-CoA reductasa en plasma, medido por el área bajo la curva de concentración-tiempo)
y carece de importancia clínica. Sin embargo, grandes cantidades (más de 1 litro al día) aumentan
significativamente el nivel plasmático de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa
durante el tratamiento con lovastatina, por lo que deben evitarse.

Derivados cumarínicos

Cuando se administran concomitantemente lovastatina y anticoagulantes cumarínicos el tiempo de
protrombina puede aumentan en algunos pacientes. Se recomienda determinar el tiempo de
protrombina en pacientes que toman anticoagulantes antes de comenzar el tratamiento con
lovastatina y con la frecuencia suficiente durante el inicio del tratamiento como para asegurar que
no se produce ninguna alteración importante en el tiempo de protrombina. Después de
documentar un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina pueden vigilarse a los
intervalos recomendados habitualmente para los pacientes con anticoagulantes muscarínicos. Si se
modifica la dosis de lovastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con
lovastatina no se ha asociado a hemorragias ni a cambios en el tiempo de protrombina en
pacientes que no reciben anticoagulantes.

Propranolol

En voluntarios normales, no se presentaron interacciones farmacodinámicas ni farmacocinéticas
clínicamente significativas con la administración concomitante de dosis únicas de lovastatina y
propranolol.

Digoxina
En pacientes con hipercolesterolemia, la administración concomitante de lovastatina y digoxina
no tuvo efectos sobre la concentración plasmática de digoxina.

Otros tratamientos concomitantes

En estudios clínicos, lovastatina se usó conjuntamente con beta-bloqueantes, antagonistas del
calcio, diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos, sin evidencia de interacciones adversas
clínicamente significativas.

4.6. Embarazo y lactancia

Uso en el embarazo

Lovastatina está contraindicada durante el embarazo.

La aterosclerosis es un proceso crónico, y la suspensión de los fármacos hipolipemiantes durante
el embarazo debe tener poco impacto en la evolución del tratamiento a largo plazo de la
hipercolesterolemia primaria. Sin embargo, el colesterol y otros productos de su vía de biosíntesis
son componentes esenciales para el desarrollo fetal, incluyendo la síntesis de esteroides y las
membranas celulares. Debido a la capacidad de la lovastatina de disminuir la síntesis de colesterol
y posiblemente de otros productos de las vías de biosíntesis del colesterol, la lovastatina está
contraindicada durante el embarazo. La lovastatina debe administrarse a mujeres en edad fértil
sólo cuando sea muy improbable que se queden embarazas. Si la paciente queda embarazada
mientras torna el fármaco, la lovastatina debe ser suspendida y la paciente informada del riesgo
potencial para el feto.

Se ha recibido un pequeño número de comunicaciones sobre anomalías congénitas en niños cuyas
madres fueron tratadas durante el embarazo con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (véase
4.3. Contraindicaciones). En una revisión de aproximadamente 100 embarazos con seguimiento
prospectivo de mujeres expuestas a lovastatina o a otra inhibidor de la HMG-CoA reductasa
relacionado estructuralmente, las incidencias de anomalía congénita, aborto espontáneo y muerte
fetal/nacido muerto no superaron los valores esperados para la población general. Como no se ha
establecido la seguridad en las mujeres embarazadas y el tratamiento con lovastatina durante el
embarazo no aporta un beneficio evidente, debe interrumpirse el tratamiento tan pronto como se
compruebe la presencia del embarazo.

Lactancia

No se sabe si la lovastatina se excreta en la leche materna. Puesto que muchos fármacos se
excretan en la leche humana y debido al peligro de reacciones adversas graves en lactantes con
lovastatina, las pacientes que tomen este fármaco no deben lactar a sus hijos (véase 4.3.
Contraindicaciones).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Lovastatina, a las dosis terapéuticas recomendadas, no afecta la capacidad de conducir vehículos o
manejar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

La lovastatina es generalmente bien tolerada. La mayoría de las reacciones adversas han sido
leves y transitorias.

En estudios clínicos controlados, las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia mayor
del 1%, consideradas por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadas
con el fármaco, fueron: flatulencia, diarrea, estreñimiento, náuseas, dispepsia, mareo, visión
borrosa, cefalea, calambres musculares, mialgia, rash, y dolor abdominal. Los pacientes que
recibieron agentes activos de control tuvieron una incidencia similar o más alta de efectos
secundados gastrointestinales. Otros efectos secundados que ocurrieron en el 0,5% a 1% de los
pacientes fueron: fatiga, prurito, sequedad de boca, insomnio, trastornos del sueño, y disgeusia.

Ha habido ocasionalmente casos de miopatía y de rabdomiólisis.

En la extensión de la evaluación clínica de lovastatina durante 48 semanas (estudio EXCEL) en la
que se comparó lovastatina con placebo, las reacciones adversas notificadas fueron similares a las
de los estudios iniciales, y su frecuencia no fue estadísticamente diferente con lovastatina que con
placebo.

Desde la comercialización del fármaco se han descrito las siguientes reacciones adversas
adicionales: hepatitis, ictericia colestática, vómitos, anorexia, parestesia, neuropatía periférica,
trastornos psíquicos incluyendo ansiedad, necrolisis epidérmica tóxica y eritema multiforme,
incluyendo síndrome de Stevens-Johnson.

Se ha informado ocasionalmente de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido
uno o más de los siguientes rasgos: anafilaxia, angioedema, síndrome lupus-like, polimialgia
reumática, vasculitis, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia hemolítica, positividad de
los anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG),
artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, escalofríos, disnea y
malestar general.

Hallazgos en las pruebas de laboratorio

En raras ocasiones se han comunicado incrementos marcados y persistentes de las transaminasas
séricas (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). También se han
comunicado otras anomalías en los tests de función hepática, incluyendo elevación de la fosfatasa
alcalina y bilirrubina. Se han comunicado incrementos en los niveles de la creatinquinasa sérica
(atribuibles a la fracción no cardiaca de la CK). Estas elevaciones han sido habitualmente ligeras
y transitorias, elevaciones marcadas se han comunicado rara vez (véase 4.4. Advertencias y
precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).

4.9. Sobredosificación

No se puede recomendar ningún tratamiento específico para la sobredosificación de lovastatina
hasta que se obtenga más experiencia. Se deben aplicar medidas generales y vigilar la función
hepática.

Actualmente se desconoce si la lovastatina y sus metabolitos son dializables.

Cinco voluntarios sanos tomaron hasta 200 mg de lovastatina en una sola dosis y no sufrieron
ningún trastorno de importancia clínica. Se han notificado unos cuantos casos de
sobredosificación accidental; ninguno de esos pacientes presentó síntomas específicos, y todos se
recuperaron sin secuelas. La mayor cantidad ingerida fue de 5 a 6 g.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: B04A.

Lovastatina es una forma inactiva de la lactona del correspondiente hidroxiácido abierto, que es
un potente inhibidor de la síntesis de colesterol endógeno y, por tanto, un fármaco
hipocolesterolemiante.

La forma activa de lovastatina es un inhibidor específico de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa, el enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, un
pago precoz y limitante en la biosíntesis de colesterol.

En estudios con animales, tras dosificación oral, lovastatina presentó una alta selectividad por el
hígado, donde alcanzó concentraciones substancialmente más altas que en tejidos no diana.
Lovastatina está sujeta a extensa extracción de primer paso hepático, lugar primario de acción,
con la subsiguiente excreción del fármaco en bilis.

La lovastatina ha sido estudiada en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria cuando la
dieta sola ha resultado insuficiente. Lovastatina fue sumamente eficaz para reducir el colesterol
total y el colesterol LDL en las formas familiar heterocigótica y no familiar de
hipercolesterolemia y en la hiperlipemia mixta cuando el colesterol elevado fue la causa principal.
La respuesta terapéutica fue considerable a las dos semanas, llegó a su máximo en cuatro a seis
semanas, y se ha mantenido al continuar el tratamiento. Al suspender la administración de
lovastatina, las concentraciones de colesterol total han vuelto a sus valores anteriores al
tratamiento.

Se ha comprobado que la lovastatina es eficaz en la hipercolesterolemia primaria de pacientes con
diabetes dependientes de insulina (tipo I) o no dependientes de insulina (tipo II), no complicada y
bien controlada. Las disminuciones de los lípidos plasmáticos fueron similares a las obtenidas en
pacientes no diabéticos, y no se alteró el control de la glucosa.

Se evaluó el efecto del tratamiento con lovastatina sobre la aterosclerosis coronaria en tres
ensayos realizados por el método doble ciego, con distribución al azar y controlados con placebo
de 2 a 2,5 años de duración. Todos los pacientes tenían aterosclerosis coronaria en los
angiogramas.

En el Ensayo Canadiense de Intervención en la Aterosclerosis Coronaria, se estudió el efecto del
tratamiento con 20 a 80 mg diarios de lovastatina en 331 pacientes con 220-300 mg/dl (5,70-7,77
mmo/l) de colesterol sérico. Lovastatina retardó significativamente la progresión de las lesiones y
disminuyó el número de pacientes con lesiones nuevas.

En los otros dos ensayos clínicos, lovastatina, con o sin terapia concomitante con colestipol,
retardó la progresión de la aterosclerosis coronaria.
En el Estudio de la Placa Asintomática de la Arteria Carótida (ACAPS), el efecto de lovastatina
sobre la progresión de la aterosclerosis de las arterias coronarias ha sido corroborado por efectos
similares en las arterias carotídeas. Pacientes con lesiones carotídeas precoces asintomáticas y un
promedio inicial de concentración sérica de colesterol de 235 mg/dl (6,1 mmol/l) fueron tratados
aleatoriamente en un diseño factorial 2 x 2 con placebo, o 10-40 mg diarios de lovastatina y/o
warfarina. A los tres años, hubo una regresión significativa de las lesiones carotídeas en los
pacientes que recibieron lovastatina sola, en comparación con los que recibieron solo placebo. En
este estudio, el tratamiento de los pacientes con lovastatina más warfarina no demostró un efecto
adicional significativo con respecto al tratamiento con lovastatina sola, según las conclusiones
angiográficas o clínicas.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Lovastatina es una lactona que in vivo es convertida rápidamente por hidrólisis en el –
hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Esta
inhibición de la reductasa es la base para determinar en los estudios farmacocinéticos los
metabolitos – hidroxiácidos (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis de la base, los
inhibidores activos más los inhibidores latentes (inhibidores totales) presentes en el plasma tras la
administración de lovastatina.

En el hombre, después de la administración de una dosis oral de lovastatina marcada con 14C, 10%
de la dosis fue excretada con la orina y 83% con las heces. Esta última parte representa los
equivalentes del medicamento absorbido que fueron excretados con la bilis y el medicamento no
absorbido. La absorción de la lovastatina, calculada en relación con una dosis intravenosa de
referencia en cuatro especies de animales, fue en promedio de alrededor del 30% de la dosis oral
administrada. Estudios realizados en perros indicaron que la disponibilidad del medicamento
absorbido hacia la circulación general estaba limitada por una considerable extracción de primer
paso en el hígado, su punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes del
medicamento en la bilis.

En un estudio con dosis únicas en cuatro pacientes hipercolesterolémicos se calculó que menos
del 5% de una dosis oral de lovastatina llegaba a la circulación general en forma de inhibidores
activos. Más del 95% de lovastatina y de su metabolito -hidroxiácido se unen a las proteínas
plasmáticas humanas. Los estudios en animales demostraron que lovastatina atraviesa las barreras
hematoencefálica y placentaria.

Los principales metabolitos activos de lovastatina que se encuentran en el plasma humano son el
-hidroxiácido y sus derivados 6′-hidroxi-, 6′-hidroximetil- y 6′-exometilén-. Tanto los inhibidores
activos como los totales alcanzaron sus concentraciones plasmáticas máximas 2 a 4 horas después
de la administración de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores aumentaron linealmente con la dosis hasta los
120 mg de lovastatina. Con un régimen de dosificación de una dosis al día, las concentraciones
plasmáticas de inhibidores totales entre las dosis alcanzaron su estado de equilibrio entre el
segundo y el tercer día de tratamiento y fueron en promedio unas 1,5 veces mayores que las
producidas por una dosis única. Cuando lovastatina fue administrada en ayunas, las
concentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales fueron en promedio
aproximadamente 33% menores que las que se encontraron cuando se administró lovastatina
inmediatamente después de una comida estándar de prueba.

MINISTERIO
En un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 10-30
ml/min.), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de
lovastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Lovastatina tiene un amplio margen de seguridad (DL50 por vía oral de lovastatina en ratones 20
g/Kg).

Carcinogénesis y mutagénesis

No se observó ningún indicio de efecto tumorigénico en un estudio de 24 meses en ratas que
recibieron hasta 180 mg/Kg/día de lovastatina (157 veces mayor que la dosificación máxima
recomendada en seres humanos (DMRH) de 80 mg diarios en una persona de 70 Kg de peso).
En un estudio sobre carcinogenicidad de 21 meses de duración en ratones, se observó un aumento
significativo (p < 0,05) en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares espontáneos a la dosificación de 500 mg/Kg/día de lovastatina (aproximadamente 437 veces mayor que la DMRH). No se observaron cambios similares en la rata, ni en los ratones que recibieran dosificaciones de 20 y de 100 mg/Kg/día (18 y 90 veces mayores que la DMRH, respectivamente).

No se observó ningún indicio de mutagenicidad en una prueba microbiana de mutágenos en la que
se usaron cepas mutantes de Salmonella typhimurium con o sin activación metabólica con hígado
de rata o de ratón. Tampoco se encontraron indicios de trastorno del material genético en una
prueba de elución alcalina in vitro con hepatocitos de rata o de ratón, un estudio progresivo de
mutación en células V-79 de mamífero, un estudio de aberración cromosómica in vitro en células
de ovario de hámster chino, ni en un estudio de aberración cromosómica in vivo en médula ósea
de ratón. Estos datos indican que las alteraciones observadas en el estudio con ratones no
representan un efecto carcinógeno primario del medicamento.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Relación de excipientes

LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos:
celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, sílice
coloidal anhidra, lauril sulfato de sodio, indigotina laca (E-132).

LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos:
celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, sílice
coloidal anhidra, lauril sulfato de sodio, indigotina laca (E-132) y amarillo de quinoleína (E-104).

6.2. Incompatibilidades

No se conocen.

6.3. Periodo de validez
2 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos: se presenta, en envase de 28 comprimidos, en
blister de PVC- PVDC/Aluminio
LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos: se presenta, en envase de 28 comprimidos, en
blister de PVC- PVDC/Aluminio

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Fraccione el comprimido de 20 mg por su ranura si necesita obtener una dosis de 10 mg
Fraccione el comprimido de 40 mg por su ranura si necesita obtener una dosis de 20 mg

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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REDDY PHARMA IBERIA, S.A.
C/ Chile nº 10, 2ª planta, oficina 203
28290 LAS MATAS- MADRID

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O REVALIDACIÓN DE LA

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AUTORIZACIÓN: Julio 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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