NAVELBINE 40 mg cápsulas blandas; 1 caja con 1 cápsula

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	VINORELBINA
Código Nacional:	843805
Código Registro:	65980
Nombre de presentación:	NAVELBINE 40 mg cápsulas blandas; 1 caja con 1 cápsula
Laboratorio:	PIERRE FABRE IBERICA, S.A.
Fecha de autorización:	2004-04-01
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2005-03-10

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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NAVELBINE 40 mg cápsulas blandas.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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40 mg de vinorelbina (como tartrato).
Ver excipientes 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsulas blandas.
Cápsula blanda marrón con la impresión N40.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas
Cáncer de pulmón no microcítico en monoterapia cuando no sea posible utilizar la vinorelbina por
vía intravenosa.
4.2. Posología y forma de administración
Se recomienda tomar Navelbine cápsulas blandas bajo la supervisión de un médico con
experiencia en quimioterapia.

Navelbine cápsulas blandas es una alternativa al tratamiento con Navelbine inyectable, siempre y
cuando la administración intravenosa presente problemas psicológicos o prácticos.

Basándose en estudios farmacocinéticos, se ha demostrado que la dosis oral de 60 mg/m2
corresponde a 25 mg/m2 y que 80 mg/m2 corresponde a 30 mg/m2 de la forma intravenosa.

Uso en adultos
Como agente único, la posología recomendada es:
Primeras tres administraciones:
60 mg/m² de superficie corporal, administrados una vez por semana.
Siguientes administraciones:
Después de la tercera administración, se recomienda aumentar la dosis de Navelbine cápsulas
blandas a 80 mg/m² una vez por semana, excepto en aquellos pacientes cuyo recuento de
neutrófilos haya descendido una vez por debajo de 500/mm3, o se sitúe más de una vez entre 500
y 1000/mm3, durante las tres primeras administraciones de 60 mg/m² de acuerdo a la tabla
siguiente:

Recuento de
neutrófilos/mm3 durante Neutrófilos Neutrófilos
las tres primeras
administraciones de 60 (1 episodio) (2 episodios)
mg/m²/semana
Dosis recomendada a
partir de la 4ª
administración
mg/m²/semana

Para cualquier administración en que se ha previsto administrar 80 mg/m², si el recuento de
neutrófilos desciende por debajo de 500/mm3 o se sitúa más de una vez entre 500 y 1000/mm3 la
administración habría de retrasarse hasta la recuperación y la dosis reducirse de 80 a 60 mg/m²
por semana durante las siguientes 3 administraciones.

Recuento de
neutrófilos/mm3 Neutrófilos Neutrófilos
después de la 4ª
administración de 80 (1 episodio) (2 episodios)
mg/m²/semana
Dosis recomendada a
partir de la siguiente
administración
mg/m²/semana

Es posible incrementar nuevamente la dosis de 60 a 80 mg/m2 por semana, si el recuento de
neutrófilos no ha descendido ninguna vez por debajo de 500/mm3, o no se ha situado más de una
vez entre 500 y 1000/mm3 durante las 3 administraciones en dosis de 60 mg/m2, según se ha
especificado previamente respecto de las primeras 3 administraciones.

En terapia combinada:
No existe experiencia con Navelbine cápsulas blandas por lo que no se recomienda su uso.

Se dispone de cápsulas que contienen diferentes dosificaciones de vinorelbina base (20, 30 y 40
mg), a fin de poder elegir la combinación adecuada para la correcta dosificación.

La siguiente tabla muestra la dosis necesaria para distintos intervalos de superficie corporal (Sup.
Corp.)
Sup. Corp. (m ) Dosis (mg) Dosis (mg)
1,05 a 1,14 70 90
1,15 a 1,24 70 100
1,25 a 1,34 80 100
1,35 a 1,44 80 110
1,45 a 1,54 90 120
1,55 a 1,64 100 130
1,65 a 1,74 100 140
1,75 a 1,84 110 140
1,85 a 1,94 110 150

La dosis total nunca debe exceder de 120 mg por semana a la dosis de 60 mg/m2 y de 160 mg por
semana a 80 mg/m2, incluso en pacientes con una Sup.Corp. 2 m2.

Uso en ancianos:
La experiencia clínica no ha detectado diferencias importantes entre los pacientes ancianos
respecto a la tasa de respuesta, aunque no puede excluirse una mayor sensibilidad de algunos de
estos pacientes.

MINISTERIO
Uso en niños:
No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños por lo que no se recomienda su uso.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:
El impacto de las alteraciones hepáticas en la farmacocinética no ha sido evaluado con Navelbine
cápsulas blandas, por lo que no existen recomendaciones concretas para el ajuste de dosis. Debido
a que Navelbine se metaboliza principalmente por el hígado, es de esperar que la exposición al
fármaco aumente en caso de insuficiencia hepática por lo que se recomienda precaución. En
pacientes con insuficiencia hepática grave no se recomienda su uso (ver apartado 4.3.
Contraindicaciones).

Uso en pacientes con insuficiencia renal:
Puesto que la excreción renal es minoritaria, no hay justificación farmacocinética para reducir la
dosis de Navelbine cápsulas blandas en pacientes con la función renal alterada. Sin embargo, en
pacientes con insuficiencia renal grave se recomienda precaución.

Administración:
Navelbine cápsulas blandas se ha de administrar por vía oral.
Navelbine cápsulas blandas debe tragarse con agua, sin masticar, ni chupar, ni disolver la cápsula.
Se recomienda tomar la cápsula con algo de comida.

Deben seguirse unas determinadas instrucciones para utilizar Navelbine cápsulas blandas (ver
apartado 6.6.: Instrucciones de uso y manipulación y eliminación).
4.3. Contraindicaciones
· Hipersensibilidad a vinorelbina, a otros alcaloides de la vinca o a alguno de los excipientes.
· Enfermedad que afecte de manera significativa la absorción
gastrointestinal.
· Antecedentes de resección quirúrgica significativa del estómago o del intestino
delgado.
· Recuento de neutrófilos < 1500/mm3 o infección grave, actual o reciente (en periodo de 2 semanas). · Insuficiencia hepática grave. · Embarazo. · Lactancia. · Pacientes que requieren oxigenoterapia crónica. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Dado que el mayor riesgo asociado a Navelbine cápsulas blandas es la inhibición del sistema hematopoyético, debería realizarse un seguimiento hematológico estricto durante el tratamiento (determinación del nivel de hemoglobina, leucocitos, neutrófilos y recuento de plaquetas el día de cada nueva administración). Ver apartado 4.2 Posología y método de administración.

Si el recuento de neutrófilos es inferior a 1500 /mm3 y/o el recuento de plaquetas está entre 75000
y 100000/mm3, debe retrasarse el inicio del tratamiento hasta la recuperación.

Durante los estudios clínicos en los que los tratamientos se iniciaron con 80 mg/m2, algunos
pacientes desarrollaron complicaciones por una neutropenia excesiva. Por lo tanto, se recomienda
que la dosis inicial sea de 60 mg/m2, aumentando a 80 mg/m2 en el caso de que ésta se tolere bien
(ver apartado 4.2.: Posología y forma de administración).

Si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieren infección, debe realizarse un examen
inmediato.

Debe tenerse especial cuidado al prescribir este fármaco a pacientes con antecedentes de
cardiopatía isquémica. Antes de iniciar el tratamiento debe considerarse la relación beneficio /
riesgo.

Navelbine cápsulas blandas no debe administrarse concomitantemente con radioterapia si el
campo de tratamiento incluye el hígado.

Cuando Navelbine cápsulas blandas se administra junto con con otros medicamentos existe la
posibilidad de que se produzcan interacciones (ver apartado 4.5.: Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

En caso de vómito a las pocas horas de la toma del fármaco, no repetir nunca la administración de
esta dosis. El tratamiento de soporte (como la metoclopramida o los setrones vía oral) puede
reducir la aparición de vómitos.

Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg por
cápsula blanda.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Si el paciente mastica o chupa la cápsula, o la disuelve por error, enjuagar la boca con agua o,
preferentemente, con solución salina normal.

El contenido de la cápsula es irritante, por lo que si ésta se rompe o se altera, el líquido puede
causar lesión si entra en contacto con la piel, mucosas u ojos. Las cápsulas alteradas no deben
tragarse y deben devolverse a la farmacia o al médico, para que sigan el procedimiento habitual de
destrucción de la vinorelbina. Si tiene lugar algún contacto con el contenido de la cápsula,
proceder al lavado inmediato con agua abundante o, preferentemente, con solución salina normal.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Aunque no se dispone de experiencia clínica, la combinación de Navelbine cápsulas blandas con
otros fármacos de toxicidad medular conocida, es posible que potencie los efectos adversos
mielosupresores. Estudios anteriores de Navelbine inyectable con cisplatino demostraron que la
incidencia de granulocitopenia de esta combinación fue superior a la observada con Navelbine en
monoterapia.

El CYP 3A4 está muy implicado en el metabolismo de Navelbine. La asociación con agentes
inductores como rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hypericum
perforatum (Hierba de San Juan), o inhibidores de esta isoenzima como ketoconazol, itraconazol,
eritromicina, claritromicina puede reducir o aumentar la concentración plasmática de aquellos
medicamentos que son metabolizados por esta isoenzima.

Cuando se combina con antieméticos (metoclopramida o antagonistas del 5HT3), la
farmacocinética de Navelbine no se ve modificada.

Interacción con la comida: la ingestión simultánea de comida no afecta la absorción de
vinorelbina. No se recomienda una ingesta de grandes cantidades de zumo de pomelo.

4.6. Embarazo y lactancia
En estudios de reproducción con animales, Navelbine fue letal para embriones y fetos, y fue
también teratogénico. Por tanto, Navelbine cápsulas blandas está contraindicado durante el
embarazo. Si el embarazo tiene lugar durante el tratamiento, debe ofrecerse asesoramiento
genético.
Las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo efectivo
durante el tratamiento.

Se desconoce si Navelbine pasa a la leche materna.
La lactancia debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento con Navelbine cápsulas blandas.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8. Reacciones adversas
En monoterapia, la incidencia general de reacciones adversas se determinó a partir de estudios
clínicos en 210 pacientes (76 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y 134 pacientes con
cáncer de mama) que recibieron el esquema recomendado de Navelbine cápsulas blandas (las tres
primeras administraciones de 60 mg/m²/semana, seguidas de 80 mg/m²/semana).
Las reacciones adversas son dosis-dependientes.

Las reacciones adversas de las que se ha informado en más de un caso aislado se enumeran a
continuación, clasificadas por sistemas de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen
como: muy común (> 1/10), común (>1/100, < 1/10).

Clasificación por sistema de Muy común Común
órganos
Trastornos de la sangre y del Neutropenia
sistema linfático Anemia
Trastornos del sistema nervioso Reflejos tendinosos Alteraciones neuromotoras
Trastornos gastrointestinales Náuseas Estomatitis
Trastornos de la piel y del tejido Alopecia
subcutáneo
Trastornos generales y alteraciones Cansancio Artralgia
en el lugar de administración Fiebre Dolor

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
La neutropenia es la toxicidad que limita la dosis. En el 24% de los pacientes se observó una
neutropenia de grado 1-2. En el 19% de los pacientes se observó una neutropenia de grado 3
(recuento de neutrófilos entre 1000 y 500/mm3). En el 23,8% de los pacientes se observó
neutropenia de grado 4 (< 500/mm3), y estuvo asociada con fiebre superior a 38°C en el 2,9% de pacientes. En el 15,2% de los pacientes se observaron infecciones, pero sólo el 5,2% de ellas fueron graves. La anemia fue muy común pero generalmente fue de leve a moderada (69,5% de los pacientes con grado 1 ó 2, el 4,3% con grado 3 y el 0,5% con grado 4). También se produjo trombocitopenia, pero éstas no han sido graves (12,9% de los pacientes con grado 1-2). Trastornos del sistema nervioso Las alteraciones neurosensitivas se limitaron generalmente a la pérdida de reflejos osteotendinosos (12,4% de pacientes con grado 1-2) y con poca frecuencia fueron graves. Un paciente presentó ataxia de grado 3 parcialmente reversible. Se observaron alteraciones neuromotoras en el 10% de los pacientes (1,0% de los pacientes con grado 3). En el 11,3% de los pacientes se observó estreñimiento neurógeno (10% grado 1-2) que excepcionalmente progresó a íleo paralítico (1,4%). Se presentó un episodio de íleo paralítico con exitus. La prescripción de laxantes puede ser adecuada en pacientes con antecedentes de estreñimiento y/o que habían recibido tratamiento concomitante con morfina o morfino- miméticos.

Trastornos gastrointestinales
Se presentaron reacciones adversas gastrointestinales que incluyeron: náuseas (70,5% grado 1-2,
8,6% grado 3, 0,5 % grado 4), vómitos (52,9 % grado 1-2, 4,3% grado 3, 3,3% grado 4), diarrea
(41,9% grado 1-2, 2,9% grado 3, 2,4% grado 4) y anorexia (26,7% grado 1-2, 4,8% grado 3, 1,0%
grado 4). Con poca frecuencia se observaron síntomas de intensidad grave.
El tratamiento de soporte (como metoclopramida o setrones vía oral) puede reducir la aparición de
náuseas y vómitos.
La estomatitis, generalmente leve a moderada, ocurrió en el 8,7 % de los pacientes (grado 1-2).
Se observó esofagitis en el 4,8% de los pacientes (0,5% grado 3).

Trastornos de la piel
Puede aparecer alopecia progresivamente en tratamientos de larga duración.
La alopecia, generalmente de naturaleza leve, puede presentarse en el 27,1% de los pacientes
(grado 1-2).

Otras reacciones adversas
Algunos pacientes que tomaron Navelbine cápsulas blandas experimentaron fatiga (el 19,5% de
los pacientes con grado 1-2, el 6,7% con grado 3), fiebre (12,4% con grado 1-2), artralgia
incluyendo dolor de mandíbula, mialgia (9,0% con grado 1-2), dolor incluyendo en el lugar del
tumor (5,2% grado 1-2).

Se han notificado raros casos de hiponatremia durante la experiencia clínica postcomercialización.

Además, las siguientes reacciones adversas se han observado con Navelbine inyectable aunque no
se han confirmado con Navelbine cápsulas blandas:

Trastornos cardíacos:
Raramente se han observado problemas de isquemia cardiaca (angina de pecho, infarto de
miocardio).

Trastornos hepatobiliares:
Se ha informado acerca del aumento transitorio de los controles de la función hepática sin
sintomatología clínica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Como con otros alcaloides de la vinca, la administración intravenosa de Navelbine, se ha asociado
a disnea, broncoespasmo y en raras ocasiones con neumopatía intersticial, en particular en
pacientes tratados con Navelbine inyectable en combinación con mitomicina.

MINISTERIO
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Raramente los alcaloides de la vinca pueden producir reacciones cutáneas generalizadas.

Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg por
cápsula blanda.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

4.9. Sobredosis
No se ha presentado ningún caso de sobredosificación con Navelbine cápsulas blandas, sin
embargo, la sobredosificación con Navelbine cápsulas blandas puede producir una hipoplasia de
médula ósea a veces asociada con infección, fiebre e íleo paralítico.

Deben instaurarse las medidas de soporte generales que el médico considere necesarias
junto con transfusión de sangre, factores de crecimiento y terapia antibiótica de amplio
espectro. No se conoce la existencia de un antídoto para la sobredosificación de Navelbine
cápsulas blandas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: L01CA04 (Alcaloides de la vinca y análogos).

La vinorelbina es un fármaco antineoplásico de la familia de los alcaloides de la vinca. A nivel
molecular, actúa sobre el equilibrio dinámico de la tubulina en el sistema microtubular de la
célula.
Navelbine bloquea la mitosis en G2-M, causando la muerte celular en la interfase o en la siguiente
mitosis.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Los parámetros farmacocinéticos principales se evaluaron en sangre.
Absorción
Tras la administración oral, vinorelbina se absorbe rápidamente y se alcanza la Tmáx entre 1,5 y 3
h con una concentración plasmática máxima (Cmáx) de aproximadamente 130 ng/ml después de
una dosis de 80 mg/m².
La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 40% y la ingestión simultánea de comida
no modifica la absorción de vinorelbina.
Una dosis de 60 y 80 mg/m2 de vinorelbina oral produce una biodisponibilidad en sangre
comparable a la obtenida con 25 y 30 mg/m2 de la forma IV, respectivamente.
La variabilidad interindividual de la biodisponibilidad es similar después de la administración por
vía IV u oral.
Distribución
El volumen de distribución a nivel estable fue amplio, de 21,2 l/kg (límites: 7,5 ­ 39,7 l/kg), e
indicó una distribución tisular extensa.
La unión a proteínas plasmáticas es débil (13,5%), sin embargo vinorelbina se une fuertemente a
las células sanguíneas, especialmente a las plaquetas (78%).
Existe una captación significativa de vinorelbina en el pulmón con una concentración hasta 300
veces más alta que en suero. No se ha detectado vinorelbina en el sistema nervioso central.
Biotransformación
El aclaramiento en sangre fue elevado, se aproximó al riego hepático, y fue de 0,72 l/h/kg
(límites: 0,32 ­ 1,26 l/h/kg). La vinorelbina se metaboliza mayoritariamente a través de la
isoforma CYP 3A4 del citocromo P450 (ver apartado 4.5: Interacción con con otros medicamentos y
otras formas de interacción). Se han identificado todos los metabolitos y solamente es activo el 4-
O-deactilvinorelbina, que es el metabolito mayoritario en sangre. No se observaron sulfa o
glucurono conjugados.
Eliminación
La vida media terminal fue de 38 horas. La eliminación renal es baja (< del 20% de la dosis) y consiste mayoritariamente en el compuesto original. La ruta de eliminación predominante de los dos metabolitos y de vinorelbina inalterada, que es el compuesto recuperado principal, es la eliminación biliar. Linealidad Existe un aumento proporcional entre el nivel de exposición sanguínea y la dosis. Características de los pacientes No han sido evaluados los efectos de una disfunción renal en relación a la eliminación de la vinorelbina. No ha sido evaluado el efecto de una disfunción hepática en relación a la farmacocinética de la vinorelbina vía oral. No se han observado efectos importantes con vinorelbina vía intravenosa. Relación farmacodinámica/farmacocinética Se ha demostrado una estrecha relación entre el nivel de exposición sanguíneo y el descenso de los leucocitos y de los polimorfonucleares. 5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios
convencionales de toxicidad a dosis repetidas y potencial carcinogénico.

Se asume que Navelbine puede causar efectos mutagénicos (inducción de aneuploidía y
poliploidía) en el hombre.
En estudios de reproducción en animales, Navelbine fue letal para embriones y fetos, y fue
también teratogénico.
Se observó la ausencia de efectos hemodinámicos en perros que recibieron vinorelbina a la dosis
máxima tolerada; sólo se presentaron alteraciones menores no significativas en la repolarización,
al igual que con otros alcaloides de la vinca ensayados. No se observó ningún efecto en el sistema
cardiovascular en primates que recibieron dosis repetidas de vinorelbina durante 39 semanas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes
Solución de llenado: etanol anhidro, agua purificada, glicerol (E-422) y macrogol 400.
Cubierta de la cápsula: gelatina, glicerol 85%, D-sorbitol y 1,4-sorbitano como Anidrisorb 85/70,
agentes colorantes: óxido de hierro rojo (E-172), óxido de hierro amarillo (E-172) y dióxido de
titanio (E-171), triglicéridos de cadena media y fosfatidilcolina, glicéridos y etanol como
PHOSAL 53 MCT.
Tinta de impresión comestible: ácido carmínico (E-120), hipromelosa y propilenglicol.
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
El periodo de validez del producto es de 2 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). Mantener el blister perfectamente cerrado.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Blister PVC/PVDC/aluminio a prueba de niños.
Contenido del envase: 1 cápsula.
6.6. Instrucciones de uso / manipulación y eliminación
Instrucciones para el uso/manipulación. Para abrir el envase a prueba de niños:
1. Cortar el blister a lo largo de la línea punteada negra.
2. Quitar la lámina de plástico blando.
3. Empujar la cápsula a través de la lámina de aluminio.

Las mujeres embarazadas deberán tener especial precaución en evitar el contacto con el contenido
de las cápsulas (ver apartado 4.6.: Embarazo y lactancia).

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las
exigencias locales para medicamentos anticancerosos. Las cápsulas alteradas no deben tragarse y
deben devolverse a la farmacia o al médico para que sigan el procedimiento habitual de
destrucción de la vinorelbina.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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PIERRE FABRE IBÉRICA, S.A.
C/ Ramón Trias Fargas, 7-11
08005 BARCELONA

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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65.980

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de primera autorización: Abril 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

NAVELBINE®: marca registrada de PIERRE FABRE MÉDICAMENT