ONDEVA 28X3 COMPRIMIDOS

---

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TRIMEGESTONA
Código Nacional:	872895
Código Registro:	63974
Nombre de presentación:	ONDEVA 28X3 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	AVENTIS PHARMA AB
Fecha de autorización:	2001-06-07
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2003-08-21

Prospecto del medicamento

---

Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

---

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

---

Ondeva 2 mg/0,5 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 2,06 mg de estradiol hemihidrato que
corresponde a 2,00 mg de estradiol.
Cada comprimido contiene 2,06 mg de estradiol hemihidrato que corresponde a 2,00 mg de
estradiol y 0,50 mg de trimegestona.

Para los excipientes ver sección 6.1.
3. Forma Farmacéutica
Comprimido con cubierta pelicular
Comprimido

El comprimido con cubierta pelicular es amarillo anaranjado (14 comprimidos por ciclo) y el
comprimido es blanco (14 comprimidos por ciclo)

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas y signos de deficiencia de estrógenos y la
prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con útero intacto.

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración
Para utilización por via oral

El tratamiento consiste en un ciclo de administración de 28 días comenzando con un comprimido
diario de estradiol durante 2 semanas, desde el día 1 hasta el 14 del ciclo, después un comprimido
combinado diario de estradiol/trimegestona durante 2 semanas desde el día 15 hasta el día 28 del
ciclo.

Los comprimidos deben tragarse enteros, con agua. Pueden tomarse durante o entre las comidas.

En mujeres no sometidas a Terapia Hormonal Sustitutiva o mujeres que están cambiando de un
producto combinado continuo de Terapia Hormonal Sustitutiva, el tratamiento podría empezarse
en el día que convenga. En mujeres que se están cambiando de un régimen secuencial de Terapia
Hormonal Sustitutiva, el tratamiento deberá empezar el día después de completar el régimen
anterior.

Posología en Mujeres con Insuficiencia Renal: No hay requerimientos especiales de dosificación
en caso de insuficiencia renal leve a moderada. No se han estudiado ampliamente los sujetos con
una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2); por lo tanto, no pueden darse recomendaciones de dosificación para esta población de pacientes (véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Posología en Mujeres con Insuficiencia Hepática: El tratamiento está contraindicado en mujeres
con enfermedad hepática aguda o crónica (véase la sección 4.3. Contraindicaciones).

Olvido de un comprimido: Si se olvida un comprimido, debe tomarse dentro de las 12 horas
siguientes a la hora habitual de la toma; si no es así, el comprimido debe desecharse y debe
tomarse el comprimido normal al día siguiente. Si se toma un comprimido extra de manera
inadvertida, aún así debe tomarse el comprimido habitual el día siguiente.

4.3 Contraindicaciones
– Carcinoma de mama, conocido o sospechado, o historia clínica de carcinoma de mama.
– Tumores dependientes de estrógenos conocidos o sospechados, (por ejemplo carcinoma
de endometrio).
– Hemorragia genital sin diagnosticar.
– Tromboembolismo venoso activo confirmado (trombosis venosa profunda, embolia
pulmonar) dentro de los últimos 2 años.
– Antecedentes de tromboembolismo venoso recurrente o una enfermedad trombofílica
conocida en un paciente que ya no está en tratamiento anticoagulante (véase sección 4.4.
Advertencias y precauciones especiales de empleo)
– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente.
– Enfermedad hepática aguda o crónica o antecedentes de enfermedad hepática, en tanto
que las pruebas de función hepática no vuelvan a ser normales.
– Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

· Antes de iniciar o reiniciar una Terapia Hormonal Sustitutiva, debe hacerse una historia
clínica completa personal y familiar, junto con un examen general y ginecológico completo
orientado por las contraindicaciones y advertencias de uso. Antes de iniciar el tratamiento
debe excluirse la posibilidad de embarazo. Durante el tratamiento, se recomiendan
exámenes periódicos en una frecuencia y naturaleza adaptada a cada mujer. En mujeres
tratadas con una terapia de estrógenos/progestagenos debe hacerse un estudio cuidadoso de
la relación beneficio/riesgo

· Deben sopesarse los beneficios del tratamiento frente a los posibles riesgos si se presentan
cualquiera de los siguientes estados, se han producido previamente, y/o se han agravado
durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo. En estos casos, el paciente debe ser
seguido de cerca. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Ondeva, estos
estados, pueden en raras ocasiones, repetirse o verse agravados:

– Antecedentes de tumores estrógeno-dependientes.
– Leiomioma, endometriosis, hiperplasia del endometrio.
– Antecedentes de, o factores de riesgo para, trastornos tromboembólicos (Véase a
continuación).
– Hipertensión.
– Trastornos hepáticos (por ejemplo porfiria, adenoma hepático).
– Diabetes mellitus con afectación vascular.
– Colelitiasis.
– Otosclerosis.
– Migraña o cefalea (severa).

· Un reanálisis de los datos originales de 51 estudios epidemiológicos informó de un
incremento pequeño o moderado en la probabilidad de que se diagnostique carcinoma de
mama en mujeres que usaban actual o recientemente la Terapia Hormonal Sustitutiva. Estos
resultados pueden deberse a diagnósticos precoces, a un efecto real de la Terapia Hormonal
Sustitutiva o a una combinación de ambos. La probabilidad de diagnosticar carcinoma de
mama se incrementó con la duración del tratamiento y volvió a los valores normales en el
transcurso de cinco años después de suspender la Terapia Hormonal Sustitutiva. Es menos
probable que los carcinomas de mama diagnosticados en las usuarias actuales o recientes de
Terapia Hormonal Sustitutiva se extiendan fuera de la mama que aquellos encontrados en
las no usuarias.
Se les diagnosticará carcinoma de mama a aproximadamente 45 mujeres de cada 1000 que no
usan la Terapia Hormonal Sustitutiva, en edades comprendidas entre 50 y 70 años,
incrementándose la tasa con la edad. Se estima que, entre aquellas que usen Terapia Hormonal
Sustitutiva durante 5 a 15 años, dependiendo de la edad al comienzo y de la duración del
tratamiento, el número de casos adicionales de diagnóstico de carcinoma de mama será del orden
de 2 a 12 casos por cada 1000 mujeres.
Deben llevarse a cabo exámenes regulares de las mamas y/o mamografías de acuerdo con las
prácticas aceptadas actuales para mujeres sanas, modificados según las necesidades clínicas del
individuo.

· Los estudios epidemiológicos han sugerido que la Terapia Hormonal Sustitutiva se asocia con
un riesgo relativo más alto de desarrollo de tromboembolismo venoso, es decir, trombosis
venosa profunda o embolia pulmonar. Los estudios encuentran un riesgo aumentado desde el
doble hasta el triple para las usuarias en comparación con las no-usuarias, lo que para las
mujeres sanas asciende a de 1 a 2 casos adicionales de tromboembolismo venoso en 10.000
pacientes-año de tratamiento con Terapia Hormonal Sustitutiva. Es más probable la aparición
de tal acontecimiento en el primer año de Terapia Hormonal Sustitutiva que después.
Generalmente, entre los factores de riesgo reconocidos para el tromboembolismo venoso se
incluyen un antecedente personal o familiar de obesidad severa (Índice de Masa Corporal
(IMC) > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico. No existe consenso sobre el posible papel
de las venas varicosas en el tromboembolismo venoso.

El uso de Terapia Hormonal Sustitutiva en pacientes con antecedentes de Tromboembolismo
venoso recurrente o con estados trombofílicos ya conocidos, en tratamiento anticoagulante
requiere una consideración cuidadosa sobre el riesgo-beneficio del uso de las Terapias
Hormonales Sustitutivas (ver apartado 4.3 Contraindicaciones). Deben investigarse los
antecedentes personales o familiares importantes de tromboembolismo recurrente o aborto
espontáneo recurrente para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haga un
diagnóstico definitivo o se inicie el tratamiento anticoagulante, el uso de Terapia Hormonal
Sustitutiva en tales pacientes debe considerarse como contraindicado. No existen datos
clínicos con respecto al uso de Ondeva en pacientes con tratamiento anticoagulante.

El riesgo de tromboembolismo venoso puede verse incrementado temporalmente con la
inmovilización prolongada, traumatismo grave o cirugía mayor. Al igual que en todos los
pacientes postoperados, después de la cirugía debe prestarse una especial atención a las
medidas profilácticas para evitar el tromboembolismo venoso. Cuando sea obligatoria una
inmovilización prolongada después de cirugía electiva, particularmente abdominal u
ortopédica de los miembros inferiores, si fuera posible, debe considerarse el suspender
temporalmente la Terapia Hormonal Sustitutiva de 4 a 6 semanas antes. Si el
tromboembolismo venoso se desarrolla después de iniciado el tratamiento, el fármaco debe
interrumpirse. Deberá advertirse a las pacientes que contacten inmediatamente con sus
médicos cuando sientan un síntoma potencial de tromboembolia (por ejemplo, hinchazón
dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

· Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo tanto deben vigilarse
cuidadosamente las pacientes con disfunción cardíaca o renal. Deben vigilarse
estrechamente las pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, ya que es esperable
que aumenten los niveles de los principios activos circulantes de Ondeva.

· Deberá reconsiderarse el tratamiento en casos de asma, epilepsia, o diabetes mellitus que
hayan empeorado durante el tratamiento.

· En algunos pacientes tratados con estrógeno/progestageno se han observado cambios en la
tolerancia a la glucosa. Los pacientes diabéticos deberían observarse cuidadosamente
durante el tratamiento con Ondeva.

· Se informa de que el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar confirmada quirúrgicamente,
se incrementa en mujeres postmenopáusicas que reciben estrógenos.

· Se han descrito raramente casos de elevaciones masivas de los triglicéridos plasmáticos, que
han llevado a pancreatitis y a otras complicaciones, en mujeres con hipertrigliceridemia
familiar en tratamiento con estrógenos.

· El uso de estrógenos puede influir en los resultados de ciertas pruebas endocrinas y de
función hepática.

Pueden producirse hemorragias irregulares o manchados durante los primeros meses de
tratamiento. Si las hemorragias irregulares o los manchados persisten después de 2 a 3 meses de
tratamiento y son inaceptables, debe interrumpirse el tratamiento con Ondeva. Debe examinarse la
razón de la aparición de hemorragias irregulares durante el tratamiento o que persista después de
que el tratamiento se haya interrumpido; esto puede incluir una biopsia del endometrio.

En los casos siguientes debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento :

– Trombosis venosa profunda.
– Alteraciones tromboembólicas.
– Ictericia o deterioro de la función hepática
– Aumento significativo de la presión sanguínea.
– Pérdida repentina de visión, parcial o completa, o aparición repentina de exoftalmia o
diplopía.
– Nueva aparición de dolores de cabeza tipo migraña.
– Embarazo.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
La ingestión concomitante de comida incrementa moderadamente el grado de absorción del
estradiol. La comida disminuye la velocidad de absorción de la trimegestona y reduce la Cmax en
aproximadamente un 50% pero no afecta la cuantía de su absorción. Ondeva puede tomarse sin
preocuparse por la comida.

No se han realizado estudios clínicos de interacción fármaco-fármaco. Los estudios de
metabolismo in vitro e in vivo han mostrado que el estradiol y la trimegestona se metabolizan
parcialmente por el citocromo P450 3A (CYP3A). Por tanto, se espera que los inductores fuertes
del CYP3A tales como el fenobarbital, la fenitoina, la carbamacepina, la rifampicina, y la
dexametasona puedan reducir las concentraciones en plasma de estradiol/trimegestona. Esto
puede conducir a una reducción del efecto y/o a cambios en el perfil del sangrado uterino. Los
inhibidores del CYP3A tales como la cimetidina, la eritromicina, el ketoconazol, el itraconazol, el
indinavir y el ritonavir pueden incrementar las concentraciones en plasma del estradiol
/trimegestona y dan como resultado efectos secundarios. Por tanto, debe tenerse precaución
cuando se administre el estradiol/trimegestona junto con uno de los fármacos anteriormente
mencionados.

Los estudios in vitro han mostrado que la trimegestona puede inhibir el citocromo P450 2C19
(CYP2C19). No se conoce la relevancia clínica; sin embargo, la trimegestona puede incrementar
moderadamente las concentraciones de plasma de los fármacos metabolizados a través del
CYP2C19 tales como el citalopram, la imipramina y el diazepam. Estudios similares realizados in
vitro, similares con el citocromo P4503A4 (CYP3A4) han demostrado un potencial bajo de
interacción. No se esperan interacciones farmacológicas con carácter clínico con sustratos
CYP3A4 sustrato (por ejemplo: ciclosporina)

4.6 Embarazo y lactancia
Ondeva no debe utilizarse durante el embarazo y la lactancia. En el caso de embarazo durante el
tratamiento con Ondeva, debe interrumpirse el tratamiento de inmediato. No se dispone de datos
clínicos sobre mujeres embarazadas expuestas a Ondeva. Estudios en animales han demostrado
toxicidad a nivel reproductor (ver apartado 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el
riesgo potencial en humanos. Los resultados de los estudios epidemiológicos, hasta la fecha, no
han indicado efecto teratogénico en mujeres embarazadas cuando se exponen inadvertidamente a
combinaciones estrógeno/progestágeno.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No se han realizado estudios respecto a su efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La reacción adversa notificada más frecuentemente durante los ensayos clínicos de fase
III en 875 mujeres tratadas con Ondeva fue mastalgia en aproximadamente una de cada
cinco mujeres.

Otras reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de fase III fueron los siguientes:

Reacciones adversas Reacciones adversas no habituales
Sistemas / órganos habituales > 1/1000 < 1/100 Reproductor Gastrointestinal Nervioso Musculo esquelético Psiquiátrico Vascular General Piel y tejido subcutáneo Hepatobiliar

Se han notificado otras reacciones adversas en relación con el tratamiento con
estrógenos/progestágenos:

· Neoplasias benignas y malignas: carcinoma de endometrio

· El tromboembolismo venoso, es decir trombosis venosa pélvica o profunda de la pierna, y
embolia pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de Terapia Hormonal Sustitutiva que
entre las no usuarias. Para información adicional véanse las secciones 4.3, Contraindicaciones
y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

· Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: casos aislados de cloasma, eritema multiforme,
eritema nodoso, púrpura vascular.

4.9 Sobredosis
No se han informado efectos nocivos serios tras una ingestión aguda de grandes dosis de
anticonceptivos orales que contienen estrógenos/progestágenos en los niños pequeños. La
sobredosis puede causar nauseas y vómitos, y en las mujeres puede producirse una hemorragia por
deprivación. No existe un antídoto específico y el tratamiento adicional debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Estradiol: El principio activo, estradiol, es química y biológicamente idéntico al estradiol
endógeno humano. Sustituye la pérdida de la producción de estrógenos en las mujeres
menopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos. El estradiol previene la pérdida ósea que sigue
a la menopausia o a la ovariectomía.

Trimegestona: La trimegestona es un progestágeno norpregnano con una afinidad in vitro por el
receptor de la progesterona de aproximadamente 6 veces más que la progesterona.La trimegestona
no tiene una actividad androgénica, estrogénica, mineralocorticoidea, glucocorticoidea ni
antiglucocortidea significativa in vivo.

Dado que el estradiol promueve la hiperplasia del endometrio, la administración únicamente de
estradiol incrementa el riesgo de hiperplasia de endometrio y carcinoma. La trimegestona reduce
el riesgo de hiperplasia del endometrio inducida por estrógenos.

En los estudios clínicos con Ondeva:
· Se logró el alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de
tratamiento.
· Se produjeron sangrados regulares, en cada ciclo, con una duración media de 4 a 5 días en
un 90 a un 95% de las mujeres. En el 90% o más de estas mujeres, el sangrado comenzó a la
semana tras interrumpir la trimegestona.
· La deficiencia de estrógenos en la menopausia se asocia con una disminución rápida de la
masa ósea y con un incremento en el recambio del hueso. El estradiol previene la
osteoporosis posmenopáusica reduciendo la pérdida ósea. Los efectos de Ondeva sobre la
densidad mineral ósea se estudiaron en un estudio clínico randomizado doble ciego y
comparativo en 483 mujeres posmenopáusicas. Los resultados demuestran que trimegestona
no afecta al incremento de la masa ósea observado con estradiol. Después de dos años de
tratamiento completo con Ondeva el incremento de la densidad mineral ósea de la columna
lumbar, cuello femoral y cadera completa, fue respectivamente de 4,76 ± 3,82 % (media ±
DS) 2,51 ± 3,21 % y 1,76 ± 2,38. En la columna lumbar el incremento fue mayor en mujeres
con osteopenia (puntuación densidad mineral ósea valor T a la inclusión entre -1 y -2.5 DS)
que en mujeres con una densidad mineral ósea basal normal (5,3 ± 3,9% frente a 4,0 ±
3,64%), respectivamente. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o aumentaron la
densidad mineral ósea durante el tratamiento fue de un 89,5%en la columna lumbar y un
77,9 % en la cadera completa. Los marcadores bioquímicos de la resorción y la formación
ósea disminuyeron hasta valores premenopáusicos medios con una reducción de
aproximadamente un 40% para los marcadores de la formación ósea y de aproximadamente
un 65% para los marcadores de la resorción ósea.
· También se han demostrado efectos sobre el perfil plasmático lipídico. En los estudios
clínicos, Ondeva redujo los niveles de colesterol total, LDL-colesterol y lipoproteína y
aumentó los niveles de colesterol HDL con un incremento de la relación HDL/LDL. Los
niveles de triglicéridos se vieron aumentados pero generalmente dentro de los rangos
normales. Se desconoce la relevancia clínica que pudieran tener estos cambios.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
Estradiol: Tras la administración oral de estradiol 2 mg en forma micronizada, se produce la
absorción rápida en el tracto gastrointestinal. El estradiol sufre metabolismo extenso de primer
paso en el hígado y el intestino delgado y alcanza concentraciones pico en plasma de
aproximadamente 57 a 88 pg/mL entre las 4 a las 8 horas después de una dosis única. Los
estrógenos se excretan principalmente en orina en una forma biológicamente inactiva; también se
excretan en la bilis, donde son hidrolizados y reabsorbidos (circulación enterohepática). Tras la
administración repetida de 2 mg de estradiol, la concentración media en plasma es de
aproximadamente 120 pg/mL. No hubo alteraciones en las farmacocinéticas del estradiol cuando
se administró junto con trimegestona. El estradiol se une en alto grado a las proteínas plasmáticas
(un 98%), principalmente a la albúmina. El metabolismo del estradiol se produce principalmente
en el hígado y en el intestino pero también en órganos diana, e implica la formación de
metabolitos menos activos o inactivos, incluyendo la estrona, los catecolestrógenos y varios
sulfatos de estrógeno y glucurónidos.
Trimegestona Después de dosis orales únicas de 0,5 mg administradas en estado de ayuno a
mujeres postmenopáusica, la trimegestona se absorbe rápida y completamente con
concentraciones pico en plasma de 12 a 15 ng/ml alcanzadas a los 30 minutos. La
biodisponibilidad absoluta tras la administración oral es aproximadamente del 100%. La semivida
de eliminación terminal es de aproximadamente 15 horas (intervalo de 12 hasta 20 horas). La
farmacocinética de la trimegestona es proporcional a la dosis dentro del intervalo de dosis de 0,25
hasta 1 mg. Tras la administración repetida de 0,5 mg una vez al día, se alcanza el estado
estacionario en la tercera administración con concentraciones medias de aproximadamente 3,0
ng/ml. La farmacocinética de la trimegestona tras la administración repetida puede pronosticarse a
partir de la farmacocinética de dosis única.

La trimegestona y su principal metabolito el sulfato de trimegestona están altamente unidos a las
proteínas plasmáticas humanas (98%). Por encima del intervalo de las concentraciones alcanzadas
tras la administración de las dosis usadas en los estudios clínicos, la unión es constante y no
saturable. El volumen de distribución en el estado estable tras la administración intravenosa es de
1,8 l/kg.
La trimegestona se metaboliza en un alto grado. La ruta metabólica principal es la
sulfoconjugación; una ruta menor es la oxidación a través de la isoenzima CYP3A4 basándose en
los datos in vitro. El sulfato de trimegestona tiene concentraciones en plasma diez veces mayores
y una semivida mayor (30 horas) que la trimegestona, pero menos de un décimo de la afinidad por
la unión al receptor de la progestina que la trimegestona. El sulfato de trimegestona en plasma es
el principal constituyente del area bajo la curva (AUC) tras una dosis única oral
(aproximadamente el 55%). La trimegestona inalterada constituye aproximadamente un 8% del
AUC, mientras que el glucurónido de trimegestona y los metabolitos hidroxilados en 1- y en 6-
constituyen juntos aproximadamente un 5% del AUC. Tras la administración oral de trimegestona
radiomarcada, el 38% de la dosis se excreta en orina, mientras que el 54% se excreta en heces. La
trimegestona inalterada se excreta en orina.
No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos para el estradiol, la trimegestona
y el sulfato de trimegestona en las mujeres ancianas (> 65 años) comparados con las mujeres
postmenopáusicas más jóvenes.
No se observaron efectos en mujeres con disfunción renal de ligera a moderada (aclaramiento de
creatinina > de 30 ml/min/1,73 m2) sobre las concentraciones en plasma de estradiol, trimegestona
y sulfato de trimegestona. En mujeres con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) los datos son escasos, pero indican un incremento en las concentraciones en plasma de estradiol y sulfato de trimegestona.

No se han realizado estudios farmacocinéticos en mujeres con enfermedad hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad.
Estradiol: El perfil de toxicidad del estradiol es bien conocido. No existen datos preclínicos de
relevancia para el prescriptor que sean adicionales a aquellos ya incluidos en otras secciones de la
ficha técnica.

Trimegestona
Los estudios de toxicología de seis meses (6) en la rata y en el mono, no mostraron toxicidad
específica en el órgano diana mas que los efectos asociados con la acción progestomimética del
compuesto.

Se realizaron estudios de embriotoxicidad con altas dosis de trimegestona sola, en ratas y en
conejos. El examen histológico de los conejos demostró una masculinización dosis dependiente de
algunos fetos hembras con todas las dosis analizadas. Este efecto se ha informado para otros
progestágenos aunque no se conoce su relevancia en el hombre.

Estradiol/Trimegestona: En los estudios a largo plazo en monos, el estradiol/trimegestona
indujo hiperglucemia reversible dosis y tiempo dependientes a exposiciones que fueron
aproximadamente 6 veces mayores o más, que las que se producen en mujeres. En los estudios
clínicos específicos, a la dosis recomendada, no se han observado efectos adversos sobre el
metabolismo de la glucosa y de la insulina.

Los estudios de carcinogenicidad en ratón y en rata sólo mostraron neoplasias hormono
dependientes relacionadas con la dosis. Estas neoplasias un efecto reconocido para otras
combinaciones de estrógeno-progestágeno.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Lista de excipientes
Comprimidos con cubierta pelicular amarillo-anaranjada :
Núcleo : Hipromelosa ,Almidón de maíz, Lactosa monohidrato, Acido esteárico, Talco

MINISTERIO
Cubierta pelicular : Hipromelosa, Macrogol 8000, Dióxido de titanio (E171) ,Dióxido de hierro
amarillo (E172), Dióxido de hierro rojo (E172)

Comprimido blanco: Hipromelosa, Dióxido de titanio, Almidón de maiz, Lactosa monohidrato,
Fosfato disódico dihidratado, Acido cítrico monohidratado, Acido esteárico, Talco.

6.2 Incompatibilidades
No aplicable.

6.3 Periodo de validez
3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación.
Conservar en el envase original para proteger los comprimidos de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blister de PVC / Aluminio.
Cada blister conteniene 28 comprimidos : (14 comprimidos de 2 mg de estradiol y 14
comprimidos de 2 mg estradiol /0,5 mg de trimegestona).
El contenido de los envases es de 1 x 28 comprimidos y 3 x 28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación.
Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Aventis Pharma A.B.
Estocolmo
Suecia
8. NÚMERO(S) de AUTORIZACIÓN de comercialización

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

.
12/2/2001