ORFADIN 5MG 60 CAPSULAS
Información completa del medicamento:
Datos generales del medicamento
| Principio activo: | NITISINONA |
| Código Nacional: | 651525 |
| Código Registro: | 4303002 |
| Nombre de presentación: | ORFADIN 5MG 60 CAPSULAS |
| Laboratorio: | SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB |
| Fecha de autorización: | 2005-06-28 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2005-06-28 |
Lease toda la información del prospecto detalladamente antes de empezar a tomar el medicamento.
- Si tiene alguna duda, consulte a su farmacéutico o médico, esta información en ningún momento sustituye la consulta profesional.
- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su farmacéutico o médico.
- Este medicamento se le ha recetado a usted personalmente y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.
Prospecto del medicamento
Toda la información del medicamento:
NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |
ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Orfadin 2 mg cápsulas duras.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula contiene 2 mg de nitisinona.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
Cápsulas blancas opacas con la estampación «NTBC 2mg» en uno de los lados de la cápsula.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditaria tipo I (TH-1) en
combinación con dieta restrictiva de tirosina y fenilalanina.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con nitisinona será iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el
tratamiento de pacientes con TH-1. El tratamiento de todos los genotipos de la enfermedad deberá
iniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia global y evitar complicaciones, como
insuficiencia hepática, cáncer hepático y enfermedad renal. Conjuntamente con el tratamiento con
nitisinona, se requiere una dieta pobre en fenilalanina y tirosina, que se monitorizará controlando los
aminoácidos plasmáticos (ver secciones 4.4 y 4.8).
La dosis de nitisinona deberá ajustarse individualmente en cada caso.
La dosis inicial recomendada es de 1 mg/kg de peso corporal al día y dividida en 2 tomas
administradas por vía oral. La cápsula se puede abrir y su contenido se puede dispersar en una pequeña
cantidad de agua o en el suplemento dietético inmediatamente antes de tomarla.
Ajuste de la dosis
Durante la monitorización periódica se deben hacer determinaciones de la succinilacetona en orina,
pruebas de la función hepática y medir las concentraciones de alfa-fetoproteína (ver la sección 4.4). Si
un mes después de iniciar el tratamiento con nitisinona se sigue detectando succinilacetona en orina,
deberá aumentarse la dosis de nitisinona hasta 1,5 mg/kg de peso corporal al día dividida en 2 tomas.
Dependiendo de la evaluación de todos los parámetros bioquímicos, podría ser necesaria una dosis de
2 mg/kg de peso corporal al día. Esta dosis deberá considerarse como la dosis máxima para todos los
pacientes.
Si la respuesta bioquímica es satisfactoria, deberá ajustarse la dosis sólo en función del aumento de
peso corporal.
Sin embargo, además de las pruebas citadas más arriba, durante la iniciación del tratamiento o si existe
deterioro, puede ser necesario controlar más exhaustivamente todos los parámetros bioquímicos (es
decir, succinilacetona en plasma, 5-aminolevulinato (ALA) en orina y la actividad de la
porfobilinógeno (PBG) sintasa en eritrocitos).
2
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Las madres que reciben nitisinona no deberán amamantar a sus hijos (ver las secciones 4.6 y 5.3).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Dieta restrictiva en relación con los trastornos visuales.
Se recomienda la exploración oftalmológica con lámpara de hendidura antes de iniciar el tratamiento
con nitisinona. Cualquier paciente que muestre trastornos visuales durante el tratamiento con
nitisinona deberá ser examinado inmediatamente por un oftalmólogo. Se establecen como condiciones
la adherencia del paciente al régimen dietético y la determinación de la concentración plasmática de
tirosina. En el caso de que la concentración de tirosina plasmática supere los 500 micromoles/l, deberá
establecerse una dieta más restrictiva en tirosina y fenilalanina. No se recomienda reducir la
concentración plasmática de tirosina reduciendo o suspendiendo la nitisinona, puesto que el defecto
metabólico podría provocar el deterioro del estado clínico del paciente.
Control hepático
La función hepática deberá controlarse periódicamente mediante las pruebas de la función hepática y
técnicas de imagen del hígado. También se recomienda controlar la concentración de alfa-fetoproteína
sérica. El aumento de la concentración de alfafetoproteína sérica puede ser un signo de tratamiento
inadecuado. Los pacientes con niveles crecientes de alfa-fetoproteína o con signos de nódulos
hepáticos deberán ser evaluados para descartar un proceso hepático maligno.
Control de las plaquetas y leucocitos
Se recomienda controlar periódicamente el recuento de plaquetas y leucocitos, ya que se han
observado algunos casos de trombocitopenia y leucopenia reversibles durante la exploración clínica.
Deberán realizarse visitas de revisión cada seis meses; en caso de producirse reacciones adversas se
recomienda reducir los intervalos entre las visitas.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios formales de interacción con con otros medicamentos.
La nitisinona se metaboliza in vitro por la CYP 3A4, por lo que puede ser necesario hacer un ajuste de
la dosis cuando la nitisinona se administra conjuntamente con inhibidores o inductores de esta enzima.
A partir de los estudios realizados in vitro, no es previsible que la nitisinona inhiba el metabolismo
mediado por CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.
No se han realizado estudios formales de interacción con alimentos. No obstante, la nitisinona se ha
administrado junto con alimentos durante la generación de datos de eficacia y seguridad. Por lo tanto,
se recomienda que si se emplea el tratamiento de nitisinona con alimentos, se mantenga de manera
rutinaria.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de nitisinona en mujeres embarazadas. Los estudios en
animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en
seres humanos. La nitisinona no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente
necesario.
Lactancia
Se desconoce si la nitisinona se excreta a través de la leche materna. Los estudios con animales han
mostrado efectos adversos postnatales por la exposición a nitisinona en la leche. Por lo tanto, las
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madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos ya que no puede descartarse el riesgo
para los lactantes (ver secciones 4.3 y 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y
por frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como frecuentes (1/100, <1/10) o poco frecuentes
(1/1.000, <1/100). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de
cada intervalo frecuencia.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuente: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia
Poco frecuente: leucocitosis
Trastornos oculares
Frecuente: conjuntivitis, opacidad corneal, queratitis, fotofobia, dolor ocular
Poco frecuente: blefaritis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuente:dermatitis exfoliativa, exantema eritematoso, prurito
El tratamiento con nitisinona está asociado a elevadas concentraciones de tirosina. Se ha asociado la
presencia de elevadas concentraciones de tirosina con opacidad corneal y lesiones hiperqueratósicas.
La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad asociada a este tipo de
tirosinemia (ver la sección 4.4).
4.9 Sobredosis
No se han descrito casos de sobredosis. La ingestión accidental de nitisinona por individuos que toman
dietas normales no restrictivas de tirosina y fenilalanina tendrá como consecuencia concentraciones
elevadas de tirosina. Un nivel alto de tirosina se ha asociado con efectos tóxicos para los ojos, la piel y
el sistema nervioso. La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad
asociada a este tipo de tirosinemia. No se dispone de información sobre el tratamiento específico de la
sobredosis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos alimentarios y metabólicos.
Código ATC: A16A X04.
El defecto bioquímico en la tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) es un déficit de la
fumarilacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina. La nitisinona
es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa, una enzima anterior a la
fumarilacetoacetato hidrolasa en la ruta catabólica de la tirosina. Mediante la inhibición del
catabolismo normal de la tirosina en pacientes con TH-1, la nitisinona impide la acumulación de los
productos intermedios tóxicos maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. En pacientes con TH-1, estos
productos intermedios se convierten en los metabolitos tóxicos succinilacetona y succinilacetoacetato.
La succinilacetona inhibe la ruta de la síntesis de la porfirina y conduce a la acumulación del 5-
aminolevulinato.
El tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de la porfirina, la actividad de la PBG sintasa
eritrocítica y 5-ALA en orina son normales, se reduce la excreción urinaria de succinilacetona,
aumenta la concentración plasmática de tirosina y aumenta la excreción urinaria de ácidos fenólicos.
Los datos obtenidos en un estudio clínico indican que en más del 90% de los pacientes la
succinilacetona en orina se normalizó durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis de
nitisinona está adecuadamente ajustada, no se debería detectar succinilacetona en plasma ni en orina.
Efectos sobre la supervivencia global
Cuando se comparan con los datos de los controles históricos, se puede ver que el tratamiento con
nitisinona junto con la dieta restrictiva mejora la probabilidad de supervivencia en todos los fenotipos
TH-1. Esto se puede ver en la siguiente tabla:
Edad al inicio del Probabilidad de supervivencia
tratamiento o diagnóstico Tratamiento con nitisinona Control de la dieta*
5 años 10 años 5 años 10 años
< 2 meses 82 -- 28 --
> 2-6 meses 95 95 51 34
> 6 meses 92 86 93 59
* Tomado de la Figura 1, Van Spronsen et al., 1994
También se observó que el tratamiento con nitisinona reducía el riesgo de desarrollo de carcinoma
hepatocelular (2,3 a 3,7 veces) en comparación con los datos históricos correspondientes al tratamiento
con dieta restrictiva exclusivamente. Se observó que la iniciación temprana del tratamiento reducía
adicionalmente el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular (13,5 veces cuando se iniciaba antes
de los 12 meses).
Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales». Esto significa que debido a la
rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento.
La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estar
disponible cada año y esta Ficha técnica o RCP se actualizará cuando sea necesario.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
No se han realizado estudios formales de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de
nitisinona. En 10 voluntarios sanos varones, después de la administración de una dosis única (1 mg/kg
de peso corporal) de cápsulas de nitisinona, la semivida terminal (mediana) de nitisinona en plasma
fue 54 horas. El análisis farmacocinético poblacional se ha realizado en un grupo de 207 pacientes con
TH-1. El aclaramiento y la semivida fueron de 0,0956 l/kg/de peso corporal al día y 52,1 horas
respectivamente.
En los estudios in vitro utilizando microsomas de hepatocito humano y la expresión de cADN de
enzimas P450, se ha determinado el metabolismo mediado por CYP 3A4.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Se ha observado toxicidad embriofetal por nitisinona en ratón y conejo con dosis clínicamente
importantes. En el conejo, la nitisinona produjo un aumento, dependiente de la dosis, de
malformaciones (hernia umbilical y gastrosquisis) a partir de una dosis 2,5 veces superior al máximo
de la dosis humana recomendada (2 mg/kg/día).
Un estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en el ratón, mostró una reducción
estadísticamente considerable de la supervivencia y del crecimiento de las crías durante el período de
destete con unos niveles de exposición de 125 y 25 veces, respectivamente, la dosis humana máxima
recomendada, con un efecto tendencia en la supervivencia de las crías empezando desde la dosis de 5
mg/kg/día. En ratas, la exposición a través de la leche produjo en las crías una reducción del peso
medio y lesiones corneales.
En los estudios in vitro no se observó actividad mutagénica, aunque sí una débil actividad
clastogénica. No hubo evidencia de genotoxicidad in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón y ensayo
UDS en hepatocito de ratón). No se ha realizado ningún estudio de carcinogenicidad.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Contenido de la cápsula
Almidón pregelatinizado (maíz)
Cubierta de la cápsula
gelatina
dióxido de titanio (E 171)
impresión: óxido de hierro negro (E 172), goma laca, propilenglicol
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
18 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
Durante el período de validez, el paciente puede conservar el producto terminado durante un único
período de 3 meses a una temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el
producto.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frasco de polietileno de alta densidad con un tapón de polietileno de baja densidad con cierre
inviolable. Cada frasco contiene 60 cápsulas.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las
normativas locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Swedish Orphan International AB
Drottninggatan 98
SE-111 60 Estocolmo
Suecia
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/04/303/001
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
21/02/2005
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Orfadin 5 mg cápsulas duras.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula contiene 5 mg de nitisinona.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
Cápsulas blancas opacas con la estampación «NTBC 5mg» en uno de los lados de la cápsula.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditaria tipo I (TH-1) en
combinación con dieta restrictiva de tirosina y fenilalanina.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con nitisinona será iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el
tratamiento de pacientes con TH-1. El tratamiento de todos los genotipos de la enfermedad deberá
iniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia global y evitar complicaciones, como
insuficiencia hepática, cáncer hepático y enfermedad renal. Conjuntamente con el tratamiento con
nitisinona, se requiere una dieta pobre en fenilalanina y tirosina, que se monitorizará controlando los
aminoácidos plasmáticos (ver secciones 4.4 y 4.8).
La dosis de nitisinona deberá ajustarse individualmente en cada caso.
La dosis inicial recomendada es de 1 mg/kg de peso corporal al día y dividida en 2 tomas
administradas por vía oral. La cápsula se puede abrir y su contenido se puede dispersar en una pequeña
cantidad de agua o en el suplemento dietético inmediatamente antes de tomarla.
Ajuste de la dosis
Durante la monitorización periódica se deben hacer determinaciones de la succinilacetona en orina,
pruebas de la función hepática y medir las concentraciones de alfa-fetoproteína (ver la sección 4.4). Si
un mes después de iniciar el tratamiento con nitisinona se sigue detectando succinilacetona en orina,
deberá aumentarse la dosis de nitisinona hasta 1,5 mg/kg de peso corporal al día dividida en 2 tomas.
Dependiendo de la evaluación de todos los parámetros bioquímicos, podría ser necesaria una dosis de
2 mg/kg de peso corporal al día. Esta dosis deberá considerarse como la dosis máxima para todos los
pacientes.
Si la respuesta bioquímica es satisfactoria, deberá ajustarse la dosis sólo en función del aumento de
peso corporal.
Sin embargo, además de las pruebas citadas más arriba, durante la iniciación del tratamiento o si existe
deterioro, puede ser necesario controlar más exhaustivamente todos los parámetros bioquímicos (es
decir, succinilacetona en plasma, 5-aminolevulinato (ALA) en orina y la actividad de la
porfobilinógeno (PBG) sintasa en eritrocitos).
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4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Las madres que reciben nitisinona no deberán amamantar a sus hijos (ver las secciones 4.6 y 5.3).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Dieta restrictiva en relación con los trastornos visuales.
Se recomienda la exploración oftalmológica con lámpara de hendidura antes de iniciar el tratamiento
con nitisinona. Cualquier paciente que muestre trastornos visuales durante el tratamiento con
nitisinona deberá ser examinado inmediatamente por un oftalmólogo. Se establecen como condiciones
la adherencia del paciente al régimen dietético y la determinación de la concentración plasmática de
tirosina. En el caso de que la concentración de tirosina plasmática supere los 500 micromoles/l, deberá
establecerse una dieta más restrictiva en tirosina y fenilalanina. No se recomienda reducir la
concentración plasmática de tirosina reduciendo o suspendiendo la nitisinona, puesto que el defecto
metabólico podría provocar el deterioro del estado clínico del paciente.
Control hepático
La función hepática deberá controlarse periódicamente mediante las pruebas de la función hepática y
técnicas de imagen del hígado. También se recomienda controlar la concentración de alfa-fetoproteína
sérica. El aumento de la concentración de alfafetoproteína sérica puede ser un signo de tratamiento
inadecuado. Los pacientes con niveles crecientes de alfa-fetoproteína o con signos de nódulos
hepáticos deberán ser evaluados para descartar un proceso hepático maligno.
Control de las plaquetas y leucocitos
Se recomienda controlar periódicamente el recuento de plaquetas y leucocitos, ya que se han
observado algunos casos de trombocitopenia y leucopenia reversibles durante la exploración clínica.
Deberán realizarse visitas de revisión cada seis meses; en caso de producirse reacciones adversas se
recomienda reducir los intervalos entre las visitas.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios formales de interacción con con otros medicamentos.
La nitisinona se metaboliza in vitro por la CYP 3A4, por lo que puede ser necesario hacer un ajuste de
la dosis cuando la nitisinona se administra conjuntamente con inhibidores o inductores de esta enzima.
A partir de los estudios realizados in vitro, no es previsible que la nitisinona inhiba el metabolismo
mediado por CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.
No se han realizado estudios formales de interacción con alimentos. No obstante, la nitisinona se ha
administrado junto con alimentos durante la generación de datos de eficacia y seguridad. Por lo tanto,
se recomienda que si se emplea el tratamiento de nitisinona con alimentos, se mantenga de manera
rutinaria.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de nitisinona en mujeres embarazadas. Los estudios en
animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en
seres humanos. La nitisinona no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente
necesario.
Lactancia
Se desconoce si la nitisinona se excreta a través de la leche materna. Los estudios con animales han
mostrado efectos adversos postnatales por la exposición a nitisinona en la leche. Por lo tanto, las
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madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos ya que no puede descartarse el riesgo
para los lactantes (ver secciones 4.3 y 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y
por frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como frecuentes (1/100, <1/10) o poco frecuentes
(1/1.000, <1/100). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de
cada intervalo frecuencia.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuente: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia
Poco frecuente: leucocitosis
Trastornos oculares
Frecuente: conjuntivitis, opacidad corneal, queratitis, fotofobia, dolor ocular
Poco frecuente: blefaritis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuente:dermatitis exfoliativa, exantema eritematoso, prurito
El tratamiento con nitisinona está asociado a elevadas concentraciones de tirosina. Se ha asociado la
presencia de elevadas concentraciones de tirosina con opacidad corneal y lesiones hiperqueratósicas.
La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad asociada a este tipo de
tirosinemia (ver la sección 4.4).
4.9 Sobredosis
No se han descrito casos de sobredosis. La ingestión accidental de nitisinona por individuos que toman
dietas normales no restrictivas de tirosina y fenilalanina tendrá como consecuencia concentraciones
elevadas de tirosina. Un nivel alto de tirosina se ha asociado con efectos tóxicos para los ojos, la piel y
el sistema nervioso. La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad
asociada a este tipo de tirosinemia. No se dispone de información sobre el tratamiento específico de la
sobredosis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos alimentarios y metabólicos.
Código ATC: A16A X04.
El defecto bioquímico en la tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) es un déficit de la
fumarilacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina. La nitisinona
es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa, una enzima anterior a la
fumarilacetoacetato hidrolasa en la ruta catabólica de la tirosina. Mediante la inhibición del
catabolismo normal de la tirosina en pacientes con TH-1, la nitisinona impide la acumulación de los
productos intermedios tóxicos maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. En pacientes con TH-1, estos
productos intermedios se convierten en los metabolitos tóxicos succinilacetona y succinilacetoacetato.
La succinilacetona inhibe la ruta de la síntesis de la porfirina y conduce a la acumulación del 5-
aminolevulinato.
El tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de la porfirina, la actividad de la PBG sintasa
eritrocítica y 5-ALA en orina son normales, se reduce la excreción urinaria de succinilacetona,
aumenta la concentración plasmática de tirosina y aumenta la excreción urinaria de ácidos fenólicos.
Los datos obtenidos en un estudio clínico indican que en más del 90% de los pacientes la
succinilacetona en orina se normalizó durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis de
nitisinona está adecuadamente ajustada, no se debería detectar succinilacetona en plasma ni en orina.
Efectos sobre la supervivencia global
Cuando se comparan con los datos de los controles históricos, se puede ver que el tratamiento con
nitisinona junto con la dieta restrictiva mejora la probabilidad de supervivencia en todos los fenotipos
TH-1. Esto se puede ver en la siguiente tabla:
Edad al inicio del Probabilidad de supervivencia
tratamiento o diagnóstico Tratamiento con nitisinona Control de la dieta*
5 años 10 años 5 años 10 años
< 2 meses 82 -- 28 --
> 2-6 meses 95 95 51 34
> 6 meses 92 86 93 59
* Tomado de la Figura 1, Van Spronsen et al., 1994
También se observó que el tratamiento con nitisinona reducía el riesgo de desarrollo de carcinoma
hepatocelular (2,3 a 3,7 veces) en comparación con los datos históricos correspondientes al tratamiento
con dieta restrictiva exclusivamente. Se observó que la iniciación temprana del tratamiento reducía
adicionalmente el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular (13,5 veces cuando se iniciaba antes
de los 12 meses).
Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales». Esto significa que debido a la
rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento.
La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estar
disponible cada año y esta Ficha técnica o RCP se actualizará cuando sea necesario.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
No se han realizado estudios formales de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de
nitisinona. En 10 voluntarios sanos varones, después de la administración de una dosis única (1 mg/kg
de peso corporal) de cápsulas de nitisinona, la semivida terminal (mediana) de nitisinona en plasma
fue 54 horas. El análisis farmacocinético poblacional se ha realizado en un grupo de 207 pacientes con
TH-1. El aclaramiento y la semivida fueron de 0,0956 l/kg/de peso corporal al día y 52,1 horas
respectivamente.
En los estudios in vitro utilizando microsomas de hepatocito humano y la expresión de cADN de
enzimas P450, se ha determinado el metabolismo mediado por CYP 3A4.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Se ha observado toxicidad embriofetal por nitisinona en ratón y conejo con dosis clínicamente
importantes. En el conejo, la nitisinona produjo un aumento, dependiente de la dosis, de
malformaciones (hernia umbilical y gastrosquisis) a partir de una dosis 2,5 veces superior al máximo
de la dosis humana recomendada (2 mg/kg/día).
Un estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en el ratón, mostró una reducción
estadísticamente considerable de la supervivencia y del crecimiento de las crías durante el período de
destete con unos niveles de exposición de 125 y 25 veces, respectivamente, la dosis humana máxima
recomendada, con un efecto tendencia en la supervivencia de las crías empezando desde la dosis de 5
mg/kg/día. En ratas, la exposición a través de la leche produjo en las crías una reducción del peso
medio y lesiones corneales.
En los estudios in vitro no se observó actividad mutagénica, aunque sí una débil actividad
clastogénica. No hubo evidencia de genotoxicidad in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón y ensayo
UDS en hepatocito de ratón). No se ha realizado ningún estudio de carcinogenicidad.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Contenido de la cápsula
Almidón pregelatinizado (maíz)
Cubierta de la cápsula
gelatina
dióxido de titanio (E 171)
impresión: óxido de hierro negro (E 172), goma laca, propilenglicol
6.2 Incompatibilidades
Noprocede.
6.3 Periodo de validez
18 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
Durante el período de validez, el paciente puede conservar el producto terminado durante un único
período de 3 meses a una temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el
producto.
6.5 Naturaleza y contenido del envaserecipiente
Frasco de polietileno de alta densidad con un tapón de polietileno de baja densidad con cierre
inviolable. Cada frasco contiene 60 cápsulas.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las
normativas locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Swedish Orphan International AB
Drottninggatan 98
SE-111 60 Estocolmo
Suecia
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/04/303/002
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
21/02/2005
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Orfadin 10 mg cápsulas duras.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula contiene 10 mg de nitisinona.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
Cápsulas blancas opacas con la estampación «NTBC 10mg» en uno de los lados de la cápsula.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditaria tipo I (TH-1) en
combinación con dieta restrictiva de tirosina y fenilalanina.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con nitisinona será iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el
tratamiento de pacientes con TH-1. El tratamiento de todos los genotipos de la enfermedad deberá
iniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia global y evitar complicaciones, como
insuficiencia hepática, cáncer hepático y enfermedad renal. Conjuntamente con el tratamiento con
nitisinona, se requiere una dieta pobre en fenilalanina y tirosina, que se monitorizará controlando los
aminoácidos plasmáticos (ver secciones 4.4 y 4.8).
La dosis de nitisinona deberá ajustarse individualmente en cada caso.
La dosis inicial recomendada es de 1 mg/kg de peso corporal al día y dividida en 2 tomas
administradas por vía oral. La cápsula se puede abrir y su contenido se puede dispersar en una pequeña
cantidad de agua o en el suplemento dietético inmediatamente antes de tomarla.
Ajuste de la dosis
Durante la monitorización periódica se deben hacer determinaciones de la succinilacetona en orina,
pruebas de la función hepática y medir las concentraciones de alfa-fetoproteína (ver la sección 4.4). Si
un mes después de iniciar el tratamiento con nitisinona se sigue detectando succinilacetona en orina,
deberá aumentarse la dosis de nitisinona hasta 1,5 mg/kg de peso corporal al día dividida en 2 tomas.
Dependiendo de la evaluación de todos los parámetros bioquímicos, podría ser necesaria una dosis de
2 mg/kg de peso corporal al día. Esta dosis deberá considerarse como la dosis máxima para todos los
pacientes.
Si la respuesta bioquímica es satisfactoria, deberá ajustarse la dosis sólo en función del aumento de
peso corporal.
Sin embargo, además de las pruebas citadas más arriba, durante la iniciación del tratamiento o si existe
deterioro, puede ser necesario controlar más exhaustivamente todos los parámetros bioquímicos (es
decir, succinilacetona en plasma, 5-aminolevulinato (ALA) en orina y la actividad de la
porfobilinógeno (PBG) sintasa en eritrocitos).
14
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Las madres que reciben nitisinona no deberán amamantar a sus hijos (ver las secciones 4.6 y 5.3).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Dieta restrictiva en relación con los trastornos visuales.
Se recomienda la exploración oftalmológica con lámpara de hendidura antes de iniciar el tratamiento
con nitisinona. Cualquier paciente que muestre trastornos visuales durante el tratamiento con
nitisinona deberá ser examinado inmediatamente por un oftalmólogo. Se establecen como condiciones
la adherencia del paciente al régimen dietético y la determinación de la concentración plasmática de
tirosina. En el caso de que la concentración de tirosina plasmática supere los 500 micromoles/l, deberá
establecerse una dieta más restrictiva en tirosina y fenilalanina. No se recomienda reducir la
concentración plasmática de tirosina reduciendo o suspendiendo la nitisinona, puesto que el defecto
metabólico podría provocar el deterioro del estado clínico del paciente.
Control hepático
La función hepática deberá controlarse periódicamente mediante las pruebas de la función hepática y
técnicas de imagen del hígado. También se recomienda controlar la concentración de alfa-fetoproteína
sérica. El aumento de la concentración de alfafetoproteína sérica puede ser un signo de tratamiento
inadecuado. Los pacientes con niveles crecientes de alfa-fetoproteína o con signos de nódulos
hepáticos deberán ser evaluados para descartar un proceso hepático maligno.
Control de las plaquetas y leucocitos
Se recomienda controlar periódicamente el recuento de plaquetas y leucocitos, ya que se han
observado algunos casos de trombocitopenia y leucopenia reversibles durante la exploración clínica.
Deberán realizarse visitas de revisión cada seis meses; en caso de producirse reacciones adversas se
recomienda reducir los intervalos entre las visitas.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios formales de interacción con con otros medicamentos.
La nitisinona se metaboliza in vitro por la CYP 3A4, por lo que puede ser necesario hacer un ajuste de
la dosis cuando la nitisinona se administra conjuntamente con inhibidores o inductores de esta enzima.
A partir de los estudios realizados in vitro, no es previsible que la nitisinona inhiba el metabolismo
mediado por CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.
No se han realizado estudios formales de interacción con alimentos. No obstante, la nitisinona se ha
administrado junto con alimentos durante la generación de datos de eficacia y seguridad. Por lo tanto,
se recomienda que si se emplea el tratamiento de nitisinona con alimentos, se mantenga de manera
rutinaria.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de nitisinona en mujeres embarazadas. Los estudios en
animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en
seres humanos. La nitisinona no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente
necesario.
Lactancia
Se desconoce si la nitisinona se excreta a través de la leche materna. Los estudios con animales han
mostrado efectos adversos postnatales por la exposición a nitisinona en la leche. Por lo tanto, las
15
madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos ya que no puede descartarse el riesgo
para los lactantes (ver secciones 4.3 y 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y
por frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como frecuentes (1/100, <1/10) o poco frecuentes
(1/1.000, <1/100). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de
cada intervalo frecuencia.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuente: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia
Poco frecuente: leucocitosis
Trastornos oculares
Frecuente: conjuntivitis, opacidad corneal, queratitis, fotofobia, dolor ocular
Poco frecuente: blefaritis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuente: dermatitis exfoliativa, exantema eritematoso, prurito
El tratamiento con nitisinona está asociado a elevadas concentraciones de tirosina. Se ha asociado la
presencia de elevadas concentraciones de tirosina con opacidad corneal y lesiones hiperqueratósicas.
La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad asociada a este tipo de
tirosinemia (ver la sección 4.4).
4.9 Sobredosis
No se han descrito casos de sobredosis. La ingestión accidental de nitisinona por individuos que toman
dietas normales no restrictivas de tirosina y fenilalanina tendrá como consecuencia concentraciones
elevadas de tirosina. Un nivel alto de tirosina se ha asociado con efectos tóxicos para los ojos, la piel y
el sistema nervioso. La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad
asociada a este tipo de tirosinemia. No se dispone de información sobre el tratamiento específico de la
sobredosis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos alimentarios y metabólicos.
Código ATC: A16A X04.
El defecto bioquímico en la tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) es un déficit de la
fumarilacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina. La nitisinona
es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa, una enzima anterior a la
fumarilacetoacetato hidrolasa en la ruta catabólica de la tirosina. Mediante la inhibición del
catabolismo normal de la tirosina en pacientes con TH-1, la nitisinona impide la acumulación de los
productos intermedios tóxicos maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. En pacientes con TH-1, estos
productos intermedios se convierten en los metabolitos tóxicos succinilacetona y succinilacetoacetato.
La succinilacetona inhibe la ruta de la síntesis de la porfirina y conduce a la acumulación del 5-
aminolevulinato.
El tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de la porfirina, la actividad de la PBG sintasa
eritrocítica y 5-ALA en orina son normales, se reduce la excreción urinaria de succinilacetona,
aumenta la concentración plasmática de tirosina y aumenta la excreción urinaria de ácidos fenólicos.
Los datos obtenidos en un estudio clínico indican que en más del 90% de los pacientes la
succinilacetona en orina se normalizó durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis de
nitisinona está adecuadamente ajustada, no se debería detectar succinilacetona en plasma ni en orina.
Efectos sobre la supervivencia global
Cuando se comparan con los datos de los controles históricos, se puede ver que el tratamiento con
nitisinona junto con la dieta restrictiva mejora la probabilidad de supervivencia en todos los fenotipos
TH-1. Esto se puede ver en la siguiente tabla:
Edad al inicio del Probabilidad de supervivencia
tratamiento o diagnóstico Tratamiento con nitisinona Control de la dieta*
5 años 10 años 5 años 10 años
< 2 meses 82 -- 28 --
> 2-6 meses 95 95 51 34
> 6 meses 92 86 93 59
* Tomado de la Figura 1, Van Spronsen et al., 1994
También se observó que el tratamiento con nitisinona reducía el riesgo de desarrollo de carcinoma
hepatocelular (2,3 a 3,7 veces) en comparación con los datos históricos correspondientes al tratamiento
con dieta restrictiva exclusivamente. Se observó que la iniciación temprana del tratamiento reducía
adicionalmente el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular (13,5 veces cuando se iniciaba antes
de los 12 meses).
Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales». Esto significa que debido a la
rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento.
La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estar
disponible cada año y esta Ficha técnica o RCP se actualizará cuando sea necesario.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
No se han realizado estudios formales de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de
nitisinona. En 10 voluntarios sanos varones, después de la administración de una dosis única (1 mg/kg
de peso corporal) de cápsulas de nitisinona, la semivida terminal (mediana) de nitisinona en plasma
fue 54 horas. El análisis farmacocinético poblacional se ha realizado en un grupo de 207 pacientes con
TH-1. El aclaramiento y la semivida fueron de 0,0956 l/kg/de peso corporal al día y 52,1 horas
respectivamente.
En los estudios in vitro utilizando microsomas de hepatocito humano y la expresión de cADN de
enzimas P450, se ha determinado el metabolismo mediado por CYP 3A4.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Se ha observado toxicidad embriofetal por nitisinona en ratón y conejo con dosis clínicamente
importantes. En el conejo, la nitisinona produjo un aumento, dependiente de la dosis, de
malformaciones (hernia umbilical y gastrosquisis) a partir de una dosis 2,5 veces superior al máximo
de la dosis humana recomendada (2 mg/kg/día).
Un estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en el ratón, mostró una reducción
estadísticamente considerable de la supervivencia y del crecimiento de las crías durante el período de
destete con unos niveles de exposición de 125 y 25 veces, respectivamente, la dosis humana máxima
recomendada, con un efecto tendencia en la supervivencia de las crías empezando desde la dosis de 5
mg/kg/día. En ratas, la exposición a través de la leche produjo en las crías una reducción del peso
medio y lesiones corneales.
En los estudios in vitro no se observó actividad mutagénica, aunque sí una débil actividad
clastogénica. No hubo evidencia de genotoxicidad in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón y ensayo
UDS en hepatocito de ratón). No se ha realizado ningún estudio de carcinogenicidad.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Contenido de la cápsula
Almidón pregelatinizado (maíz)
Cubierta de la cápsula
gelatina
dióxido de titanio (E 171)
impresión: óxido de hierro negro (E 172), goma laca, propilenglicol
6.2 Incompatibilidades
Noprocede.
6.3 Periodo de validez
18 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
Durante el período de validez, el paciente puede conservar el producto terminado durante un único
período de 3 meses a una temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el
producto.
6.5 Naturaleza y contenido del envaserecipiente
Frasco de polietileno de alta densidad con un tapón de polietileno de baja densidad con cierre
inviolable. Cada frasco contiene 60 cápsulas.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las
normativas locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Swedish Orphan International AB
Drottninggatan 98
SE-111 60 Estocolmo
Suecia
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/04/303/003
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
21/02/2005
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes
Apoteket AB Produktion & Laboratorier
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Suecia
B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las características
del producto, 4.2).
· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
No procede.
C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el
período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil
beneficio/riesgo.
Área1 Fecha prevista2
Descripción
Clínica La compañía establecerá un Programa de Vigilancia Posterior a la Los datos
Comercialización (PMS) para el uso de la nitisinona en el disponibles se
tratamiento de la hipertirosinemia del tipo 1, incluido los estados proporcionarán
hepático, renal, hematológico, neurológico y oftálmico. El en los PSUR
protocolo PMS ha sido desarrollado y presentado al CHMP. Todos según el
los datos relevantes reunidos por este programa se resumirán y se calendario
incluirán en los IPS (PSUR). habitual de
1. Áreas: Calidad, No clínica, Clínica, Farmacovigilancia
2. Fecha prevista para la medida de seguimiento o para el primer informe provisional si no se
puede estipular una fecha exacta.
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
22
A. ETIQUETADO
23
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
EMBALAJE EXTERIOR/CARTONAJE
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Orfadin 2 mg cápsulas duras
Nitisinona
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Cada cápsula contiene 2 mg de nitisinona
3. LISTA DE EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
60 cápsulas duras
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD {MM/AAAA}
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en nevera.
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)
24
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Swedish Orphan International AB
Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden
12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/04/303/001
13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lote {número}
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACION EN BRAILLE
Orfadin 2 mg
INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS
PRIMARIOS
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO/ETIQUETA DEL FRASCO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Orfadin 2 mg cápsulas duras
nitisinona
Vía oral.
2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Swedish Orphan International AB
4. FECHA DE CADUCIDAD
EXP {MM/AAAA}
5. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en nevera. Orfadin cápsulas pueden conservarse durante un único período de 3 meses a una
temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el producto.
Fecha en la que se sacó de la nevera: ______________
6. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lot {número}
7. CONTENIDO EN UNIDADES
60 cápsulas
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
EMBALAJE EXTERIOR/CARTONAJE
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Orfadin 5 mg cápsulas duras
Nitisinona
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Cada cápsula contiene 5 mg de nitisinona
3. LISTA DE EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
60 cápsulas duras
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD {MM/AAAA}
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en nevera.
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Swedish Orphan International AB
Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden
12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/04/303/002
13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lote {número}
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACION EN BRAILLE
Orfadin 5 mg
INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS
PRIMARIOS
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO/ETIQUETA DEL FRASCO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Orfadin 5 mg cápsulas duras
nitisinona
Vía oral.
2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Swedish Orphan International AB
4. FECHA DE CADUCIDAD
EXP {MM/AAAA}
5. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en nevera. Orfadin cápsulas pueden conservarse durante un único período de 3 meses a una
temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el producto.
Fecha en la que se sacó de la nevera: ______________
6. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lot {número}
7. CONTENIDO EN UNIDADES
60 cápsulas
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
EMBALAJE EXTERIOR/CARTONAJE
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Orfadin 10 mg cápsulas duras
Nitisinona
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Cada cápsula contiene 10 mg de nitisinona
3. LISTA DE EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
60 cápsulas duras
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD {MM/AAAA}
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en nevera.
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)
30
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Swedish Orphan International AB
Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden
12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/04/303/003
13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lote {número}
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACION EN BRAILLE
Orfadin 10 mg
INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS
PRIMARIOS
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO/ETIQUETA DEL FRASCO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Orfadin 10 mg cápsulas duras
nitisinona
Vía oral.
2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Swedish Orphan International AB
4. FECHA DE CADUCIDAD
EXP {MM/AAAA}
5. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en nevera. Orfadin cápsulas pueden conservarse durante un único período de 3 meses a una
temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el producto.
Fecha en la que se sacó de la nevera: ______________
6. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lot {número}
7. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
60 cápsulas
B. PROSPECTO
33
Orfadin 2 mg cápsulas duras
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.
– Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo.
– Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
– Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas. Puede
perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.
– Si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto o si sufre uno de los
efectos adversos descritos de forma grave, informe a su médico o farmacéutico.
En este prospecto:
1. Qué es Orfadin y para qué se utiliza
2. Antes de tomar Orfadin
3. Cómo tomar Orfadin
4. Posibles efectos adversos
5 Conservación de Orfadin
6. Información adicional
1. QUÉ ES ORFADIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA
Orfadin se utiliza para el tratamiento de una enfermedad denominada tirosinemia hereditaria tipo I. En
esta enfermedad, el organismo no puede degradar totalmente el aminoácido tirosina, formándose
sustancias tóxicas que se acumulan en el organismo. Orfadin bloquea la degradación de la tirosina,
evitando así la formación de estas sustancias tóxicas. No obstante, cuando se toma Orfadin, la tirosina
permanece en el organismo y es necesario seguir una dieta especial (con un bajo contenido de tirosina
y fenilalanina).
2. ANTES DE TOMAR ORFADIN
No tome Orfadin
– si es alérgico (hipersensible) a la nitisinona o a cualquiera de los demás componentes de
Orfadin.
Tenga especial cuidado con Orfadin
– si advierte enrojecimiento de los ojos o si advierte cualquier otro efecto en los ojos. Póngase en
contacto inmediatamente con su médico para que le realice una exploración oftalmológica. Los
problemas oculares pueden ser un indicio de un control inadecuado de la dieta.
Durante el tratamiento se le extraerán muestras de sangre con el fin de controlar si el tratamiento es el
adecuado y para asegurarse de que no existen efectos secundarios causantes de alteraciones
sanguíneas.
Se le harán controles hepáticos periódicos dado que la enfermedad afecta al hígado.
Uso de con otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente con otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
Embarazo
No se ha estudiado la seguridad de Orfadin en mujeres embarazadas. Consulte a su médico si tiene
previsto quedarse embarazada. Si se queda embarazada deberá consultar a su médico inmediatamente.
Lactancia
No se ha estudiado la seguridad de Orfadin en mujeres que amamantan y, por lo tanto, no debería
amamantar mientras esté tomando Orfadin.
Conducción y uso de máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
3. CÓMO TOMAR ORFADIN
Siga exactamente las instrucciones de administración de Orfadin de su médico. Consulte a su médico o
farmacéutico si tiene dudas. La dosis normal diaria es 1 mg/kg de peso corporal dividida en una
administración por la mañana y otra por la tarde. Las cápsulas deberán ingerirse enteras con agua. Si
tiene problemas para tragar las cápsulas, puede abrir las cápsulas y dispersar el polvo en una pequeña
cantidad de agua o de suplemento dietético.
Si estima que la acción de Orfadin no es la adecuada, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. No
cambie la dosis ni suspenda el tratamiento sin hablar primero con su médico.
Si toma más Orfadin del que debiera
Si ha tomado más Orfadin del que debiera, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.
Si olvidó tomar Orfadin
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS
Al igual que todos los medicamentos, Orfadin puede tener efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.
Los efectos adversos más frecuentes (1 o más de 1 por 100 pacientes y menos de 1 por 10 pacientes)
son: diferentes síntomas oculares (inflamación de la conjuntiva, opacidad corneal, inflamación corneal,
sensibilidad a la luz, dolor ocular), disminución del número de plaquetas y leucocitos, reducción de
determinados tipos de leucocitos (granulocitopenia).
Los efectos adversos poco frecuentes (1 o más de 1 por 1000 pacientes y menos de 1 por 100
pacientes) son: inflamación del párpado, aumento del número de leucocitos, prurito, inflamación de la
piel (dermatitis exfoliativa), exantema.
Si aprecia cualquier efecto adverso relacionado con los ojos, comuníqueselo inmediatamente a su
médico para que le realice una exploración oftalmológica.
Si nota efectos adversos no mencionados en este prospecto o si sufre uno de los efectos adversos
descritos de forma grave, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.
5. CONSERVACIÓN DE ORFADIN
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
No use este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el bote y el cartón después
de «EXP» y «CAD» respectivamente. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
Orfadin cápsulas se pueden sacar de la nevera durante un único período de 3 meses y conservarse a
una temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el producto.
No olvide anotar en el frasco la fecha en la que lo sacó de la nevera.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico como
desechar los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.
6. INFORMACIÓN ADICIONAL
Composicion de Orfadin
El principio activo es nitisinona. Cada cápsula contiene 2 mg, 5 mg o 10 mg de nitisinona.
Los demás componentes (excipientes) son:
Contenido de la cápsula: almidón pregelatinizado (de maíz)
Cubierta de la cápsula: gelatina y dióxido de titanio (E 171)
Impresión: óxido de hierro (E 172), goma laca y propilenglicol
Aspecto del producto y contenido del envase
Orfadin cápsulas son cápsulas de gelatina duras blancas y opacas, tienen impreso «NTBC» y la dosis
«2 mg», «5 mg» o «10 mg» en negro. La cápsula contiene un polvo que puede ser blanco o grisáceo.
Las cápsulas vienen envasadas en frascos de plástico con cierres a prueba de niños. Cada frasco
contiene 60 cápsulas.
Titular de la autorización de comercialización
SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB
Drottninggatan 98
SE-111 60 Estocolmo
Suecia
Fabricante
Apoteket AB
Produktion & Laboratorier
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Suecia
Este prospecto fue aprobado el
Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales». Esto significa que debido a la
rareza de la enfermedad ha sido imposible obtener una información completa sobre este medicamento.
La Agencia Europea del medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que puede estar
disponible cada año y este prospecto se actualizará cuando sea necesario.
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.
Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)
{jcomments on}