OXALIPLATINO EDIGEN 5 mg/ml polvo para solución para infusión, 100 mg

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	OXALIPLATINO
Código Nacional:	660270
Código Registro:	69482
Nombre de presentación:	OXALIPLATINO EDIGEN 5 mg/ml polvo para solución para infusión, 100 mg
Laboratorio:	LABORATORIOS EDIGEN, S.A
Fecha de autorización:	2007-12-19
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2007-12-19

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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OXALIPLATINO NORMON 5 mg/ml polvo para solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Vial de 50 mg: Cada vial de 26 ml contiene 50 mg de oxaliplatino a reconstituir en 10 ml de
solvente.
Vial de 100 mg: Cada vial de 60 ml contiene 100 mg de oxaliplatino a reconstituir en 20 ml de
solvente.

1 ml de la solución reconstituida contiene 5 mg de oxaliplatino

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Polvo para solución para perfusión.
Polvo blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Oxaliplatino, en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), está indicado
para:

· Tratamiento adyuvante de cáncer de colon en estadio III (estadio C de Duke) tras la
resección completa del tumor primario
· Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

4.2 Posología y forma de administración

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal
especializado en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la protección del
medio ambiente y, sobre todo la protección del personal que maneja estos fármacos, de acuerdo
con la política del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin.
En esta zona estará prohibido fumar, comer y beber.

Posología

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino como tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por vía
intravenosa, administrada cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de
85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada dos semanas.

La dosis dada deberá ajustarse en función de la tolerancia individual al fármaco (ver apartado 4.4).

Oxaliplatino se debe administrar siempre antes que las fluoropirimidinas, p. ej. 5-
fluorouracilo (5-FU).
Oxaliplatino se administra en forma de perfusión intravenosa de 2 a 6 horas de duración en 250-
500 ml de solución de glucosa al 5% dando una concentración entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml; En la
práctica clínica, la concentración más elevada para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m² es de
0,7 mg/ml.

Oxaliplatino se ha usado principalmente en combinación con regímenes de perfusión continua de
5-fluorouracilo (5-FU). En el plan terapéutico de administración quincenal, se usaron regímenes
de 5-fluorouracilo (5-FU) en los que se combinaban bolos y perfusiones continuas.

Poblaciones especiales

– Insuficiencia renal:

No se ha estudiado el uso de oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal grave (ver apartado
4.3).
En pacientes con insuficiencia renal moderada, se puede iniciar el tratamiento con la dosis
normalmente recomendada (ver apartado 4.4). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con
disfunción renal leve.

– Insuficiencia hepática:

En un estudio en fase I que incluía pacientes con distintos niveles de insuficiencia hepática, la
frecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares parecen estar relacionadas con la progresión
de la enfermedad y las pruebas basales de control de la función de un hígado deteriorado. Durante
la fase de desarrollo clínico no se efectuó un ajuste de dosis específico en los pacientes con
alteraciones en las pruebas de función hepática.

– Pacientes ancianos:

No se observó un aumento de los efectos tóxicos graves cuando se utilizó oxaliplatino como
agente único o en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) en pacientes mayores de 65 años. Por
tanto, no es necesario realizar un ajuste específico de la dosis en pacientes ancianos.

Forma de administración

Oxaliplatino se administra mediante perfusión intravenosa. La administración de oxaliplatino no
requiere hiperhidratación.

Oxaliplatino, diluido en 250 – 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una
concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central, bien por vía
venosa periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-
fluorouracilo (5-FU).

En caso de extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la administración.

Instrucciones de uso:

Antes de usar, oxaliplatino se tiene que reconstituir y después diluir. Sólo se puede utilizar una
solución de glucosa al 5% para la reconstitución y posterior disolución del liofilizado (ver apartado
6.6).

4.3 Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
– Lactancia.
– Mielosupresión antes del inicio del primer ciclo, demostrada por unos valores en el recuento
de neutrófilos < 2 x 109/l y/o un recuento plaquetario < 100 x 109/l. - Neuropatía sensitiva periférica con deterioro funcional antes del primer ciclo. - Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización de oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas en oncología
médica y se debe administrar bajo la supervisión de un oncólogo clínico experimentado.

Debido a la escasa información disponible acerca de la seguridad de su uso en pacientes con
insuficiencia renal moderada, sólo se debe considerar su administración tras efectuar una
minuciosa evaluación del beneficio/riesgo para el paciente. En esta situación, se debe vigilar
estrechamente la función renal y ajustar la dosis conforme a la toxicidad.

Asimismo, es necesario vigilar a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a los
compuestos con platino a fin de detectar posibles síntomas de alergia. En caso de producirse una
reacción de tipo anafiláctico a oxaliplatino, se debe suspender inmediatamente la perfusión e
instaurar el tratamiento sintomático pertinente. La reexposición del paciente al oxaliplatino está
contraindicada.

En caso de producirse una extravasación del fármaco, se debe interrumpir inmediatamente la
perfusión e iniciar el tratamiento sintomático local habitual en estas situaciones.

Es preciso monitorizar cuidadosamente los efectos tóxicos neurológicos de oxaliplatino,
especialmente si se administra concomitantemente con con otros medicamentos con toxicidad
neurológica específica. Se debe realizar una exploración neurológica antes de cada administración
y a partir de entonces, periódicamente.

Para los pacientes que desarrollen disestesia laringofaríngea aguda (ver apartado 4.8) durante o en
las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguiente administración de
oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de producirse síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), se debe ajustar la dosis de
oxaliplatino conforme a las siguientes recomendaciones basadas en la duración y la gravedad de
dichos síntomas:

– Si los síntomas duran más de siete días y son molestos para el paciente, se debe reducir la
siguiente dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75
mg/m2 (tratamiento adyuvante).

– Si persiste un cuadro de parestesias sin deterioro funcional hasta el siguiente ciclo, se debe
reducir la siguiente dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o
a 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).
– Si persiste un cuadro de parestesias con deterioro funcional hasta el siguiente ciclo, se debe
interrumpir la administración de oxaliplatino.

– Si los síntomas mejoran tras interrumpir el tratamiento con oxaliplatino, se puede considerar la
posibilidad de reanudar el tratamiento.

Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de que los síntomas de neuropatía sensitiva
periférica persistan tras la finalización del tratamiento. Puede ocurrir que un cuadro de parestesias
localizadas de grado moderado o de parestesias que pueden interferir con las actividades
funcionales del paciente persista hasta 3 años después de la finalización del tratamiento cuando
éste se administra como tratamiento adyuvante.

Los efectos tóxicos gastrointestinales, que se manifiestan como náuseas y vómitos, precisan la
administración profiláctica y/o terapéutica de tratamiento antiemético (ver apartado 4.8).

En caso de diarrea o vómitos graves, especialmente cuando oxaliplatino se administra combinado
con 5-fluorouracilo (5-FU), se pueden producir deshidratación, íleo paralítico, obstrucción
intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal.

En caso de producirse toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5 x 109/l o plaquetas < 50 x 109/l), se debe posponer la administración del siguiente ciclo de tratamiento hasta que los valores hematológicos vuelvan a niveles aceptables. Se debe efectuar un recuento sanguíneo completo con recuento diferencial de leucocitos al iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Es preciso informar adecuadamente a los pacientes del riesgo de diarrea/vómitos,
mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo (5-
FU), de modo que puedan contactar urgentemente con el médico responsable de su tratamiento
para que éste instaure las medidas pertinentes. De producirse una mucositis/estomatitis, con o sin
neutropenia, se debe interrumpir el siguiente tratamiento hasta que el cuadro de
mucositis/estomatitis mejore y alcance un grado 1 o menor y/o hasta que el recuento de
neutrófilos sea 1,5 x 109/l.

Cuando oxaliplatino se administra combinado con 5-fluorouracilo (5-FU) (con o sin ácido folínico
(AF)), se debe ajustar la dosis de 5-Fluorouracilo (5-FU) en caso de aparición de efectos tóxicos.

De producirse una diarrea de grado 4, una neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0 x 109/l), una trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50 x 109/l), se debe reducir la dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante), además de reducir la dosis de 5-fluorouracilo (5-FU).

En caso de síntomas respiratorios inexplicados, tales como tos no productiva, disnea, infiltrados
pulmonares radiológicos o crepitantes, se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino hasta
que posteriores exploraciones pulmonares permitan descartar la presencia de enfermedad
pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar (ver apartado 4.8).

En caso de que los resultados de las pruebas de función hepática sean anormales o la hipertensión
portal no sea resultado de metástasis hepáticas, debe considerarse que puede deberse a casos raros
de trastornos hepáticos vasculares inducidos por con otros medicamentos.

Para su uso en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.
En estudios preclínicos se observaron efectos genotóxicos con oxaliplatino. Por tanto, se aconseja
a los hombres que se estén tratando con oxaliplatino que no sean padres hasta 6 meses después del
tratamiento y que pidan consejo sobre la crioconservación del esperma antes del tratamiento
debido a que el oxaliplatino puede tener efectos sobre la fertilidad, la cual puede ser
potencialmente irreversible.
Las mujeres no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben usar
un método anticonceptivo efectivo (ver apartado 4.6.).
Se deben adoptar medidas anticonceptivas adecuadas durante y tras el cese del tratamiento
durante 4 meses para mujeres y de 6 meses para los hombres.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes a los que se ha administrado una sola dosis de 85 mg/m2 de oxaliplatino
inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo (5-FU) no se han observado
cambios en el nivel de exposición a éste.

In vitro, no se ha observado un desplazamiento significativo de la unión de oxaliplatino a las
proteínas plasmáticas en presencia de los siguientes sustancias: eritromicina, salicilatos,
granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.

4.6 Embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Contracepción
Se han visto efectos genotóxicos en estudios preclínicos. Por lo tanto, se aconseja a los pacientes
varones que son tratados con oxaliplatino que no conciban durante y hasta 6 meses después del
final de la terapia con oxaliplatino.
Las mujeres no deberían quedarse embarazadas durante la terapia con oxaliplatino y hasta 4
meses después del tratamiento, por lo tanto deben adoptar medidas anticonceptivas.

Embarazo
Hasta la fecha, no hay información disponible acerca de la seguridad del uso en mujeres
embarazadas. Se ha observado una toxicidad reproductiva en estudios con animales (ver apartado
5.3). Basándose en los resultados estudios con animales y la acción farmacológica del compuesto,
no se recomienda el uso de oxaliplatino durante el embarazo, especialmente durante el primer
trimestre. El uso de oxaliplatino sólo se debe considerar, tras la valoración del riesgo/beneficio
para el feto y una vez que la paciente haya otorgado su consentimiento.

Lactancia
No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. La lactancia está
contraindicada durante el tratamiento con oxaliplatino.

Fertilidad
Oxaliplatino puede tener efecto sobre los efectos en la fertilidad (ver apartado 4.4)
Se ha observado daño testicular en perros a dosis más baja que la dosis terapéutica humana basada
en en el área de superficie corporal.
Basándose en la acción farmacológica del compuesto, oxaliplatino puede causar la infertilidad.
Los pacientes varones tienen que consultar sobre la conservación del esperma.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino puede producir un aumento del riesgo de mareos,
náuseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que pueden afectar al caminar y al equilibrio y
tener una ligera o moderada influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas tras la administración combinada de
oxaliplatino y 5-fluorouracilo (5-FU)/ácido folínico (AF) fueron gastrointestinales (diarrea,
náuseas, vómitos y mucositis), hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicos
(neuropatía sensitiva periférica aguda y dosis acumulada). Globalmente, estas reacciones adversas
fueron más frecuentes y graves en aquellos pacientes tratados con la combinación de oxaliplatino
y 5-fluorouracilo (5-FU)/ácido folínico que en los tratados solamente con 5-fluorouracilo (5-
FU)/ácido folínico.
Las frecuencias descritas en la tabla a continuación proceden de ensayos clínicos en los que los
medicamentos se utilizaron para el tratamiento del cáncer metastásico y en calidad de tratamiento
adyuvante (con 416 y 1108 pacientes incluidos respectivamente en los grupos de tratamiento con
oxaliplatino + 5-fluorouracilo (5-FU)/ácido folínico (AF) y de las observaciones efectuadas tras la
comercialización del fármaco.

Se han utilizado las siguientes frecuencias: Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100, < 1/10), Poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100), Raras ( 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Después de la tabla, se incluye información más detallada.

Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco Raras Muy raras
órganos del sistema frecuentes
Infecciones e
infestaciones*

Neutropenia

Anemia, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos de la
sangre y el sistema
linfático*

Alergia/reacciones
Trastornos del
sistema
inmunológico*
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Trastornos
psiquiátricos

MINISTERIO
Trastornos del
sistema nervioso*
Trastornos oculares
Trastornos del oído
y del laberinto
Trastornos
vasculares
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Trastornos
gastrointestinales*
Trastornos de la
piel y del tejido
subcutáneo
Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Trastornos renales y
urinarios
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de
administración

MINISTERIO
Pruebas analíticas

Aumento de las Síndrome de
Trastornos hepato-
biliares
*Ver la sección con información detallada que se incluye a continuación
** Ver sección 4.4.
1
Reacciones alérgicas frecuentes, tales como exantema cutáneo (especialmente urticaria), conjuntivitis,
rinitis.
Reacciones anafilácticas frecuentes, incluidas broncoespasmo, sensación de dolor en el pecho, angioedema,
hipotensión y shock anafiláctico.
2
Fiebre muy frecuente, escalofríos/tiritona, ya sea de origen infeccioso (con o sin neutropenia febril), o de
origen inmunológico.
3
Las reacciones en el lugar de la inyección incluyen dolor local, enrojecimiento, hinchazón y trombosis.
La extravasación puede dar lugar a dolor e inflamación locales que pueden ser graves y provocar
complicaciones incluyendo necrosis, especialmente cuando oxaliplatino se perfunde a través de una vena
periférica (ver apartado 4.4).

Trastornos hepatobiliares:

Muy raras (< 1/10.000): Síndrome de obstrucción hepática sinusoidal, también conocido como enfermedad veno-oclusiva del hígado, o manifestaciones patológicas relacionadas con trastornos del hígado, incluyendo peliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden incluir hipertensión portal yo un aumento de las transaminasas.

Toxicidad hematológica:

Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino/5-FU/AF Tratamiento metastásico Tratamiento adyuvante
85 mg/m2 cada 2 semanas Todos los Gr. 3 Gr. 4 Todos los Gr. 3 Gr. 4
Anemia 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombocitopenia 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Neutropenia febril 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Sepsis neutropénica 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Toxicidad digestiva:

MINISTERIO
Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino/5-FU/AF Tratamiento metastásico Tratamiento adyuvante
85 mg/m2 cada 2 semanas Todos los Gr. 3 Gr. 4 Todos los Gr. 3 Gr. 4
Náuseas 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Diarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Vómitos 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mucositis / estomatitis 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1

Está indicado el uso profiláctico y/o terapéutico con antieméticos potentes.

En caso de diarrea o vómitos graves, especialmente cuando oxaliplatino se administra combinado
con 5-fluorouracilo (5-FU), se pueden producir deshidratación, íleo paralítico, obstrucción
intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal (ver apartado 4.4).

Sistema nervioso:

La toxicidad limitante de dosis del oxaliplatino es neurológica. Esto conlleva una neuropatía
sensitiva periférica caracterizada por disestesias y/o parestesias en las extremidades, con o sin
calambres, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de los
pacientes tratados. La duración de estos síntomas, que suelen desaparecer entre los ciclos de
tratamiento, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.
El inicio de dolor y/o de un trastorno funcional son una indicación para efectuar un ajuste de dosis
o incluso para interrumpir el tratamiento, dependiendo de la duración de los síntomas (ver apartado
4.4).

Este trastorno funcional incluye dificultades para realizar movimientos delicados y es una posible
consecuencia de un deterioro sensitivo. El riesgo de aparición de síntomas persistentes para una
dosis acumulada de 850 mg/m2 (10 ciclos) es de aproximadamente el 10 % y 20 % para una dosis
acumulada de 1020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los síntomas neurológicos de toxicidad mejoran al interrumpir el
tratamiento. En el tratamiento coadyuvante del cáncer de colon, 6 meses después de la
finalización del tratamiento, el 87 % de los pacientes ya no tenían síntomas, o éstos eran leves.
Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor de un 3% de los pacientes presentaban o bien
parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%), o bien parestesias que podían
interferir con sus actividades funcionales (0,5%).

Se ha comunicado la aparición de manifestaciones neurosensitivas agudas (ver apartado 5.3).
Dichas manifestaciones comienzan en las horas siguientes a la administración y a menudo se
producen como consecuencia de la exposición al frío. Normalmente se presentan como parestesias
transitorias, disestesias e hipoestesias. También se produce un síndrome agudo de disestesia
faringolaríngea, en el 1% – 2% de los pacientes y se caracteriza por sensaciones subjetivas de
disfagia o de disnea/sensación de sofoco, sin que se observe evidencia objetiva de dificultad
respiratoria (ausencia de cianosis o hipoxia) ni de laringoespasmo o broncoespasmo (ausencia de
estridor o sibilancias).
Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estos casos, los síntomas
revierten rápidamente incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación del tiempo de
perfusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome (ver apartado 4.4). Ocasionalmente se han
observado otros síntomas que incluyen espasmos en la mandíbula/ espasmos musculares/
contracciones musculares involuntarias/ crispamiento de los músculos/ mioclonos, coordinación
anormal/ forma de andar anormal/ataxia /trastornos del equilibrio, opresión en la garganta o en el
pecho/presión /malestar dolor. Además, pueden asociarse disfunciones del nervio craneal, o
incluso producirse casos aislados como ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, algunas veces
descritas como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anormal de la lengua o disartria,
algunas veces descrita como afasia, neuralgia trigeminal /dolor facial /dolor ocular, disminución
de la agudeza visual, alteración del campo visual.

Se han comunicado otros síntomas neurológicos tales como disartria, pérdida de los reflejos
tendinosos profundos y signo de Lhermitte durante el tratamiento con oxaliplatino. También se
han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:

Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino/5-FU/AF Tratamiento metastásico Tratamiento adyuvante
85 mg/m2 cada 2 semanas Todos los Gr. 3 Gr. 4 Todos los Gr. 3 Gr. 4
Reacciones alérgicas / 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6 Alergia

4.9 Sobredosis

No hay un antídoto conocido para oxaliplatino. Es de esperar que en los casos de sobredosis se
produzca una exacerbación de las reacciones adversas. Se debe proceder a monitorizar los
parámetros hematológicos del paciente y a administrar un tratamiento sintomático adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, Compuestos de platino
Código ATC: L01XA 03

Oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a los derivados del platino en los que el
átomo de platino se encuentra formando un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y con
un grupo oxalato.
Oxaliplatino es un enantiómero único, el cis-[oxalato(trans-l-1,2-DACH)platino].

Oxaliplatino presenta un amplio espectro de citotoxicidad in vitro y de actividad antitumoral in
vivo en diversos sistemas tumorales modelo, incluidos modelos de cáncer colorrectal humano.
Oxaliplatino también muestra actividad in vitro e in vivo en algunos modelos resistentes a
cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica del fármaco cuando se combina con 5-
fluorouracilo (5-FU), tanto in vitro como in vivo.
Aunque el mecanismo de acción de oxaliplatino no ha sido completamente dilucidado, los
estudios apoyan la hipótesis de que el metabolito hidratado de Oxaliplatino generado interactúa
con el ADN para formar enlaces cruzados tanto inter como intracatenarios, lo que da lugar a una
interrupción de la síntesis de ADN con los efectos citotóxicos y antitumorales subsiguientes.

La eficacia de oxaliplatino (85mg/m2 repetidos cada dos semanas) combinado con 5-fluorouracilo
(5-FU)/ácido folínico (AF) en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico se ha comunicado
en tres ensayos clínicos:

– Tratamiento de primera línea: un estudio comparativo, con dos brazos de tratamiento, fase III
EFC2962 aleatorizaron pacientes que recibieron solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=210), o
bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).

– En pacientes previamente tratados: en un estudio comparativo con tres brazos de tratamiento,
fase III EFC4584 aleatorizaron pacientes que no respondían a una combinación de irinotecan
(CPT-11) + 5-FU/AF para recibir o bien solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), o bien oxaliplatino
en monotratamiento (N=275), o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF
(FOLFOX4, N=271).

– Finalmente, en un estudio fase II EFC2964 no controlado se incluyeron pacientes que no
respondían al tratamiento con 5-FU/AF y se les trató con una combinación de oxaliplatino
más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos randomizados, EFC2962, como tratamiento de primera línea, y
EFC4584, en pacientes previamente tratados, demostraron un aumento significativo de la tasa de
respuesta y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo transcurrido
hasta la progresión (TTP) en comparación con el tratamiento solo con 5-FU/AF. En el estudio
EFC4584, realizado en pacientes previamente tratados no se encontró diferencia estadística en la
mediana de la supervivencia global (OS) entre el Oxaliplatino y el 5-fluorouracilo (5-FU)/ácido
polínico (FA)

Tasa de respuesta al tratamiento con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Tasa de respuesta, % (IC del LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino
95%)
revisión radiológica En monoterapia
independiente, análisis por
intención de tratar
Tratamiento de primera línea 22 49
EFC2962 (16-27) (42-46)
Evaluación de la respuesta cada 8
semanas Valor de p = 0,0001
Pacientes previamente tratados 0,7 11,1 1,1
EFC4584 (0,0-2,7) (7,6-15,5) (0,2-3,2)
(que no respondían a
CPT-11 + 5-FU/AF)
Evaluación de la respuesta cada 6
semanas
Pacientes previamente tratados
EFC2962 23
(que no respondían a 5-FU/AF) (13-36)
Evaluación de la respuesta cada 12
semanas
* NP: No procede.

MINISTERIO
Mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) / mediana del tiempo hasta la
progresión (TTP) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de SLP / TTP LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino
Meses (IC del 95%) En monoterapia
revisión radiológica
independiente, análisis por
intención de tratar

Tratamiento de primera línea 6,0 8,2
EFC2962 (SLP) (5,5-6,5) (7,2-8,8) NP*
Pacientes pretratados
EFC4584 (TTP) 2,6 5,3 2,1
(que no respondían a (1,8-2,9) (4,7-6,1) (1,6-2,7)
CPT-11 + 5-FU/AF) Valor de p, rangos logarítmicos < 0,0001 (Pacientes previamente tratados EFC2964 5,1 (que no respondían a 5-FU/AF) (3,1-5,7) * NP: No procede.

Mediana de la supervivencia global (OS) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de la OS, meses LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino
(IC del 95%) En monoterapia
Análisis por intención de tratar
Tratamiento de primera línea 14,7 16,2
EFC2962 (13,0-18,2) (14,7-18,2)

Pacientes previamente tratados 8,8 9,9 1,3
EFC4584** (7,3-9,3) (9,1-10,5) (0,1-4,6)
(que no respondían a
CPT-11 + 5-FU/AF)
Pacientes pretratados 10,8
EFC2964 (93-12,8)
(que no respondían a 5-FU/AF)
* NP: No procede.
** Datos de supervivencia del 90 % de los acontecimientos comunicados (muertes)

En pacientes pretratados (EFC4584), que eran sintomáticosal principio del estudio, una mayor
proporción de pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF presentaron una mejoría
significativa de los síntomas en comparación con los pacientes tratados solo con 5-FU/AF (27,7 %
frente a 14,6 %, p < 0,0033).

En pacientes no tratados (EFC2962) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas
entre los dos grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros relativos a calidad de vida. No
obstante, las puntuaciones de calidad de vida fueron generalmente mejores en el grupo control en
lo que se refiere a las mediciones del estado global de salud y el dolor, y peores en el brazo de
oxaliplatino en cuanto a náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAIC (EFC3313) aleatorios 2246
pacientes con cáncer de colon (899 en estadio II / B2 de Duke y 1347 en estadio III / C de Duke),
previamente sometidos a una resección completa del tumor primario, para recibir solo 5-FU/AF
(LV5FU2, N=1123; B2 / C = 448 / 675), o una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF
(FOLFOX4, N=1123; B2 / C = 451 / 672).
Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años en el ensayo EFC3313 (análisis por
intención de tratar)* para la población global

Brazo de tratamiento LV5FU2 FOLFOX4

Porcentaje de supervivencia libre de 73,3 78,7
enfermedad a los 3 años (IC del 95%) (70,6-75,9) (76,2-81,1)
Razón de riesgos (IC del 95%)
Prueba del rango logarítmico,
estratificado
* mediana del seguimiento: 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante un mínimo
de 3 años).

El estudio demostró una ventaja global significativa en cuanto a la supervivencia libre de
enfermedad a los 3 años para la combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4) con
respecto al tratamiento solo con 5-FU/AF (LV5FU2).

Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años en el ensayo EFC3313 (análisis por intención
de tratar)* en función del estadio de la enfermedad

Estadio en el que se encontraban los Estadio II: Estadio III
pacientes (B2 de Duke) (C de Duke)
Brazo de tratamiento LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre de 84,3 87,4 65,8 72,8
enfermedad a los 3 años (IC del 95%) (80,9-87,7) (84,3-90,5) (62,2-69,5) (69,4-76,2)
Razón de riesgos (IC del 95%)
Prueba del rango logarítmico,
estratificado
* mediana del seguimiento: 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante un mínimo
de 3 años).

Supervivencia global (análisis por intención de tratar):

En el momento en el que se realizó el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3
años, que era la variable principal del ensayo MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del brazo
tratado con FOLFOX4 aún estaban vivos, frente a un 83,8 % de pacientes del brazo tratado con
LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción global del riesgo de mortalidad del 10% a favor del
tratamiento con FOLFOX4, aunque dicha reducción no alcanzó significación estadística (razón de
riesgos = 0,90). Las cifras fueron 92,2% frente a 92,4% en la subpoblación en estadio II (B2 de
Duke) (razón de riesgos = 1,01) y 80,4% frente a 78,1% en la subpoblación en estadio III (C de
Duke) (razón de riesgos = 0,87) para los tratamientos con FOLFOX4 y con LV5FU2,
respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han determinado los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales de
Platino activos. A continuación se indican los parámetros farmacocinéticos del platino
ultrafiltrable, representados por una mezcla de todas las formas de platino libres, activas e
inactivas, generadas tras una perfusión de oxaliplatino de 2 horas de duración en dosis de 130
mg/m2 cada tres semanas durante 1 a 5 ciclos, y de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m2 cada dos
semanas durante 1 a 3 ciclos:

Resumen de los parámetros farmacocinéticos del platino en ultrafiltrado tras múltiples perfusiones
de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m2 cada dos semanas o de 130 mg/m2 cada tres semanas

Dosis Cmáx AUC0-48 AUC t1/2 t1/2 t1/2 Vss CL

g/ml g * h /ml g * h /ml h h h l l/h
85 mg/m2

Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
DE 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 mg/m2

Media 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
DE 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Los valores medios del AUC0-48 y de la Cmáx se determinaron en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el ciclo
5 (130 mg/m2).
Los valores medios del AUC, el Vss, el CL y el CLR0-48 se determinaron en el ciclo 1.
Los valores de la Cfinal, la Cmáx, el AUC, el AUC0-48, el Vss y el CL se determinaron mediante
análisis no compartimentales.
Los valores de t1/2, t1/2, t1/2 se determinaron mediante análisis compartimentales (ciclos 1-3
combinados).

Al final de una perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado se encuentra en la
circulación sistémica y el 85% restante se está distribuyendo rápidamente por los tejidos o es
eliminando por la orina. La unión irreversible a los hematíes y las proteínas del plasma da lugar a
semividas en sangre que están próximas al proceso de recambio natural de los hematíes y la
seroalbúmina. No se observó una acumulación en el ultrafiltrado plasmático tras la administración
de dosis de 85 mg/m2 cada dos semanas o de 130 mg/m2 cada tres semanas y el estado
estacionario se alcanzó en el ciclo 1 cuando la variabilidad inter e intraindividual era baja.

Se considera que la biotransformación in vitro se debe a un proceso de degradación no enzimática
y no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada
por el citocromo P-450.
In vivo, oxaliplatino sufre una extensa biotransformación en los pacientes y al finalizar una
perfusión de 2 horas de duración no se detectó fármaco en el ultrafiltrado plasmático. Se han
identificado en la circulación sistémica varios metabolitos citotóxicos, incluidas especies
monocloro-, dicloro- y diacuo-DACH de platino, junto con varios conjugados inactivos en
momentos posteriores de evaluación.

El platino se elimina predominantemente por la orina y se elimina fundamentalmente en las 48
horas siguientes a la administración.
Al quinto día, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total administrada en la orina y
<3% en las heces.

En caso de insuficiencia renal, se observó una disminución significativa del aclaración de
oxaliplatino, de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, junto con un descenso estadísticamente
significativo del volumen de distribución, de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el
efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento del platino.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los órganos diana identificados en las especies de los estudios pre-clínicos (ratones, ratas, perros
y/o monos) con dosis única y dosis múltiples fueron la médula ósea, el sistema gastrointestinal, el
riñón, los testículos, el sistema nervioso y el corazón. Los efectos tóxicos sobre los órganos diana
observados en los animales son consistentes con los producidos por otros fármacos que contienen
platino en su composición y por otros fármacos citotóxicos inductores del daño en el ADN
utilizados para el tratamiento del cáncer, con la excepción de los efectos cardiacos. Sólo se
observaron efectos cardiacos en el perro y que consistieron en alteraciones electrofisiológicas con
fibrilación ventricular mortal. La cardiotoxicidad se considera específica del perro no sólo por ser
la única especie en la que se observó, sino también porque la dosis letal cardiotóxica en perros
(150 mg/m2) fue bien tolerada por humanos. Estudios pre-clínicos con neuronas sensitivas de rata
sugieren que los síntomas neurosensitivos agudos relacionados con la administración de
oxaliplatino pueden indicar una interacción con los canales de Na+ voltaje-dependientes.

Oxaliplatino fue mutágeno y clastogénico en los sistemas experimentales en mamíferos y produjo
toxicidad embriofetal en las ratas. El oxaliplatino se considera un probable carcinógeno, aunque
no se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Manitol

6.2 Incompatibilidades

El medicamento reconstituido no debe mezclarse con otros fármacos en la misma bolsa de
perfusión o vía de perfusión. Oxaliplatino puede ser administrado conjuntamente con ácido
folínico vía una línea en Y según las instrucciones de uso descritas en la sección 6.6.
– NO mezclar con soluciones o fármacos alcalinos, en particular con 5-fluorouracilo (5-FU),
preparaciones de ácido folínico (AF) que contengan trometamol como excipiente y sales de
trometamol de con otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones pueden
afectar negativamente a la estabilidad de oxaliplatino (ver apartado 6.6).
– NO reconstituir o diluir oxaliplatino con solución salina u otras soluciones que contengan
iones cloruro (incluido cloruro de calcio, de potasio o de sodio)
– NO mezclar con con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión (ver apartado 6.6 Instrucciones para la administración simultánea con ácido folínico (AF)).
– NO usar equipos de inyección que contengan aluminio.

6.3 Periodo de validez

Medicamento envasado para la venta:
2 años

Solución reconstituida:
Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstutida en agua para
inyección ó solución de glucosa al 5 %, durante 24 h a 2-8ºC. Desde el punto de vista
microbiológico, la solución concentrada reconstituida debe ser diluida de forma inmediata.

Solución para perfusión:
Se ha desmostrado la estabilidad química y física de la solución reconstutida en solución de
glucosa al 5 %, durante 24 h a 2-8ºC. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para
perfusión debe ser utilizada de forma inmediata. De no ser así, los tiempos de conservación y las
condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben exceder las
24 h a 2-8ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación de la solución reconstituida y diluida, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Polvo (conteniendo 50 mg de oxaliplatino) en viales de 26 ml de vidrio transparente (tipo I) con
tapón de caucho de bromobutilo, cierre de aluminio y cubierta flip-off de polipropileno.
Tamaño del envase: 1 vial
Polvo (conteniendo 100 mg de oxaliplatino) en viales de 60 ml de vidrio transparente (tipo I) con
tapón de caucho de bromobutilo, cierre de aluminio y cubierta slip-off de polipropileno.
Tamaño del envase: 1 vial
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de conservación

Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, deben tomarse precauciones cuando se
manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de este agente citotóxico por parte del personal sanitario o médico requiere el
uso de todas las precauciones necesarias para garantizar la protección del manipulador y de su
área de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal
especializado en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la protección del
medio ambiente y, sobre todo, la protección del personal que maneja estos fármacos de acuerdo
con la política del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin.
En esta zona estará prohibido fumar, comer y beber.
El personal debe proveerse con materiales adecuados para la manipulación, especialmente con
batas de manga larga, mascarillas, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de un solo uso, traje
protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas de recogida para los materiales de
desecho.

Las heces y los vómitos se deben manipular con cuidado.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas que eviten la manipulación de agentes citotóxicos.

Todo recipiente roto debe tratarse con las mismas precauciones y considerarse material de
desecho contaminado. Los desechos contaminados deben incinerarse en recipientes rígidos
adecuadamente etiquetados. (Ver más adelante la sección «Eliminación de residuos»)
Si el polvo de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para perfusión entraran en
contacto con la piel, lavar inmediatamente con abundante agua.

Si el polvo de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para perfusión entraran en
contacto con las membranas mucosas, lavar inmediata y minuciosamente con agua la zona
afectada.

Precauciones especiales de administración

– NO use material para inyecciones que contenga aluminio.
– NO administre el medicamento sin diluir.
– Solo se puede utilizar como diluyente una solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para
perfusión.
– NO reconstituir ni diluir para perfusión con suero salino o soluciones con cloruros.
– NO administre por vía extravascular.
– NO mezclar con ningún otro medicamento en la misma bolsa de perfusión ni lo administre
simultáneamente con con otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.
– NO mezclar con soluciones o fármacos alcalinos, en particular 5-fluorouracilo, preparaciones
de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de con otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones pueden afectar negativamente a
la estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso en combinación con ácido folínico (como folinato cálcico o folinato disodio)
Se puede administrar conjuntamente una perfusión IV de 85 mg/m2 de oxaliplatino en 250 hasta
500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) con una perfusión IV de acido folínico en
solución de glucosa al 5%, durante 2 a 6 horas, en una vía en Y colocada inmediatamente antes
del punto de inyección.

Los fármacos no se deben combinar en una misma bolsa de perfusión. El ácido folínico no debe
contener trometamol como excipiente y solo se debe diluir con soluciones de glucosa isontónicas
al 5%, nunca en soluciones alcalinas o de cloruro sódico ni en soluciones que contengan cloruros.

Instrucciones de uso en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU)
Oxaliplatino se debe administrar siempre antes que las fluoropirimidinas, es decir 5-fluorouracilo
(5-FU).
Después de la administración de oxaliplatino, limpie con agua la vía y luego administre 5-
fluorouracilo (5-FU).

Para mayor información sobre administración concomitante de medicamentos con oxaliplatino,
ver la ficha técnica pertinente.

Cualquier solución reconstituida que muestre signos de precipitación no debe utilizarse y debe
destruirse de acuerdo a los requerimientos legales de eliminación de materiales de residuos
peligrosos (ver más adelante).

Reconstitución de la solución

– Para reconstituir la solución se debe emplear agua para inyectables o solución de glucosa al
5%.
– Para un vial de 50 mg: añada 10 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg/ml
de oxaliplatino.
– Para un vial de 100 mg: añada 20 ml de disolvente para obtener una concentración de 5
mg/ml de oxaliplatino.

Antes de usar, inspeccionar visualmente la solución. Sólo se deben usar las soluciones
transparentes libres de partículas.

Dilución de la solución para perfusión:

Retirar la cantidad necesaria de solución reconstituida del vial y diluir con 250 a 500 ml de
solución de glucosa al 5% a fin de obtener una concentración de oxaliplatino entre 0,2 mg/ml y
0,7 mg/ml.
Antes de usar inspeccionar visualmente la solución. Sólo se deben usar soluciones transparentes
libres de partículas.
Este medicamento es para un solo uso. Se debe desechar todo resto de solución no utilizada (Ver
más adelante «Eliminación de residuos»).
NUNCA use soluciones de cloruro sódico o que contengan cloruros ni para la reconstitución ni
para la dilución.

Perfusión
Administre la solución mediante perfusión IV. La administración de oxaliplatino no requiere
prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una
concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe perfundirse por vía venosa periférica o venosa
central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo (5-FU), la
perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo (5-FU).

Eliminación de residuos

Cualquier resto de la solución no utilizada, restos del medicamento así como de materiales que se
han utilizado para la reconstitución, dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los
procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los
requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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LABORATORIOS NORMON, S.A.
Ronda de Valdecarrizo, 6
28760 Tres Cantos (Madrid)
España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Diciembre de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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