PACLITAXEL BRISTOL-MYERS SQUIBB 6 MG / ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN, 5 ml (30 mg)

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TAXOL
Código Nacional:	726075
Código Registro:	66144
Nombre de presentación:	PACLITAXEL BRISTOL-MYERS SQUIBB 6 MG / ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN, 5 ml (30 mg)
Laboratorio:	BRISTOL MYERS SQUIBB, S.L.
Fecha de autorización:	2004-12-10
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2005-06-20

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Paclitaxel : 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión.
Un vial de 5 ml contiene 30 mg de paclitaxel.
Un vial de 16,7 ml contiene 100 mg de paclitaxel.
Un vial de 50 ml contiene 300 mg de paclitaxel.
Para excipientes: ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Concentrado para solución para perfusión.
Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión se
presenta como una solución viscosa, límpida, incolora o ligeramente amarillenta.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas
Carcinoma de ovario:
En primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado, en
combinación con cisplatino, para el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada o
enfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial.

En segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado para
el tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándar
con derivados del platino.

Carcinoma de mama:
Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mama
metastásico o avanzado en combinación con trastuzumab, en pacientes cuyos tumores
tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+ determinado por inmunohistoquímica y
en las cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.

Como agente único, paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico
de mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar con
derivados de antraciclina.

Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado:
Paclitaxel en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinoma
de pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugía
potencialmente curativa y/o radioterapia.

Los datos de eficacia que soportan esta indicación son limitados, en la sección 5.1 se
muestra un resumen de los estudios relevantes.

4.2 Posología y forma de administración

Previamente a la administración de paclitaxel, todos los pacientes deberán recibir una
premedicación con corticosteroides, antihistáminicos y antagonistas-H2, por ejemplo:

Fármaco Dosis Administración previa a paclitaxel

Dexametasona 20 mg oral 12 y 6 horas aproximadamente

Difenhidramina 50 mg IV 30 a 60 min

Cimetidina o 300 mg IV 30 a 60 min
Ranitidina 50 mg IV

Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membrana
microporosa 0,22 m (ver 6.6)

Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: Aunque se están estudiando
otras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel y
cisplatino. De acuerdo a la duración de la perfusión, se recomiendan dos dosis de
paclitaxel: 175 mg/m2 de paclitaxel administrado por vía intravenosa durante 3 horas,
seguido de una dosis de 75 mg/m2 de cisplatino cada tres semanas o 135 mg/m2 de
paclitaxel, en una perfusión de 24 horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con un
intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 5.1.)

Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: la dosis recomendada de
paclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo
de 3 semanas entre ciclos.

Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama: cuando se utiliza en
combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m2
administrados por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3
semanas entre ciclos (ver 5.1.). La perfusión de paclitaxel puede comenzar al día siguiente
de la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de las dosis siguientes de
trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada (para una posología
más detallada, ver la Ficha Técnica de Herceptin®).

Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama: La dosis recomendada de
paclitaxel es 175 mg/m2 administrados durante un período de 3 horas, con un intervalo de
3 semanas entre ciclos.

Tratamiento del CPNM avanzado: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175
mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, seguido de 80 mg/m2 de cisplatino,
con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según la tolerancia de cada
paciente.

La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos
sea a 1.500/mm3 y el de plaquetas a 100.000/mm3. Los pacientes que presenten una
neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500/mm3 durante 7 días) o neuropatía periférica grave, deberán recibir una dosis reducida en un 20% en los ciclos sucesivos (Ver 4.4).

MINISTERIO
4.3 Contraindicaciones

Paclitaxel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave a paclitaxel o a
algún excipiente, especialmente al aceite de ricino polioxietilado (Ver 4.4).

Paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (Ver 4.6) y no debe
administrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm3 y recuento de plaquetas <100.000/mm3 .

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la
utilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirse
reacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los medios
adecuados para tratarlas.

Los pacientes deberán ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos y
antagonistas-H2. (Ver 4.2).

Paclitaxel debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación.
(Ver 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad significativas, caracterizadas por disnea e hipotensión
que requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1% de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estas reacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones de hipersensibilidad grave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato, iniciándose tratamiento sintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al fármaco.

La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Se
deberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuar
con el tratamiento
hasta recuperar una cifra de neutrófilos 1.500/mm3 y una cifra de plaquetas
100.000/mm3.

En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardíaca
durante el tratamiento con paclitaxel como agente único. Si los pacientes desarrollan
alteraciones significativas de la conducción durante la administración de paclitaxel, se
administrará la terapia adecuada monitorizando al paciente durante el tratamiento
posterior con paclitaxel. Durante la administración de paclitaxel, se han descrito
hipotensión, hipertensión y bradicardia; generalmente los pacientes son asintomáticos y
no requieren tratamiento. Es recomendable monitorizar las constantes vitales,
especialmente durante la primera hora de perfusión de paclitaxel. En pacientes con
CPNM se han observado eventos cardiovasculares graves con una frecuencia mayor que
en los pacientes con carcinoma de mama u ovario.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con trastuzumab para el tratamiento inicial
de cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a la monitorización de la función
cardíaca. Cuando las pacientes son candidatas para el tratamiento con paclitaxel en esta
combinación, deberán someterse a una revisión de la función cardíaca de base que incluya
historial clínico, examen físico, ECG, ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica.
Además, la función cardíaca debe monitorizarse durante el tratamiento (por ejemplo,
cada tres meses). La monitorización ayudará a identificar a aquellas pacientes que
desarrollen disfunción cardíaca. Las pacientes que presenten disfunción cardíaca
asintómatica deberán someterse a monitorizaciones más frecuentes (por ejemplo, cada 6-8
semanas). Si las pacientes presentan una disminución continuada en la fracción de
eyección ventricular izquierda pero permanecen asintómaticas, el médico deberá evaluar
cuidadosamente el riesgo-beneficio. Para más datos ver la Ficha Técnica de Herceptin®.

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomas
graves no es habitual. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% en los
ciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados de CPNM o de carcinoma de
ovario se observó que la administración de paclitaxel en perfusión de 3 horas junto con
cisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó una mayor incidencia de
neurotoxicidad grave en comparación con la administración de paclitaxel en monoterapia
o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

No hay evidencias de que la toxicidad de paclitaxel se incremente cuando se administra
en perfusión continua de 3 horas a pacientes con alteración moderada de la función
hepática. No se dispone de datos en pacientes con colestasis grave. Cuando paclitaxel se
administra en infusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave de
la función hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión.

No se recomienda la administración de Paclitaxel en pacientes con alteración grave de
la función hepática.

Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión
contiene etanol (396 mg/ml), por lo que deberán tenerse en cuenta los posibles efectos
sobre el SNC y otros efectos.La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar la
acción de otros fármacos.

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel,
ya que tras la administración intraarterial se observaron reacciones tisulares graves en
estudios de tolerancia local realizados en animales.

Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en pacientes
no tratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción debería ser considerada en el
diagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que aparecen durante o
inmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.

Paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón,
sin tener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo de
neumonitis intersticial.

Paclitaxel ha demostrado ser teratogénico, embriotóxico y mutagénico en algunos
modelos experimentales. Por lo tanto, los pacientes masculinos y femeninos en edad de
procrear y/o sus parejas deben utilizar medidas anticonceptivas durante y después de 6
meses de terminado el tratamiento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina.
En la administración de Paclitaxel en primera línea de quimioterapia del carcinoma de
ovario, la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antes que cisplatino.
Cuando paclitaxel es administrado antes que cisplatino, el perfil de seguridad de
paclitaxel se corresponde con el descrito en su uso como agente único. Cuando se
administró paclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron una marcada
mielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de paclitaxel.

El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromo
P450, CYP2C8 y 3A4 (Ver 5.2). Estudios clínicos han demostrado que la principal ruta
metabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 -hidroxipaclitaxel mediado
por CYP2C8. Según la información disponible hasta el momento, no se esperan
interacciones clínicamente relevantes entre paclitaxel y otros sustratos de CYP2C8. La
administración concomitante con ketoconazol, un potente y conocido inhibidor de
CYP3A4, no inhibe la eliminación de paclitaxel en pacientes; por lo que ambos fármacos
pueden ser administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis.
Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otros
sustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado al
administrar conjuntamente paclitaxel con sustratos o inhibidores conocidos de CYP3A4.

4.6 Embarazo y lactancia

Paclitaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos, y disminuir la
fertilidad en ratas.

No se dispone de información sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Al igual
que otros fármacos citotóxicos, paclitaxel podría causar daño fetal y por tanto, está
contraindicado durante el embarazo.

Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante la
terapia con paclitaxel y que informen a su médico de inmediato si esto sucediera.

Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. Paclitaxel está contraindicado
durante la lactancia. Ésta deberá interrumpirse durante la terapia.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se ha investigado si paclitaxel interfiere sobre esta capacidad. Sin embargo, debe
tenerse en cuenta que Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para
solución para perfusión contiene alcohol. (Ver 4.4 y 6.1). La cantidad de alcohol en este
medicamento podría reducir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Mientras no se disponga de datos adicionales, generalmente la frecuencia y la gravedad de
las reacciones adversas es similar entre los pacientes que reciben paclitaxel para el
tratamiento de carcinoma de ovario, carcinoma de mama o CPNM. Ninguna de las
toxicidades observadas estuvo claramente influenciada por la edad.

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para la
primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia y
gravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que en
aquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menos
frecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino en
comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab
para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los
siguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel o
trastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único:
insuficiencia cardíaca (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%),
fiebre (47% vs 23%), tos (42% vs 22%), eritema (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%),
taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18%
vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%),
insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en el
lugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden
deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación
paclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos graves
se notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel/trastuzumab y paclitaxel como
agente único.

A menos que se indique lo contrario, los efectos indeseables que se describen a
continuación están relacionados con la administración de paclitaxel, como agente único,
administrado en perfusión de tres horas en enfermedad metastásica.

El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% de
los pacientes presentaron neutropenia grave (<500 células/mm3), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante 7 días.

El 24% de los pacientes presentaron un episodio infeccioso. En los ensayos clínicos de
Fase III, se presentaron 2 infecciones mortales, con la pauta de dosis e perfusión
recomendadas.

Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los
pacientes presentaron, al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas < 50.000/mm3.

Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5 mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.

Al margen de los estudios de Fase III, muy raramente se han notificado leucemia
mieloide aguda y síndrome mielodisplásico.

La mielosupresión es menos frecuente y menos grave con una pauta de perfusión de 3
horas que con una pauta de 24 horas. El régimen de paclitaxel/cisplatino de 24 horas
recomendado en primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario causó una
mielosupresión más severa que paclitaxel como agente único o paclitaxel seguido de
cisplatino en dosis única con la pauta de 175 mg/m2 en perfusión de 3 horas.

Dos pacientes (<1%) presentaron una reacción de hipersensibilidad significativa, potencialmente mortal, (definida como hipotensión que precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora, o urticaria generalizada). El 34% de los pacientes (17% del total de ciclos) presentaron reacciones de hipersensibilidad leve. Estas reacciones leves, principalmente rubor y erupción cutánea, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia con paclitaxel.

Un 22% y un 5% de los pacientes presentaron hipotensión y bradicardia,
respectivamente. Estas alteraciones fueron generalmente leves y no precisaron
tratamiento.

Durante los ensayos clínicos, el 17% de los pacientes presentaron anomalías del ECG.
En la mayoría de los casos, no pudo establecerse una relación clara entre paclitaxel y las
alteraciones del ECG, que no tuvieron relevancia clínica o fue mínima.

Durante la terapia con paclitaxel un paciente (<1%) presentó hipertensión. Además, 2 pacientes (<1%) presentaron eventos trombóticos graves (trombosis de extremidades superiores y tromboflebitis). Cada uno de ellos (<1%) presentó los siguientes eventos cardiovasculares significativos: hipotensión asociada con shock séptico, cardiomiopatía y taquicardia asociada con fiebre. En los ensayos clínicos iniciales, llevados a cabo con dosis y pautas de administración diferentes, el 2% de los pacientes presentaron episodios cardiovasculares graves, posiblemente relacionados con paclitaxel, que incluyeron taquicardia ventricular asintomática, taquicardia con bigeminismo, bloqueo AV y síncope. Estos episodios ocurren de manera más frecuente en pacientes con CPNM (Ver 4.4).

Raramente se han comunicado casos de infarto de miocardio. Se ha comunicado
insuficiencia cardíaca congestiva, generalmente en pacientes que habían recibido otras
quimioterapias previas, principalmente conteniendo antraciclinas.

La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes
previamente tratados con antraciclinas dió como resultado una frecuencia y severidad
aumentadas de disfunción cardíaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxel
como fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a
1%) y raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab).
Todos los pacientes, excepto estos casos excepcionales, respondieron al tratamiento
médico apropiado.

La Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica, fue más frecuente y grave
con 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% severa) que con
135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% severa) cuando se
combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM y pacientes con carcinoma de
ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció un
incremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede
presentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel.
En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento
con paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios
meses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previas
derivadas de la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación para
el tratamiento con paclitaxel. Entre los pacientes tratados con paclitaxel, al margen de
estos ensayos randomizados, se han descrito convulsiones de gran mal, encefalopatía,
neuropatía motora con afectación leve de extremidades distales, neuropatía autonómica
originando íleo paralítico e hipotensión ortostática. También se han descrito alteraciones
visuales y/o del nervio óptico (escotomas centelleantes), especialmente en pacientes que
habían recibido dosis superiores a las recomendadas. Estas reacciones fueron
generalmente reversibles. La ototoxicidad (pérdida auditiva, tinnitus) es una reacción muy
poco frecuente que puede estar relacionada con la presencia de neuropatía asociada a
paclitaxel, o con las condiciones preexistentes.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% fue grave.

En casi todos los pacientes se observó alopecia.

Se han detectado alteraciones leves y transitorias de las uñas y la piel. Al margen de
los estudios de Fase III, en raras ocasiones se han notificado casos de anomalías cutáneas
relacionadas con la radioterapia previa.

Las reacciones adversas gastrointestinales fueron generalmente de leves a moderadas:
un 43%, 28% y 18% de los pacientes presentaron náuseas/vómitos, diarrea y mucositis,
respectivamente. Otros efectos gastrointestinales ajenos a estos ensayos aleatorizados
incluyeron obstrucción/perforación intestinal y colitis (trombosis mesentérica con colitis
isquémica). Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa (Ver 4.4)

Se observaron elevaciones importantes (> 5 x valor normal) de AST (SGOT), fosfatasa
alcalina o bilirrubina en el 5%, 4% y <1% de los pacientes, respectivamente. Se han descrito necrosis hepática y encefalopatía hepática en pacientes tratados con paclitaxel al margen de los estudios de Fase III.

Durante la administración intravenosa puede aparecer en el lugar de la inyección edema
localizado, dolor, eritema e induración; en ocasiones, la extravasación puede producir
celulitis. Se han comunicado casos de necrosis cutánea y/o descamación, a veces
relacionados con la extravasación. También se puede producir decoloración de la piel. En
raras ocasiones se han comunicado recurrencias de reacciones cutáneas en el lugar de una
extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente. Por el
momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.

Síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica y eritema multiforme son
efectos indeseables manifestados en muy raras ocasiones y existen factores concomitantes
que han contribuido al desarrollo de los mismos.

Muy raramente se han observado casos de dermatitis exfoliativa durante el uso de
paclitaxel.

En pacientes que reciben concomitantemente radioterapia se ha descrito neumonitis por
radiación.

4.9 Sobredosificación

No se conoce antídoto para la sobredosificación por paclitaxel . Cabe esperar que las
principales complicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, la
neurotoxicidad periférica y la mucositis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico / Código ATC: agente citostático, L01C D01.

MINISTERIO
Paclitaxel es un nuevo agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje de
microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo
la despolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámica
normal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funciones
celulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces
de microtúbulos durante el ciclo celular y de ásteres múltiples de microtúbulos durante la
mitosis.

En primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario, la eficacia y seguridad de
paclitaxel fue evaluada en dos amplios estudios controlados y randomizados (frentes a
ciclofosfamida 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2). En el ensayo del intergrupo (B-MS CA
139-209) alrededor de 650 pacientes con carcinoma de ovario primario en estadios IIb-c,
III, ó IV recibieron un tratamiento máximo de 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m2 durante
3 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o en comparación con el régimen control. En el
segundo ensayo (GOG-111/B-MS CAS 139-022) se evaluó un máximo de 6 ciclos con
paclitaxel (135 mg/m2 durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) ó frente al
tratamiento control que incluyó más de 400 pacientes con carcinoma de ovario en estadios
III y IV, con enfermedad residual >1 cm después de laparotomía de estadiaje o con
metástasis a distancia. Aunque las dos diferentes posologías de paclitaxel no se han
comparado una con otra directamente, en ambos ensayos los pacientes tratados con
paclitaxel en combinación con cisplatino tuvieron significativamente un mayor porcentaje
de respuesta, un mayor tiempo a la progresión y una mayor supervivencia comparada con
la terapia estándar. Se observó un incremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, pero
disminuyó la mielosupresión en los pacientes con carcinoma de ovario avanzado en los
que se administró en perfusión de tres horas paclitaxel /cisplatino en comparación con
aquellos pacientes que recibieron ciclofosfamida/cisplatino.

En el tratamiento de primera línea de cáncer de mama metastásico, la eficacia y seguridad
de paclitaxel y Herceptin® en combinación fue evaluado en un análisis planificado de
subgrupos (pacientes con cáncer de mama metastásico que habían recibido previamente
tratamiento adyuvante con antraciclinas) del estudio HO648g. La eficacia de Herceptin®
en combinación con paclitaxel en pacientes que no habían recibido previamente
tratamiento adyuvante con antraciclinas, no ha sido demostrada. La combinación de
trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg y después 2 mg/kg semanal) y paclitaxel (175
mg/m2) en perfusión de 3 horas, cada tres semanas, se comparó con paclitaxel como
fármaco único (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas, cada tres semanas en 188 pacientes
con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+ determinado por
inmunohistoquímica) que habían sido tratadas previamente con antraciclinas. Paclitaxel
se administró cada tres semanas durante al menos 6 ciclos, mientras que trastuzumab se
administró semanalmente hasta progresión de la enfermedad. El estudio mostró un
beneficio significativo para la combinación paclitaxel/trastuzumab en términos de tiempo
hasta la progresión (6,9 frente a 3,0 meses), porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) y
duración de la respuesta (10,5 frente a 4,5 meses) si se compara con paclitaxel sólo. La
toxicidad más significativa observada con la combinación paclitaxel/trastuzumab fue la
disfunción cardíaca (ver 4.8.).

En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico avanzado, la combinación de
paclitaxel 175 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 se ha evaluado en dos ensayos en
Fase III (367 pacientes en los regímenes con paclitaxel). Ambos fueron estudios
randomizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino 100 mg/m2, y en
el otro fue tenipósido 100 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 (incluyendo 367
pacientes). Los resultados en ambos estudios fueron similares. En cuanto a los resultados
de mortalidad, no hubo diferencia significativa entre el régimen con paclitaxel y los de
referencia (tiempos medianos de supervivencia de 8,1 y 9,5 meses en los regímenes con
paclitaxel y 8,6 y 9,9 meses en los de referencia). De forma similar, para la supervivencia
libre de enfermedad no se observó una diferencia significativa entre los tratamientos.
Hubo un beneficio significativo en términos de tasa de respuesta clínica. Los resultados
de calidad de vida sugieren un beneficio para los regímenes que incluyen paclitaxel en
cuanto a la pérdida del apetito y una clara evidencia de inferioridad de los mismos en
cuanto a la neuropatía periférica (p<0,008).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásica
de sus concentraciones plasmáticas.

La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 y 175 mg/m2 en
infusiones continuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media terminal
osciló de 3,0 a 52,7 horas, y el valor medio del aclaramiento corporal total, de acuerdo
con un modelo no compartimentado, osciló de 11,6 a 24,0 l/h/m2, el aclaramiento corporal
total pareció disminuir a concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel. El volumen
medio de distribución en estado de equilibrio, osciló en un rango de 198 a 688 l/m2,
indicando la presencia de una distribución extravascular importante y/o fijación tisular.
Con la perfusión de 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética no
lineal. El incremento del 30% de la dosis de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 produjo un aumento
de los valores de Cmax y AUC0 del 75% y del 81%, respectivamente.

La variabilidad interindividual en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. No
hubo evidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos de
tratamiento.

En estudios in vitro, el fármaco se fijó en un 89-98% a proteínas plasmáticas en humanos.
La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no modificó la
unión de paclitaxel a proteínas plasmáticas.

La disposición metabólica de paclitaxel en el hombre no ha sido totalmente establecida.
Los valores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado, se han
estimado entre 1,3 a 12,6% de la dosis administrada, indicando la presencia de un
aclaramiento no-renal importante. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliar
pueden ser el mecanismo principal de posición de paclitaxel. Paclitaxel se metaboliza
principalmente por las enzimas del citocromo P450. Después de la administración de
paclitaxel radiomarcado, una media del 26, 2 y 6% de la radiactividad fue excretada en las
heces en forma de 6-hidroxipaclitaxel, 3´-p-hidroxipaclitaxel y 6-3´-p-dihidroxi-
paclitaxel respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está
catalizada por CYP2C8, -3A4 y ambos, -2C8 y -3A4, respectivamente. No se ha
estudiado formalmente el efecto de la insuficiencia hepática o renal sobre distribución de
paclitaxel tras perfusión continua de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos de un
paciente sometido a hemodiálisis al que se administró paclitaxel 135 mg/m2 en perfusión
de 3 horas, se mantuvieron en el rango definido para los pacientes no dializados.

Para el uso de paclitaxel en combinación con otras medicamentos, por favor consulte la
Ficha Técnica de cisplatino o trastuzumab, con el fin de obtener información sobre el uso
de estos medicamentos.

MINISTERIO
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de Paclitaxel . No obstante, debido a su
mecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmente
carcinogénico y genotóxico. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en modelos de
mamífero in vivo e in vitro.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Relación de excipientes

Etanol (ver 4.4)
Aceite de ricino polioxietilado purificado por cromatografía.

6.2 Incompatibilidades

El aceite de ricino polioxietilado puede actuar sobre los envases plásticos de cloruro de
polivinilo (PVC) y lixiviar DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], aumentando con la
concentración y el tiempo de exposición. Por tanto, en la preparación, conservación y
administración de Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución
para perfusión diluido deben utilizarse equipos que no contengan plástico PVC.

6.3 Período de validez

Vial (sin abrir): 2 años.

Una vez que la aguja se ha introducido en el vial y se ha extraído parte de la solución, la
estabilidad físico-química del vial abierto es de 28 días a no más de 25ºC.
Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto el envase podrá ser reutilizado
hasta un máximo de 28 días después de la primera extracción si se lo conserva a no más
de 25ºC, en condiciones asépticas. Otras condiciones de conservación y tiempos de uso
serán responsabilidad del usuario.

Soluciones diluidas: las soluciones preparadas para perfusión son estables física y
quimicamente durante 27 horas a 25ºC.
Desde un punto de vista microbiológico, estas soluciones deben utilizarse de inmediato.
Si no es así, las condiciones de conservación y tiempos de uso serán responsabilidad
directa del usuario.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No almacenar a temperaturas superiores a 25ºC.
Conservar en su envase original protegido de la luz.
La congelación no altera la calidad del producto.
Soluciones diluídas: ver 6.6

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio Tipo I (con tapón elastómero de goma butílica).
El tamaño de los viales es: 5 ml, 16,7 ml ó 50 ml.
Los viales están disponibles en envases individuales de cartón.
Puede que no todos los tamaños de envase estén disponibles comercialmente.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Manipulación: Como sucede con todos los fármacos citostáticos, Paclitaxel Bristol-
Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe manipularse con
precaución. Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia por personal
experimentado y en un área específica. Deberán usar guantes de protección. Deben
tomarse precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de contacto
con la piel, se lavará el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópica se han
descrito hormigueo, sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contacto con
las mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito tras la
inhalación, disnea, dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.

Si los viales cerrados se refrigeran puede formarse un precipitado que se redisuelve
agitándolo ligeramente cuando se alcanza la temperatura ambiente. Esto no afecta a la
calidad del producto. Si la solución permanece turbia o si queda un precipitado insoluble,
debe desecharse el vial.

Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto el vial podrá ser reutilizado hasta
un máximo de 28 días después de la primera extracción si se lo conserva a no más de
25ºC, en condiciones asépticas.

No deben utilizarse los dispositivos «Chemo-Dispensing Pin» o similares, ya que pueden
provocar el colapso del elastómero, lo que produciría pérdida de la integridad de la
esterilidad.
Preparación para la administración IV: Antes de proceder a la perfusión, Paclitaxel
Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe diluirse
utilizando técnicas asépticas. La dilución debe realizarse empleando solución de cloruro
de sodio al 0,9%, o solución dextrosa al 5% o una mezcla de dextrosa 5% y solución
salina 0,9% o solución Ringer para inyección con dextrosa 5%, hasta una concentración
final de 0,3 a 1,2 mg/ml

Las soluciones preparadas para perfusión permanecen estables durante 27 horas a 25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, estas soluciones deben utilizarse de inmediato.
Si no es así, las condiciones de conservación y tiempos de uso serán responsabilidad
directa del usuario. Las soluciones diluidas no deben refrigerarse. Después de la dilución,
la solución para perfusión debe usarse de una sola vez.

Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que se
atribuye al excipiente del preparado y que no se elimina por filtración. Paclitaxel Bristol-
Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe administrarse con
un aparato de perfusión adecuado provisto de una membrana microporosa filtrante, con
poros 0,22 m. No se han observado pérdidas de potencia relevantes tras la liberación
simulada de la solución a través de equipos para perfusión IV provistos de filtro.

Se han comunicado casos aislados de precipitación durante las infusiones de Paclitaxel, generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no se ha
establecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturación
de la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, Paclitaxel Bristol-Myers
Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe administrarse tan pronto
como sea posible una vez realizada la dilución, y deben evitarse la excesiva agitación,
vibración o sacudidas. Los equipos para perfusión deben lavarse profusamente antes de
utilizarse. Durante la perfusión debe examinarse con regularidad el aspecto de la solución
y, en caso de observarse precipitación, la perfusión debe interrumpirse.

Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviación
del plástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión o demás instrumentos médicos,
las soluciones diluidas de Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para
solución para perfusión deberán conservarse en envases no-PVC (vidrio, polipropileno), o
bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse con un equipo de polietileno.
La utilización de los modelos de filtros que tienen incorporado un tubo corto de
salida/entrada de plástico PVC (ej IVEX-2®), no tiene mayor importancia porque la
cantidad de DEHP que pueda liberarse no es significativa.

Nota: Todos los elementos utilizados en la preparación y administración, y los que
hubieran podido estar en contacto con Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml
Concentrado para solución para perfusión, deben cumplir las disposiciones locales
referentes al manejo de los productos citotóxicos.

7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL

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DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Titular
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.L.
C/Almansa, 101
28040-MADRID

8. Nº DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACION DE LA
AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA APROBACIÓN/REVISIÓN DEL TEXTO