PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 1 vial de 150 mg/ 25 ml

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TAXOL
Código Nacional:	650083
Código Registro:	66311
Nombre de presentación:	PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 1 vial de 150 mg/ 25 ml
Laboratorio:	HOSPIRA PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y HOSPITALARIOS, S.L.
Fecha de autorización:	2004-09-09
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-09-09

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Paclitaxel Hospira 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6 mg de paclitaxel.
Un vial de 5 ml contiene 30 mg de paclitaxel.
Un vial de 16,7 ml contiene 100 mg de paclitaxel.
Un vial de 25 ml contiene 150 mg de paclitaxel.
Un vial de 50 ml contiene 300 mg de paclitaxel.

Para excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA:
Concentrado para solución para perfusión.
Paclitaxel Hospira es una solución viscosa, transparente, incolora a ligeramente amarilla.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas
Carcinoma de ovario:
En primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado, en
combinación con cisplatino, para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de
ovario o con enfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial.

En segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado para
el tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándar
con derivados del platino.

Carcinoma de mama:
En el tratamiento adyuvante, paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con
carcinoma de mama y ganglios positivos, después de haber recibido la combinación de
antracicilina y ciclofosfamida (tratamiento AC). El tratamiento adyuvante con paclitaxel
debería considerarse como una alternativa a la continuación del tratamiento AC.

Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mama
metastásico o localmente avanzado, tanto en combinación con una antracicilina en
pacientes en los que el tratamiento con antraciclinas está indicado o en combinación con
trastuzumab, en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+
determinado por inmunohistoquímica y en las cuales no esté indicado un tratamiento con
antraciclinas (ver 4.4. y 5.1.).

Como agente único, paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico
de mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar con
derivados de antraciclina.

Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado:
Paclitaxel, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinoma
de pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugía
potencialmente curativa y/o radioterapia.

Los datos de eficacia que apoyan esta indicación son limitados, en el apartado 5.1 se
muestra un resumen de los estudios relevantes.

Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA : Paclitaxel está indicado para el tratamiento de
los pacientes con sarcoma de Kaposi avanzado (SK) vinculado al SIDA, para los cuales
ha fracasado una terapia previa con antraciclina liposomal.

4.2 Posología y forma de administración
Pre-medicación: Para prevenir reacciones de hipersensibilidad graves, previamente a la
administración de Paclitaxel, todos los pacientes deberán recibir una premedicación con
corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H2, por ejemplo:

Fármaco Dosis

Dexametasona 20 mg oral* ó IV**

Difenhidramina*** 50 mg IV 30 a 60 min

Cimetidina o 300 mg IV 30 a 60 min
Ranitidina 50 mg IV

* 8-20 mg para pacientes SK
** intravenosa
*** o un antihistamínico equivalente, p.ej. clorfeniramina 10 mg IV, administrado 30 a
60 minutos antes que Paclitaxel

Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membrana
microporosa 0,22 m (Ver 6.6).

Dada la posibilidad de extravasación, se recomienda monitorizar estrechamente el lugar
de la infusión por la posible infiltración durante la administración.

Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: aunque se están estudiando
otras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel y
cisplatino. De acuerdo con la duración de la perfusión, se recomiendan las siguientes
dosis: 175 mg/m2 de paclitaxel por vía intravenosa durante 3 horas, seguido de una dosis
de 75 mg/m2 de cisplatino cada tres semanas ó 135 mg/m2 de paclitaxel, en una perfusión
intravenosa de 24 horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3
semanas entre ciclos (ver 5.1.)

Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: la dosis recomendada de
paclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo
de 3 semanas entre ciclos.

Quimioterapia adyuvante en carcinoma de mama: La dosis recomendada de paclitaxel
es de 175 mg/m2 administrado durante un periodo de 3 horas, con un intervalo de tres
semanas entre ciclos, durante cuatro ciclos, y a continuación del tratamiento AC.

Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama: cuando paclitaxel se utiliza
en combinación con doxorubicina (50 mg/m2), debe administrarse 24 horas después de la
doxorubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m2 administrados por vía
intravenosa durante un periodo de tres horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos
(ver secciones 4.5 y 5.1).

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel es
de 175 mg/m2 administrados por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con un
intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 5.1.). La perfusión de paclitaxel puede comenzar
al día siguiente de la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de las
dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada.
(para una posología más detallada, ver la Ficha Técnica de trastuzumab).

Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama: la dosis recomendada de
paclitaxel es de 175 mg/m2 administrados durante un período de 3 horas, con un intervalo
de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento del CPNM avanzado: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175
mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, seguido de 80 mg/m2 de cisplatino,
con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento de SK vinculado al SIDA: la dosis recomendada de paclitaxel es de 100
mg/m2, administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas, cada dos semanas.

Ajuste de la dosis: Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según la
tolerancia de cada paciente.

La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos
sea a 1.500/mm3 ( a 1.000/ mm3 para pacientes SK) y el de plaquetas a
100.000/mm3 ( a 75.000/ mm3 para pacientes SK). Los pacientes que presenten una
neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500/mm3 durante 7 días) o neuropatía periférica grave, deberán recibir una dosis reducida en un 20% (25% en los pacientes SK) en los ciclos sucesivos (Ver 4.4).

Pacientes con alteración hepática: los datos disponibles no son adecuados como para
recomendar una modificación de la dosis en los pacientes con alteración hepática
moderada o medianamente severa. (Ver 4.4 y 5.2). Los pacientes con alteración hepática
grave no deben ser tratados con paclitaxel.

4.3 Contraindicaciones

Paclitaxel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave a paclitaxel o a
algún excipiente, especialmente al aceite de ricino polietoxilado (Ver 4.4).

Paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (Ver 4.6) y no debe
administrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm3 (< 1.000/mm3 para pacientes SK) o plaquetas < 100.000/mm3 (< 75.000/mm3 en pacientes SK).

Paclitaxel está también contraindicado en pacientes con SK que sufren infecciones
concurrentes, graves e incontroladas.

MINISTERIO
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la
utilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirse
reacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los medios
adecuados para tratarlas.

Los pacientes deberán ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos y
antagonistas-H2. (Ver 4.2).
Paclitaxel debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación.
(Ver 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad significativas, caracterizadas por disnea e hipotensión
que requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1% de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estas reacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones de hipersensibilidad grave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato, iniciándose tratamiento sintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al fármaco. El ricinoleato de macrogolglicerol (aceite de ricino polietoxilado), un excipiente de este medicamento, puede causar estas reacciones.

La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Se
deberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuar
con el tratamiento hasta recuperar una cifra de neutrófilos 1.500/mm3 ( 1.000/ mm3
para pacientes SK) y el de plaquetas hasta recuperar 100.000/mm3 ( 75.000/ mm3
para pacientes SK). En el estudio clínico SK, la mayoría de los pacientes recibieron
factor estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF).

En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardíaca
con paclitaxel como agente único. Si los pacientes desarrollan alteraciones significativas
de la conducción durante la administración de paclitaxel, se administrará la terapia
adecuada monitorizando al paciente durante el tratamiento posterior con paclitaxel.
Durante la administración de paclitaxel, se han descrito hipotensión, hipertensión y
bradicardia; generalmente los pacientes son asintomáticos y no requieren tratamiento. Es
recomendable monitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora de
perfusión de paclitaxel. En pacientes con CPNM se han observado eventos
cardiovasculares graves con una frecuencia mayor que en los pacientes con carcinoma de
mama u ovario. En el estudio clínico de SK vinculado al SIDA se informó de un solo caso
de fallo cardíaco relacionado con paclitaxel.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorubicina o trastuzumab para el
tratamiento inicial de cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a la
monitorización de la función cardíaca. Cuando ls pacientes son candidatas para el
tratamiento con paclitaxel en esta combinación deberán someterse a una revisión de la
función cardíaca de base que incluya historial clínico, examen físico, ECG,
ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica. Además la función cardíaca debe
monitorizarse durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses). La monitorización
ayudará a identificar a aquellas pacientes que desarrollen disfunción cardíaca. y los
médicos tratarán de evaluar cuidadosamente la dosis acumulativa (mg/m2) de antraciclina
administrada cuando decidan la frecuencia de su administración en lo que respecta a la
valoración de la función ventricular. Cuando las pruebas indiquen deterioro de la función
cardiaca, aunque sea asintomática, los médicos deberán tratar de evaluar cuidadosamente
los beneficios clínicos de esta terapia frente al potencial para producir daño cardiaco,
incluyendo el potencial para producir daño cardíaco irreversible. Si se continúa con la
administración de tratamiento, la monitorización de la función cardiaca deberá ser más
frecuente (p.ej cada 1-2 ciclos). Para más datos ver la Ficha Técnica de trastuzumab o
doxorubicina.

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomas
graves es rara. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% (25 % para
pacientes SK) en los ciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados de
CPNM o de carcinoma de ovario se observó que la administración de paclitaxel en
perfusión de 3 horas junto con cisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó una
mayor incidencia de neurotoxicidad grave en comparación con la administración de
paclitaxel en monoterapia o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En los pacientes con alteración hepática puede incrementarse el riesgo de toxicidad,
especialmente en la mielosupresión grado III-IV. No hay evidencias de que la toxicidad
de paclitaxel se incremente cuando se administra en perfusión continua de 3 horas a
pacientes con alteración moderada de la función hepática. Cuando paclitaxel se administra
en perfusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave de la
función hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión. Los pacientes
deben ser monitorizados cuidadosamente para controlar el desarrollo de una
mielosupresión grave (ver 4.2). La información disponible no es suficiente para
recomendar modificaciones en la dosificación de pacientes con alteraciones hepáticas
suaves o moderadas (ver 5.2).
No se dispone de datos en pacientes con colestasis grave. Los pacientes con alteración
hepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

Paclitaxel Hospira contiene etanol (396 mg/ml), por lo que deberán tenerse en cuenta los
posibles efectos sobre el SNC y otros efectos. La cantidad de alcohol de este
medicamento puede alterar el efecto de otros fármacos.

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel,
ya que tras la administración intraarterial se observaron reacciones tisulares graves en
estudios de tolerancia local realizados en animales.

Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en pacientes
no tratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción podría ser considerada en el
diagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que aparecen durante o
inmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.

Paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón,
sin tener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo de
neumonitis intersticial.

Paclitaxel ha mostrado ser teratógeno, embriotóxico y mutágeno en varias experimentos.
Por tanto, mujeres y hombres en edad reproductora deben adoptar medidas
anticonceptivas, para ellos mismos y para sus parejas, durante y hasta al menos 6 meses
después del tratamiento (ver apartado 4.6). Pacientes varones deben ser advertidos de la
conservación de su esperma antes del tratamiento por la posibilidad de infertilidad
irreversible debida al tratamiento con Paclitaxel.

Mucositis grave: los casos de mucositis en pacientes con SK, son raros. Si se producen
estas reacciones severas, la dosis de paclitaxel debe reducirse un 25 %.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina.

Cisplatino: En la administración de paclitaxel en primera línea de quimioterapia del
carcinoma de ovario la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antes
que cisplatino. Cuando paclitaxel es administrado antes que cisplatino, el perfil de
seguridad de paclitaxel se corresponde con el descrito en su uso como agente único.
Cuando se administró paclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron una
marcada mielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de
paclitaxel. Los pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino pueden sufrir un incremento
del riesgo de alteraciones renales comparado al riesgo producido por cisplatino solo en los
cánceres ginecológicos.

Doxorubicina: El régimen recomendado para el tratamiento inicial del cáncer de mama
metastásico es la administración de paclitaxel 24 horas después de la doxorubicina, ya
que la eliminación de la doxorubicina y sus metabolitos activos puede reducirse cuando
doxorubicina y paclitaxel se administran con un corto intervalo de tiempo (ver apartado
5.2).

Principios activos metabilizados en el hígado: La administración concurrente de
Paclitaxel con principios activos que se metabolizan en el hígado, tales como
medicamentos que inhiben el metabolismo de Paclitaxel, debe realizarse con precaución.
El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromo
P450, CYP2C8 y 3A4 (Ver 5.2). Estudios clínicos han demostrado que la principal ruta
metabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 -hidroxipaclitaxel mediado
por CYP2C8. Basados en los conocimientos actuales, no se preveen interacciones
clínicamente relevantes entre Paclitaxel y otros sustratos CYP2C8. La administración
concomitante con ketoconazol, un potente y conocido inhibidor de CYP3A4, no inhibe la
eliminación de paclitaxel en pacientes; por lo que ambos fármacos pueden ser
administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis.

Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otros
sustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado al
administrar conjuntamente paclitaxel con medicamentos de inhibición conocida (p.e.
eritromicina, fluoxetina, gemfibroxilo) o inductores (p.e. rifampicina, carbamazepina,
fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de CYP2C8 ó CYP3A4.

Los estudios llevados a cabo en pacientes con SK que consumían simultáneamente
paclitaxel y varios tipos de medicamentos, indican que el aclaramiento de paclitaxel en el
organismo es significativamente inferior en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no en
presencia de indinavir. La información disponible sobre las interacciones con otros
inhibidores de la proteasa, es insuficiente. Por lo tanto, es necesario ser particularmente
prudente durante la administración de paclitaxel en pacientes tratados simultáneamente
con inhibidores de proteasas.

4.6 Embarazo y lactancia

MINISTERIO
Embarazo:
No se dispone de información sobre el uso de paclitaxel en pacientes embarazadas .
Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductora (ver apartado 5.3) y se sospecha
que Paclitaxel puede causar graves defectos en el nacimiento cuando se administra en el
embarazo.

. Al igual que otros fármacos citotóxicos, paclitaxel podría causar daño fetal y por tanto,
está contraindicado durante el embarazo.
Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante la
terapia con paclitaxel, y que informen a su médico de inmediato si esto sucediera (ver apartado 4.4) .

Lactancia:
Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. Paclitaxel está contraindicado
durante la lactancia. Ésta deberá interrumpirse durante la terapia.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
No se ha demostrado que paclitaxel interfiera sobre esta capacidad. Sin embargo, debe
tenerse en cuenta que Paclitaxel Hospira contiene alcohol. (Ver 4.4 y 6.1).

4.8 Reacciones adversas
A menos que se indique lo contrario, la discusión que se describe a continuación se
refiere a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes padeciendo tumores
sólidos y tratados con paclitaxel como agente único en ensayos clínicos. Como la
población SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especial
basado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas
entre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario,
carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidades
observadas se han visto claramente influenciadas por la edad.

El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% de
los pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm3), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante 7 días. Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas < 50.000/mm3). Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.

Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica fue más frecuente y grave
con 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% severa) que con
135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% severa) cuando se
combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinoma
de ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció un
incremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede
presentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel.
En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento
con paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios
meses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previas
derivadas de la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación para
el tratamiento con paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% de ellos fue grave.

Menos de un 1% de los pacientes tratados con paclitaxel presentaron una reacción de
hipersensibilidad significativa, potencialmente fatal (definida como hipotensión que
precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora
o urticaria generalizada). En 34% de los pacientes (17% de los estudios en curso) se
presentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves,
principalmente rubor y rash, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia
con paclitaxel.

Reacciones en el lugar de la inyección: Durante la administración intravenosa puede
aparecer en el lugar de la inyección edema localizado, dolor, eritema e induración; en
ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosis
cutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede
producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de
reacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de
paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico
para las reacciones por extravasación.

Mas abajo se incluye una lista de los efectos indeseables de cualquier gravedad asociados
con la administración de paclitaxel, como agente único, administrado en perfusión de tres
horas en enfermedad metastásica e informados en 812 pacientes tratados en estudios
clínicos y en los datos de seguridad (*) post-comercialización de Paclitaxel Hospira.

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se definen utilizando el
siguiente convenio:
Muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100); rara ( 1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000).

muy frecuente: infección
Infecciones e infestaciones:

Trastornos sanguíneos y del sistema
linfático:

Raro: neutropenia febril

muy rara(*): leucemia mielógena aguda,
Trastornos del sistema inmunológico:

muy rara(*): anorexia
Trastornos nutricionales y del
metabolismo:

muy rara(*): estado de confusión
Trastornos psiquiátricos

muy frecuente: neurotoxicidad (principalmente
Trastornos del sistema nervioso:

muy rara(*): alteraciones visuales y/o del nervio
Trastornos oculares:
Trastornos del oído y del laberinto:

frecuente: bradicardia
Trastornos cardíacos:

muy frecuente: hipotensión
Trastornos vasculares:

Trastornos respiratorios, torácicos y
del mediastino

muy rara(*): tos

muy frecuente: náuseas, vómitos, diarrea,
Trastornos gastrointestinales:

muy rara(*): necrosis hepática, encefalopatía
Trastornos hepato-biliares:
Trastornos de la piel y el tejido
subcutáneo:

muy frecuente: artralgia, mialgia
Trastornos musculoesqueléticos, del
tejido conectivo y de los huesos:

frecuente: reacciones en el lugar de la inyección
Trastornos generales y del lugar de
administración:

frecuente: elevación importante de AST (SGOT),
Pruebas de laboratorio:

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamiento de adyuvancia
a continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial,
reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre,
nauseas/vómitos y diarrea que las pacientes que solo recibieron tratamiento AC. Sin
embargo, la frecuencia de estas reacciones adversas fue la habitual con el uso de
paclitaxel como agente único, tal y como se detalla más arriba.

Tratamiento combinado
La siguiente discusión se refiere a dos estudios principales para la quimioterapia de
primera línea en el carcinoma de ovario (Paclitaxel más cisplatino: más de 1050
pacientes); dos estudios fase III en el tratamiento de primera línea de carcinoma de mama
metastásico:, un estudio utilizó la combinación con doxorubicina
(paclitaxel+doxorubicina: 267 pacientes), y en el otro estudio se administró la
combinación con trastuzumab (Paclitaxel más trastuzumab: 188 pacientes) y a dos
estudios en fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (Paclitaxel más cisplatino:
más de 360 pacientes) (ver 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para la
primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia y
gravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que en
aquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menos
frecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino en
comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

MINISTERIO
En la quimioterapia de primera linea de tratamiento de cáncer de mama metastático,
cuando se administró paclitaxel (220 mg/m2) en perfusión de 3 horas, 24 horas después de
la doxorubicina (50 mg/m2), se notificaron: neutropenia, anemia, neuropatía periférica,
artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y más gravedad en
comparación con los datos de la terapia standard FAC (5-FU 500mg/m2, doxorubicina
50mg/m2 y ciclofosfamida 500 mg/m2).
En cambio, las nauseas y los vómitos fueron menos frecuentes y menos graves en el
régimen de paclitaxel (220 mg/m2/doxorubicina 50 mg/m2) comparados con el régimen
standard FAC. El uso de corticosteroides podría haber contribuido a disminuir la
frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en la rama de paclitaxel/doxorubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab
para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los
siguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel o
trastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único:
fallo cardíaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre
(47% vs 23%), tos (42% vs 22%), eritema (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%),
taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18%
vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%),
insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en el
lugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden
deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación paclitaxel
/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos graves se
notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel /trastuzumab y paclitaxel como
agente único.

Cuando doxorubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mama
metastático, se observaron anomalías en la contractilidad cardiaca (20% de reducción
de la fracción de eyección ventricular izquierda) en el 15% de los pacientes frente al 10%
del régimen standard FAC. Se ha comunicado insuficiencia cardiaca congestiva en <1% en ambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorubicina y estándar FAC. La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas dio como resultado una frecuencia y severidad aumentadas de disfunción cardiaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxel como fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a 1%) aunque raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). En todos, excepto casos excepcionales, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Se han informado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron
radioterapia concurrente.

Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA

Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver debajo), la
frecuencia y gravedad de estas reacciones son generalmente similares entre los pacientes
con SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos,
en base a los datos del estudio clínico incluyendo 107 pacientes.

MINISTERIO
Hematología y alteraciones del sistema linfático:
El principal problema de toxicidad dosis-dependiente observado de paclitaxel es una
depresión medular. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante
el primer ciclo del tratamiento, 20 % de los pacientes experimentaron una neutropenia
severa (< 500 células/mm3). Esta tasa se eleva a 39% del total durante todo el tratamiento. Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35 días en el 8% de los pacientes. Entre todos los casos seguidos, desapareció a los 35 días. El 22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7 días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de los
pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticos
que fueron mortales (2,8%), relacionados con paclitaxel durante el estudio sobre el SK-
SIDA.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50.000 células/mm3) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución de plaquetas <75.000 células /mm3, al menos una vez durante el tratamiento. En < 3% de los pacientes se han constatado accidentes hemorrágicos relacionados con paclitaxel quedando estos fenómenos localizados.

En el 61% de los pacientes se observó anemia (hemoglobina < 11 g/dl), de los cuales en < 10% (hemoglobina < 8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos los pacientes necesitaron transfusiones de glóbulos rojos.

Alteraciones Hepato-biliares:
De la totalidad de pacientes (a > 50 % se les administraba inhibidores de proteasas) que
presentaban una función hepática normal en el momento basal, el 28%, 43% y 44%
registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de la
SGOT. Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por paclitaxel. Cabe esperar que las principales
complicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, la
neurotoxicidad periférica y la mucositis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agente citostático
Código ATC: L01C D01.

Paclitaxel es un agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje de microtúbulos a
partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo la
despolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámica
normal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funciones
celulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces

MINISTERIO
de microtúbulos durante el ciclo celular y de ásteres múltiples de microtúbulos durante la
mitosis.

En primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario, la eficacia y seguridad de
paclitaxel fue evaluada en dos amplios estudios controlados y randomizados (frentes a
ciclofosfamida 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2).

En el ensayo del intergrupo (B-MS CA 139-209) alrededor de 650 pacientes con
carcinoma de ovario primario en estadios IIb-c, III, ó IV recibieron un tratamiento máximo
de 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m2 durante 3 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o
en comparación con el régimen control. En el segundo ensayo (GOG-111/B-MS CAS
139-022) se evaluó un máximo de 6 ciclos con paclitaxel (135 mg/m2 durante 24 horas)
seguido de cisplatino (75 mg/m2) o frente al tratamiento control que incluyó más de 400
pacientes con carcinoma de ovario en estadíos III y IV, con enfermedad residual >1 cm
después de laparotomía de estadiaje o con metástasis a distancia. Aunque las dos
diferentes posologías paclitaxel no se han comparado una con otra directamente, en
ambos ensayos los pacientes tratados con paclitaxel en combinación con cisplatino
tuvieron significativamente un alto porcentaje de respuesta, un mayor tiempo a la
progresión y una mayor supervivencia comparada con la terapia estándar. Se observó un
incremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, pero disminuyó la mielosupresión en
los pacientes con carcinoma de ovario avanzado en los que se administró en perfusión de
tres horas paclitaxel/cisplatino en comparación con aquellos pacientes que recibieron
ciclofosfamida/cisplatino. El nivel de toxicidad grave fue comparable entre ambos grupos.

En el estudio de tratamiento adyuvante de carcinoma de mama, 3121 pacientes con cáncer
de mama con ganglios positivos fueron tratadas con paclitaxel en tratamiento adyuvante o
no se les administró quimioterapia, tras recibir 4 ciclos de doxorubicina y ciclofosfamida
(CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del seguimiento fue de 69 meses. En los
datos globales, las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción significativa
del 18% de riesgo relativo de recurrencia de la enfermedad en relación a las pacientes que
habían recibido solo tratamiento AC (p=0,0014), y una reducción significativa del 19% en
el riesgo de muerte (p= 0,004) en relación a las pacientes que habían recibido solo
tratamiento AC.

Los análisis retrospectivos mostraron beneficio en los todas las pacientes evaluadas. En
las pacientes con receptor hormonal negativo/tumores desconocidos, la reducción del
riesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 28% (IC 95%: 0,59-0,86). En el subgrupo
de pacientes con tumores receptor de hormonas positivo, la reducción del riesgo de
recurrencia de la enfermedad fue 9% (IC 95%: 0,78-1,07).

Sin embargo, el diseño del estudio no investigó el efecto de la ampliación de la terapia
AC más allá de 4 ciclos. En base solo a este estudio, no puede excluirse que los efectos
observados podrían ser debidos parcialmente a la diferencia en la duración de la
quimioterapia entre los dos grupos (AC, 4 ciclos; AC + paclitaxel, 8 ciclos). Por lo tanto,
el tratamiento adyuvante con paclitaxel deberá considerarse como una alternativa a la
ampliación de la terapia AC.

En un segundo estudio clínico más amplio de adyuvancia en pacientes con cáncer de
mama y ganglios positivos, con un diseño similar, se randomizaron 3.060 pacientes que
recibieron o no 4 ciclos de paclitaxel a dosis mayores de 225mg/m2 seguidos de 4 ciclos
de AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). La mediana del seguimiento fue de 64 meses,
las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción significativa del 17% en el
riesgo de recurrencia de la enfermedad comparado con las pacientes que recibieron
tratamiento AC solo (p=0,006); el tratamiento con paclitaxel se asoció con una reducción
en el riesgo de muerte del 7% (IC 95%: 0,78-1,12). Los análisis por subgrupos eran
favorables al grupo de paclitaxel. En este estudio, las pacientes con tumor receptor
hormonal positivo experimentaron una reducción en el riesgo de recurrencia de la
enfermedad del 23% (IC: 95%:0,6-0,92); en el subgrupo de pacientes con tumor receptor
hormonal negativo la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 10%
(IC 95%:0,7-1,11).

La eficacia y seguridad de paclitaxel en primera linea de tratamiento en cáncer de mama
metastásico fueron evaluadas en dos estudios pivotales, de fase III, randomizados y
abiertos.

En el primer estudio (BMS CA139-278), la combinación de doxorubicina en bolus
(50mg/m2) seguido después de 24 horas de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusión de 3 horas)
(AT), fue comparada con el régimen standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicina
50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2), ambos administrados cada tres semanas durante 8
ciclos. En este estudio randomizado, se incluyeron 267 pacientes con cáncer de mama
metastático, que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo o solo
quimioterapia sin antraciclinas, cuando fueron incluidas en el estudio. Los resultados
mostraron una diferencia significativa en el tiempo de progresión para las pacientes que
recibieron AT comparado con aquellas que habían recibido FAC ( 8,2 vs 6,2 meses; -p=
0.029). La supervivencia mediana fue en favor de paclitaxel/doxorubicina vs FAC (23.0
vs 18,3 meses; p=0,004). En el grupo de tratamiento AT y FAC recibieron 44% y 48%
respectivamente de quimioterapia continuada, la cual incluía la administración de taxanos
en un 7% y 50% respectivamente.

El índice de respuesta total también fue significativamente mayor en el grupo AT
comparada con el grupo FAC (68% vs 55%). Se observaron respuestas completas en el
19% del grupo rama de pacientes tratadas con paclitaxel/doxorubicina frente al 8% de la
rama de las pacientes tratadas con FAC. Todos los resultados de eficacia se han
confirmado tras una revisión ciega independiente de un comité externo..

En el segundo estudio, la eficacia y seguridad de paclitaxel y trastuzumab en combinación
fue evaluado en un análisis planificado de subgrupos (pacientes con cáncer de mama
metastásico que habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas)
del estudio HO648g. La eficacia de trastuzumab en combinación con paclitaxel en
pacientes que no habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas, no
ha sido demostrada. La combinación de trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg y
después 2 mg/kg semanal) y paclitaxel (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas, cada tres
semanas, se comparó con paclitaxel como fármaco único (175 mg/m2) en perfusión de 3
horas, cada tres semanas en 188 pacientes con cáncer de mama metastásico con
sobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+ determinado por inmunohistoquímica) que habían sido
tratadas previamente con antraciclinas. Paclitaxel se administró cada tres semanas durante
al menos 6 ciclos, mientras que trastuzumab se administró semanalmente hasta progresión
de la enfermedad. El estudio mostró un beneficio significativo para la combinación
paclitaxel /trastuzumab en términos de tiempo hasta la progresión (6,9 frente a 3,0
meses), porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) y duración de la respuesta (10,5
frente a 4,5 meses) si se compara con paclitaxel sólo. La toxicidad más significativa
observada con la combinación paclitaxel /trastuzumab fue la disfunción cardíaca (ver
4.8.).

MINISTERIO
En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, la
combinación de paclitaxel 175 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 se ha evaluado en
dos ensayos en Fase III (367 pacientes en los regímenes con paclitaxel). Ambos fueron
estudios randomizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino 100
mg/m2, y en el otro fue tenipósido 100 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 (incluyendo
367 pacientes). Los resultados en ambos estudios fueron similares. En cuanto a los
resultados de mortalidad, no hubo diferencia significativa entre el régimen con paclitaxel
y los de referencia (tiempos medianos de supervivencia de 8,1 y 9,5 meses en los
regímenes con paclitaxel, y 8,6 y 9,9 meses en los de referencia). De forma similar, para
la supervivencia libre de enfermedad no se observó una diferencia significativa entre los
tratamientos. Hubo un beneficio significativo en términos de tasa de respuesta clínica.
Los resultados de calidad de vida sugieren un beneficio para los regímenes que incluyen
paclitaxel en cuanto a la pérdida del apetito y una clara evidencia de inferioridad de los
mismos en cuanto a la neuropatía periférica (p<0,008).

La eficacia y la inocuidad de paclitaxel fueron analizadas en un estudio único no
comparativo con 107 pacientes que presentaban un sarcoma de Kaposi diseminado y que
habían recibido previamente un tratamiento por quimioterapia sistémico. El objetivo
mayor de este estudio era evaluar la recesión tumoral. Entre los 107 pacientes, 63 se
consideraron como resistentes a los liposomas de antraciclina. Este subgrupo sirve de
población de referencia en materia de eficacia. La tasa global de éxito (recesión total o
parcial) fue de un 57% (intervalo de confianza entre el 44 y el 70%) después de 15 ciclos
de tratamiento en los pacientes resistentes a los liposomas de antraciclina. Más de la
mitad de las recesiones eran visibles después de los 3 primeros ciclos. Entre los pacientes
resistentes a los liposomas de antraciclina, las tasas de recesión eran comparables, entre
los pacientes que nunca habían tomado inhibidores de proteasas (55.6 %) y los que habían
tomado al menos 2 meses antes del tratamiento por paclitaxel (60,9%). La mediana de
tiempo tras el cual hubo progresión en la población de referencia fue de 468 días (IC
95%= 257-NC). La supervivencia mediana para el paclitaxel no pudo determinarse pero
la duración era de 617 días para el 95% de la población investigada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásica
de sus concentraciones plasmáticas.

La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 y 175 mg/m2 en
perfusiones continuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media terminal
osciló de 3,0 a 52,7 horas, y el valor medio del aclaramiento corporal total, de acuerdo
con un modelo no compartimental, osciló de 11,6 a 24,0 l/h/m2, el aclaramiento corporal
total pareció disminuir a concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel. El volumen
medio de distribución en estado de equilibrio, osciló en un rango de 198 a 688 l/m2,
indicando la presencia de una distribución extravascular importante y/o fijación tisular.
Con la perfusión de 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética no
lineal. El incremento del 30% de la dosis de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 produjo un aumento
de los valores de Cmax y AUC0 del 75% y del 81%, respectivamente.

La variabilidad interindividual en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. No
hubo evidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos de
tratamiento.

En estudios in vitro, el fármaco se fijó en un 89-98% a proteínas plasmáticas en humanos.
La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no modificó la
unión de paclitaxel a proteínas plasmáticas.

La disposición metabólica de paclitaxel en el hombre no ha sido totalmente establecida.
Los valores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado, se han
estimado entre 1,3 a 12,6% de la dosis administrada, indicando la presencia de un
aclaramiento no renal importante. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliar
pueden ser el mecanismo principal de eliminación de paclitaxel. Paclitaxel se metaboliza
principalmente por las enzimas del citocromo P450. Después de la administración de
paclitaxel radiomarcado, una media del 26, 2 y 6% de la radiactividad fue excretada en las
heces en forma de 6-hidroxipaclitaxel, 3´-p-hidroxipaclitaxel y 6-3´-p-dihidroxi-
paclitaxel respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está
catalizada por CYP2C8, -3A4 y ambos, -2C8 y -3A4, respectivamente. No se ha
estudiado formalmente el efecto de la alteración hepática o renal sobre distribución de
paclitaxel tras perfusión continua de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos de un
paciente sometido a hemodiálisis al que se administró paclitaxel 135 mg/m2 en perfusión
de 3 horas, se mantuvieron en el rango definido para los pacientes no dializados.

Después de una dosis intravenosa de 100 mg/m2, administrada en forma de perfusión
durante 3 horas a 19 pacientes que sufrían SK, la Cmax fue 1,530 ng/ml (rango 761 –
2,860 ng/ml) y la AUC media fue 5,619 ng.h/ml (rango 2,609 – 9,428 ng.h/ml). El
aclaramiento fue 20.6 l/h/m2 (rango 11-38) y el volumen de distribución fue 291 l/m2
(rango 121-638). El promedio de la vida media de eliminación terminal fue de 23.7 horas
(rango 12-33).

En ensayos clínicos en los que se administraron concomitantemente paclitaxel y
doxorubicina, aumentaron la distribución y la eliminación tanto de doxorubicina como de
sus metabolitos. Cuando se administró paclitaxel inmediatamente después de
doxorubicina, la exposición plasmática total a doxorubicina fue un 30% mayor que
cuando se espacian ambos fármacos durante un intervalo de 24 horas.
Para el uso de paclitaxel en combinación con otras terapias, por favor consulte la Ficha
Técnica de cisplatino, doxorubicina o trastuzumab, con el fin de obtener información
sobre el uso de estos medicamentos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel. No obstante, debido a su
mecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmente
carcinogénico y genotóxico. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en modelos de
mamífero in vivo e in vitro.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Relación de excipientes
Aceite de ricino polietoxilado (ricinoleato de macrogolglicerol) purificado
Etanol 49,7% v/v
Acido cítrico anhidro.

6.2 Incompatibilidades
El aceite de ricino polietoxilado puede actuar sobre los envases plásticos de cloruro de
polivinilo (PVC) y lixiviar DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], aumentando con la
concentración y el tiempo de exposición. Por tanto, en la preparación, conservación y
administración de Paclitaxel Hospira diluido deben utilizarse equipos que no contengan
plástico PVC.

6.3 Período de validez

Antes de la apertura del vial:
2 años.

Tras la apertura del vial, antes de la dilución:
Después de múltiples inserciones y retiradas de la agujas, se ha demostrado la estabilidad
física y química de la soluciones preparadas para perfusión durante 28 días a 25ºC,
protegidas de la luz.

Desde del punto de vista microbiológico, una vez abierto el envase, el concentrado para
solución para perfusión, se mantiene estable hasta un máximo de 28 días a temperaturas
inferiores a 25ºC. Será responsabilidad del usuario el almacenamiento bajo otras
condiciones.

Después de la dilución:
Se ha demostrado la estabilidad química y física de las soluciones preparadas para
perfusión durante 72 h horas a 25ºC, conservada en condiciones normales de luz. . La
solución diluida no se debe congelar.
Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida debe ser empleada
inmediatamente. Si no es así, las condiciones de conservación y uso antes de su empleo
serán responsabilidad del usuario y no debería exceder de 24 horas de 2 a 8ºC, a menos
que la reconstitución/dilución se haya efectuado en condiciones asépticas controladas y
validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación
En su envase de venta: No conservar a temperaturas superiores a 25ºC. Conservar en su
envase original, para protegerlo de la luz.
La congelación no altera la calidad del producto. El producto refrigerado puede precipitar,
pero volverá a disolverse cuando alcance la temperatura ambiente con ligera o sin
agitación. Si la solución permanece turbia o si se aprecia un precipitado insoluble, el vial
debe desecharse.

Después del primer uso o tras la dilución, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Viales de vidrio tipo I que contienen 30 mg, 100 mg, 150 mg ó 300 mg de paclitaxel en
una solución de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml ó 50 ml respectivamente, con tapón elastomérico.

Los viales están disponibles en envases individuales de cartón.
6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación
Manipulación: Como sucede con todos los fármacos citostáticos, paclitaxel debe
manipularse con precaución. Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia
por personal experimentado y en un área específica. Deberán usar guantes de protección.
Deben tomarse precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de
contacto con la piel, se lavará el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópica
se han descrito hormigueo, sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contacto
con las mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito tras la
inhalación, disnea, dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.

Si los viales cerrados se refrigeran puede formarse un precipitado que se redisuelve
agitándolo ligeramente cuando se alcanza la temperatura ambiente. Esto no afecta a la
calidad del producto. Si la solución permanece turbia o si queda un precipitado insoluble,
debe desecharse el vial.

No deben utilizarse los dispositivos «Chemo-Dispensing Pin» o similares, ya que pueden
provocar el colapso del elastómero, lo que produciría pérdida de la integridad de la
esterilidad.
Preparación para la administración IV: Antes de proceder a la perfusión, Paclitaxel
Hospira debe diluirse hasta una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml utilizando técnicas
asépticas. La dilución debe realizarse empleando:
· solución de cloruro de sodio al 0,9% (9 mg/ml),
· solución dextrosa al 5% (50 mg/ml)
· una mezcla de dextrosa 5% (50 mg/ml) y solución de cloruro sódico al 0,9% (9
mg/ml)
· solución Ringer para inyección con dextrosa 5% (50 mg/ml),

Una vez diluida, la solución preparada es para un único uso.

Para la conservación de las soluciones preparadas para la perfusión, ver sección 6.3.
La solución de perfusión una vez preparada debe de ser inspeccionada visualmente con
relación a partículas y coloración.

Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que se
atribuye al excipiente del preparado y que no se elimina por filtración. Paclitaxel debe
administrarse con un aparato de perfusión adecuado provisto de una membrana
microporosa filtrante, con poros 0,22 m. No se han observado pérdidas de potencia
relevantes tras la liberación simulada de la solución a través de equipos para perfusión IV
provistos de filtro en serie .

Se han comunicado casos aislados de precipitación durante las perfusiones de paclitaxel,
generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no se ha
establecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturación
de la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, paclitaxel debe
administrarse tan pronto como sea posible una vez realizada la dilución, y deben evitarse
la excesiva agitación, vibración o sacudidas. Los equipos para perfusión deben lavarse
profusamente antes de utilizarse. Durante la perfusión debe examinarse con regularidad el
aspecto de la solución y, en caso de observarse precipitación, la perfusión debe
interrumpirse.
Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviación
del plástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión o demás instrumentos médicos,
las soluciones diluidas de paclitaxel deberán conservarse en envases no-PVC (vidrio,
polipropileno), o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse con un
equipo de polietileno. La utilización de los modelos de filtros que tienen incorporado un
tubo corto de salida/entrada de plástico PVC (ej IVEX-2®), no tiene mayor importancia
porque la cantidad de DEHP que pueda liberarse no es significativa.

Eliminación: Todos los elementos utilizados en la preparación y administración, y los
que hubieran podido estar en contacto con paclitaxel, deben cumplir las disposiciones
locales referentes al manejo de los productos citotóxicos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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HOSPIRA PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y HOSPITALARIOS, S.L.
Francisca Delgado, 11, 2ª planta
28100-Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
66.311

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACION DE LA
AUTORIZACIÓN
Agosto de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Abril 2006