PACLITAXEL MERCK 6 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSION, 1 VIAL DE 5 ML

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TAXOL
Código Nacional:	659137
Código Registro:	68855
Nombre de presentación:	PACLITAXEL MERCK 6 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSION, 1 VIAL DE 5 ML
Laboratorio:	MERCK GENERIQUES
Fecha de autorización:	2007-05-30
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2007-05-30

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Paclitaxel Merck 6 mg/ml, concentrado para solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6 mg de paclitaxel
Un vial de 5 ml contiene 30 mg de paclitaxel.
Un vial de 16.7 ml contiene 100mg de paclitaxel.
Un vial de 50 ml contiene 300 mg de paclitaxel.

Paclitaxel Merck 6 mg/ml, concentrado para solución para perfusión EFG contiene los
siguientes excipientes: ricinoleato de macrogolglicerol (Aceite de ricino polioxietilado,
Cremophor EL) y etanol.
Para lista completa de excipientes ver 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA:
Concentrado para solución para perfusión
Paclitaxel Merck es una solución viscosa, límpida y transparente de incolora a
ligeramente amarilla.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Carcinoma de ovario: en primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario,
paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de
ovario o con enfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial, en combinación con
cisplatino

En segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado para
el tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándar
con derivados del platino.

Carcinoma de mama: En el tratamiento adyuvante, paclitaxel está indicado para el
tratamiento de aquellas pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, después de
haber recibido el tratamiento combinado con antraciclina y ciclofosfamida (tratamiento
AC). El tratamiento adyuvante con paclitaxel debería considerarse como una alternativa a
la continuación del tratamiento AC.

Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mama
metastásico o localmente avanzado tanto en combinación con una antraciclina en
pacientes en los que el tratamiento con antraciclinas está indicado o en combinación con
trastuzumab, en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+
determinado por inmunohistoquímica y en las cuales no esté indicado un tratamiento con
antraciclinas (ver 4.4. y 5.1.).

Como agente único, paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico
de mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar con
derivados de antraciclina.

Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado: paclitaxel, en combinación con
cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico
(CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugía potencialmente curativa y/o
radioterapia.

Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA : paclitaxel está indicado para el tratamiento de
los pacientes con sarcoma de Kaposi avanzado (SK) vinculado al SIDA, en los cuales ha
fracasado una terapia previa con antraciclina liposomal.

Los datos de eficacia que apoyan esta indicación son limitados, en el apartado 5.1 se
muestra un resumen de los estudios relevantes

4.2 Posología y forma de administración

Previamente a la administración de paclitaxel, todos los pacientes deberán recibir una
premedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H2, por ejemplo:

Fármaco Dosis Administración previa a paclitaxel

20 mg oral*
Dexametasona Para administración oral

Difenhidramina* 50 mg IV 30 a 60 min
*

Cimetidina o 300 mg IV 30 a 60 min
Ranitidina 50 mg IV

* 8-20 mg para pacientes SK
** o un antihistamínico equivalente, p.ej. clorfeniramina

paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membrana
microporosa 0,22 m (Ver 6.6).

Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: aunque se están estudiando
otras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel y
cisplatino. De acuerdo a la duración de la perfusión, se recomiendan las siguientes dosis:
175 mg/m2 de paclitaxel por vía intravenosa durante 3 horas, seguido de una dosis de 75
mg/m2 de cisplatino cada tres semanas o 135 mg/m2 de paclitaxel, en una perfusión de 24
horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver
5.1.)

Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: la dosis recomendada de
paclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo
de 3 semanas entre ciclos.

Quimioterapia adyuvante en carcinoma de mama: la dosis recomendada de paclitaxel
es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3
semanas entre ciclos, durante cuatro ciclos y a continuación del tratamiento AC.

Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama: cuando paclitaxel se utiliza
en combinación con doxorrubicina (50 mg/m2), debe administrarse 24 horas después de la
doxorrubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es 220 mg/m2 por vía intravenosa
durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 4.5 y 5.1).
Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel es
de 175 mg/m2 administrados por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con un
intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 5.1.). La perfusión de paclitaxel puede comenzar
al día siguiente de la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de las
dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada
(para una posología más detallada, ver la Ficha Técnica de Herceptin).

Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama: La dosis recomendada de
paclitaxel es 175 mg/m2 administrados durante un período de 3 horas, con un intervalo de
3 semanas entre ciclos.

Tratamiento del CPNM avanzado: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175
mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, seguido de 80 mg/m2 de cisplatino,
con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento de SK vinculado al SIDA: la dosis recomendada de paclitaxel es de 100
mg/m2, administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas, cada dos semanas.

Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según la tolerancia de cada
paciente.

La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos
sea a 1.500/mm3 ( a 1.000/ mm3 para pacientes SK) y el de plaquetas a 100.000/mm3
( a 75.000/ mm3 para pacientes SK). Los pacientes que presenten una neutropenia grave
(recuento de neutrófilos <500/mm3 durante 7 días) o neuropatía periférica grave, deberán recibir una dosis reducida en un 20% (25% en los pacientes SK) en los ciclos sucesivos (Ver 4.4).

Pacientes con alteración hepática: los datos disponibles no son adecuados como para
recomendar una modificación de la dosis en los pacientes con alteración hepática
moderada o medianamente grave (Ver 4.4 y 5.2). Los pacientes con alteración hepática
grave no deben ser tratados con paclitaxel.

4.3 Contraindicaciones

Paclitaxel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave a paclitaxel o a
algún excipiente, especialmente al aceite de ricino polioxietilado (Ver 4.4).

Paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (Ver 4.6) y no debe
administrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm3 (< 1.000/mm3 para pacientes SK).

Paclitaxel está también contraindicado en pacientes con SK que sufren infecciones
concurrentes, graves e incontroladas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la
utilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirse
reacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los medios
adecuados para tratarlas.

MINISTERIO
Los pacientes deberán ser pretratados con corticosteroides, antihistamínicos y
antagonistas-H2. (Ver 4.2).

Paclitaxel debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación.
(Ver 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad significativas, caracterizadas por disnea e hipotensión
que requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1% de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estas reacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones de hipersensibilidad grave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato, iniciándose tratamiento sintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al fármaco.

La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Se
deberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuar
con el tratamiento
hasta recuperar una cifra de neutrófilos 1.500/mm3 ( 1.000/ mm3 para pacientes SK) y
el de plaquetas hasta recuperar 100.000/mm3 ( 75.000/ mm3 para pacientes SK). En el
estudio clínico SK, la mayoría de los pacientes recibieron factor estimulante de la colonia
de granulocitos (G-CSF).

En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardíaca
con paclitaxel como agente único.Si los pacientes desarrollan alteraciones significativas
de la conducción durante el tratamiento con paclitaxel, se administrará la terapia adecuada
y se monitorizará al paciente durante el tratamiento posterior con el mismo. Durante la
administración de paclitaxel, se han descrito casos de hipotensión, hipertensión y
bradicardia; generalmente los pacientes son asintomáticos y no requieren tratamiento. Es
recomendable monitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora de
perfusión de paclitaxel. En pacientes con CPNM se han observado eventos
cardiovasculares graves con una frecuencia mayor que en los pacientes con carcinoma de
mama u ovario. En el estudio clínico de SK vinculado al SIDA se notificó de un solo caso
de fallo cardíaco relacionado con paclitaxel.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorrubicina o trastuzumab para el
tratamiento inicial de cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a la
monitorización de la función cardíaca. Cuando las pacientes son candidatas para el
tratamiento con paclitaxel con estas combinaciones deberán someterse a una revisión de
la función cardíaca de base que incluya historial clínico, examen físico, ECG,
ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica. Además la función cardíaca debe
monitorizarse durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses). La monitorización
ayudará a identificar a aquellas pacientes que desarrollen disfunción cardiaca y los
médicos tratarán de evaluar cuidadosamente la dosis acumulativa (mg/m2) de antraciclina
administrada cuando decidan la frecuencia de su administración en lo que respecta a la
valoración de la función ventricular. Cuando las pruebas indiquen deterioro de la función
cardiaca, aunque sea asintomática, los médicos deberán evaluar detalladamente los
beneficios clínicos de esta terapia frente al potencial para producir daño cardíaco,
incluyendo el potencial para producir daño cardíaco irreversible. Si se continua con la
administración del tratamiento, la monitorización de la función cardiaca deberá ser más
frecuente (por ejemplo, cada 1-2 ciclos). Para más datos ver las Fichas Técnicas de
Herceptin o doxorrubicina.

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomas
graves no es habitual. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% (25 %
para pacientes SK) en los ciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados de
CPNM o de carcinoma de ovario se observó que la administración de paclitaxel en
perfusión de 3 horas junto con cisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó una
mayor incidencia de neurotoxicidad grave en comparación con la administración de
paclitaxel en monoterapia o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En los pacientes con alteración hepática puede incrementarse el riesgo de toxicidad,
especialmente en la mielosupresión grado III-IV. No hay evidencias de que la toxicidad
de paclitaxel se incremente cuando se administra en perfusión continua de 3 horas a
pacientes con alteración moderada de la función hepática. Cuando paclitaxel se administra
en perfusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave de la
función hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión. Los pacientes
deben ser monitorizados cuidadosamente para controlar el desarrollo de una
mielosupresión grave (ver 4.2). La información disponible no es suficiente para
recomendar modificaciones en la dosificación de pacientes con alteraciones hepáticas
suaves o moderadas (ver 5.2).
No se dispone de datos en pacientes con colestasis basal grave. Los pacientes con
alteración hepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

Paclitaxel contiene etanol (395 mg/ml), por lo que deberán tenerse en cuenta los posibles
efectos sobre el SNC y otros efectos.
Dado que Paclitaxel contiene ricinoleato de macrogolglicerol puede causar reacciones
alérgicas graves.

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel,
ya que tras la administración intraarterial se observaron reacciones tisulares graves en
estudios de tolerancia local realizados en animales.

Raramente se ha notificado casos de colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en
pacientes no tratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción podría ser
considerada en el diagnóstico diferencial de casos de diarrea grave o persistente que
aparecen durante o inmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.

Paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón,
sin tener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo de
neumonitis intersticial.

Los casos de mucositis graves en pacientes con SK, son raros. Si se producen estas
reacciones graves, la dosis de paclitaxel debe reducirse un 25 %.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina.

En la administración de paclitaxel en primera línea de quimioterapia del carcinoma de
ovario la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antes que cisplatino.
Cuando paclitaxel es administrado antes que cisplatino, el perfil de seguridad de
paclitaxel se corresponde con el descrito en su uso como agente único. Cuando se
administró paclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron una marcada
mielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de paclitaxel. Los
pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino pueden sufrir un incremento del riesgo de
alteraciones renales comparado al riesgo producido por cisplatino solo en los cánceres
ginecológicos.

El régimen recomendado para el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico es la
administración de paclitaxel 24 horas después de la doxorrubicina, ya que la eliminación
de la doxorrubicina y sus metabolitos activos puede reducirse cuando doxorrubicina y
paclitaxel se administran con un corto intervalo de tiempo (ver 5.2).

El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas CYP2C8 y 3A4
del citocromo P450, (Ver 5.2). Estudios clínicos han demostrado que la principal ruta
metabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 -hidroxipaclitaxel mediado
por CYP2C8. La administración concomitante con ketoconazol, un potente y conocido
inhibidor de CYP3A4, no inhibe la eliminación de paclitaxel en pacientes; por lo que
ambos fármacos pueden ser administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis.
Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otros
inductores/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado al
administrar conjuntamente paclitaxel con medicamentos de inhibición conocida (p.e.
eritromicina, fluoxetina, gemfibroxilo) o inductores (p.e. rifampicina, carbamazepina,
fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) ni CYP2C8 o 3A4.

Los estudios llevados a cabo en pacientes con SK que consumían simultáneamente
paclitaxel y varios tipos de medicamentos, indican que el aclaramiento de paclitaxel en el
organismo es significativamente inferior en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no en
presencia de indinavir. La información disponible sobre las interacciones con otros
inhibidores de la proteasa, es insuficiente. Por lo tanto, es necesario ser particularmente
prudente durante la administración de paclitaxel en pacientes tratados simultáneamente
con inhibidores de proteasas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:
Paclitaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos, y disminuir la
fertilidad en ratas.

No existen datos suficientes sobre la utilización de Paclitaxel en mujeres embarazadas. Al
igual que otros fármacos citotóxicos, paclitaxel podría causar daño fetal y por tanto, está
contraindicado durante el embarazo. Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que
eviten quedar embarazadas durante la terapia con paclitaxel, y que informen a su médico
de inmediato si esto sucediera.

Lactancia:
Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. paclitaxel está contraindicado
durante la lactancia. Ésta deberá interrumpirse durante la terapia.

Fertilidad:
Las mujeres y los hombres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces
durante el tratamiento con paclitaxel y algunos meses después.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

MINISTERIO
No se ha demostrado que paclitaxel interfiera sobre esta capacidad. Sin embargo, debe
tenerse en cuenta que paclitaxel contiene alcohol. (Ver 4.4 y 6.1).

4.8 Reacciones adversas
A menos que se indique lo contrario, las reacciones adversas que se describen a
continuación se refieren a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes que
padecían tumores sólidos y que fueron tratados con Paclitaxel como agente único en
ensayos clínicos. Como la población SK es muy específica, al final de esta sección se
presenta un capítulo especial basado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas
entre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario,
carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidades
observadas se han visto claramente influenciadas por la edad.

El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% de
los pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm3), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante 7 días. Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas < 50.000/mm3). Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.

Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica fue más frecuente y grave
con 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15%grave) que con
135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3%grave) cuando se
combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinoma de
ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció un
incremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede
presentarse después del primer ciclo y empeorar con un aumento de la exposición a
Paclitaxel. En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del
tratamiento con paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o
desaparecieron varios meses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de
neuropatías previas derivadas de la administración de otras terapias, no constituye una
contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% de ellos fue grave.

En dos (<1%) de los pacientes tratados con paclitaxel presentaron una reacción de hipersensibilidad significativa, potencialmente fatal (definida como hipotensión que precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora o urticaria generalizada). El 34% de los pacientes (17% de todos los ciclos) se presentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves, principalmente rubor y erupción, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia con paclitaxel.

Reacciones en el lugar de la inyección: durante la administración intravenosa puede
aparecer en el lugar de la inyección edema localizado, dolor, eritema e induración; en
ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosis
cutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede
producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicaado recurrencias de
reacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de
paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico
para las reacciones por extravasación.

Mas abajo se incluye una lista de los efectos indeseables de cualquier gravedad asociados
con la administración de paclitaxel, como agente único, administrado en perfusión de tres
horas en enfermedad metastásica y notificados en 812 pacientes tratados en estudios
clínicos y en los datos de seguridad post-comercialización* de paclitaxel.

La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se definen utilizando
el siguiente convenio:
Muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100); rara ( 1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000).

Infecciones e infestaciones:

muy frecuente: mielosupresión, neutropenia,
Trastornos de la sangre y del sistema
linfático:

Trastornos del sistema inmunológico:

muy rara(*): anorexia
Trastornos nutricionales y del
metabolismo:

muy rara(*): estado de confusión
Trastornos psiquiátricos:

muy frecuente: neurotoxicidad (principalmente
Trastornos del sistema nervioso:

muy rara(*): alteraciones visuales y/o del nervio
Trastornos oculares:

muy rara(*): ototoxicidad, pérdida de la audición,
Trastornos del oído y del laberinto:
Trastornos cardíacos:

muy frecuente: hipotensión
Trastornos vasculares:

rara(*): disnea, derrame pleural, neumonía
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos

muy frecuente: nausea, vómitos, diarrea,
Trastornos gastrointestinales:

muy rara(*): necrosis hepática, encefalopatía
Trastornos hepato-biliares:

muy frecuente: alopecia
Trastornos de la piel y el tejido
subcutáneo:

muy frecuente: artralgia, mialgia
Trastornos musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo:

frecuente: reacciones en el lugar de la inyección
Trastornos generales y del lugar de
administración:

MINISTERIO
Pruebas complementarias:

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamientos coadyuvantes
a continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial,
reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre,
náuseas/vómitos y diarrea que las pacientes que solo recibieron tratamiento AC. Sin
embargo, la frecuencia de estas reacciones fue la habitual con el uso de paclitaxel como
agente único, tal como se indica más arriba.

Tratamiento combinado
La siguiente exposición se refiere a dos de los principales ensayos clínicos para la
quimioterapia de primera línea en el carcinoma de ovario (paclitaxel más cisplatino: más
de 1050 pacientes); dos ensayos clínicos fase III en primera línea de tratamiento de cáncer
de mama metastásico: un estudio utilizó la combinación con doxorrubicina (paclitaxel +
doxorrubicina: 267 pacientes); y en el otro estudio se administró la combinación con
trastuzumab (un análisis de subgrupo planeado, paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes)
y dos ensayos clínicos en fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel +
cisplatino: más de 360 pacientes) (ver 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para la
primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia y
gravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que en
aquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menos
frecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino en
comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico,
cuando se administró paclitaxel (220 mg/m2) en perfusión de 3 horas, 24 horas después de
la doxorrubicina (50 mg/m2), se notificaron : neutropenia, anemia, neuropatía periférica,
artralgia/mialgia, astenia fiebre y diarrea,con mayor frecuencia y más gravedad en
comparación con los datos de la terapia estándar FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorrubicina
50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2 ). En cambio, náuseas y vómitos fueron menos
frecuentes y menos graves en el régimen de paclitaxel (220 mg/m2) / doxorrubicina (50
mg/m2) comparados con los datos del régimen estándar FAC. El uso de corticosteroides
podría haber contribuido a disminuir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en
la rama de paclitaxel/doxorrubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab
para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los
siguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel o
trastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único:
fallo cardíaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre
(47% vs 23%), tos (42% vs 22%),erupción (39% vs 18%), eritema (39% vs 18%),
artralgia (37% vs 21%), taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11%
vs 3%), epistaxis (18% vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión
accidental (13% vs 3%), insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs
7%), y reacción en el lugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en
las frecuencias pueden deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la
combinación paclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los
acontecimientos graves se notificaron con una frecuencia similar para
paclitaxel/trastuzumab y paclitaxel como agente único.

Cuando doxorrubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mama
metastásico, se observaron anomalías en la contracción cardiaca ( 20 % de reducción
de la fracción de eyección ventricular izquierda) en 15% de los pacientes frente 10 % del
tratamiento estándar FAC. Se ha observado insuficiencia cardiaca congestiva en < 1% en ambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorrubicina y estándar FAC. La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas dio como resultado un aumento de la frecuencia y gravedad de disfunción cardiaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxel como fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a 1%) aunque raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). En todos, excepto casos excepcionales, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Se han informado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron
radioterapia concurrente.

Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA
Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver a continuación), la
frecuencia y gravedad de los efectos indeseables son generalmente similares entre los
pacientes con SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros
tumores sólidos, en base a los datos del estudio clínico que incluyó a 107 pacientes.

Hematología y alteraciones del sistema linfático: El principal problema de
toxicidad dosis-dependiente observado de paclitaxel es una depresión medular. La
neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el primer ciclo del
tratamiento, 20 % de los pacientes experimentaron una neutropenia grave (< 500 células/mm3). Esta tasa se eleva a 39% del total durante todo el tratamiento. Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35 días en el 8% de los pacientes. En todos los casos seguidos, desapareció en 35 días. El 22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7 días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de los
pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticos
(2,8%) que fueron mortales, relacionados con la administración de paclitaxel.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50.000 células/mm3) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución de plaquetas <75.000 células /mm3, al menos una vez durante el tratamiento. En < 3% de los pacientes se han constatado accidentes hemorrágicos localizados relacionados con paclitaxel

En el 61% de los pacientes se observó anemia (hemoglobina < 11 g/dl), de los cuales en < 10% (hemoglobina < 8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos los pacientes necesitaron transfusiones de glóbulos rojos.

Alteraciones Hepato-biliares:
De la totalidad de pacientes (a > 50 % se les administraba inhibidores de proteasas) que
presentaban una función hepática basal normal, el 28%, 43% y 44% registraron un
aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de la AST (SGOT).
Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por paclitaxel. Cabe esperar que las principales
complicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, la
neurotoxicidad periférica y la mucositis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico / Código ATC: agente citostático, L01C D01.

Paclitaxel es un nuevo agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje de
microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo
la despolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámica
normal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funciones
celulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces
de microtúbulos durante el ciclo celular y de múltiples ásteres de microtúbulos durante la
mitosis.

En primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario, la eficacia y seguridad de
paclitaxel fue evaluada en dos amplios estudios controlados y randomizados (frentes a
ciclofosfamida 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2). En el ensayo del intergrupo (BMS CA
139-209) alrededor de 650 pacientes con carcinoma de ovario primario en estadios IIb-c,
III, ó IV recibieron un tratamiento máximo de 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m2 durante
3 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o tratamiento control. En el segundo ensayo
(GOG-111/BMS CAS 139-022) se evaluó un máximo de 6 ciclos con paclitaxel (135
mg/m2 durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) frente al tratamiento control en
más de 400 pacientes con carcinoma de ovario en estadios III y IV, con enfermedad
residual >1 cm después de laparotomía de estadiaje o con metástasis a distancia. Aunque
las dos diferentes posologías de paclitaxel no se han comparado una con otra
directamente, en ambos ensayos el % de respuesta aumentó significativamente en los
pacientes tratados con paclitaxel en combinación con cisplatino, así como un mayor
tiempo a la progresión y una mayor supervivencia en comparación con los que recibieron
la terapia estándar. Se observó un incremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, pero
disminuyó la mielosupresión en las pacientes con carcinoma de ovario avanzado en las
que se administró en perfusión de tres horas paclitaxel/cisplatino en comparación con
aquellas pacientes que recibieron ciclofosfamida/cisplatino.

En el estudio de tratamiento adyuvante de carcinoma de mama, 3121 pacientes con cáncer
de mama con ganglios positivos fueron tratadas con paclitaxel en tratamiento adyuvante o
no se les administró quimioterapia, tras recibir cuatro ciclos de doxorrubicina y
ciclofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del seguimiento fue de 69
meses. En los datos globales, las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción
significativa del 18% del riesgo relativo de recurrencia de la enfermedad en relación a las
pacientes que habían recibido solo tratamiento AC (p= 0.0014), y una reducción
significativa del 19% en el riesgo de muerte (p=0.0044) en relación a las pacientes que
habían recibido solo tratamiento AC. Los análisis retrospectivos mostraron beneficio en
todas las pacientes evaluadas. En las pacientes con receptor hormonal negativo/tumores
desconocidos, la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue 28% (IC
95%:0.59-0.86). En el subgrupo de pacientes con tumores de receptor de hormonas
positivo, la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue 9% (IC 95%: 0.78-
1.07).
Sin embargo, el diseño del estudio no investigó el efecto de la ampliación de la terapia
AC más allá de cuatro ciclos. Basándonos únicamente en este estudio no puede excluirse
el hecho de que los efectos observados pudieran ser debidos parcialmente a la diferencia
en la duración de la quimioterapia entre las dos ramas(AC, 4 ciclos; AC + paclitaxel, 8
ciclos). Por lo tanto, el tratamiento adyuvante con paclitaxel deberá considerarse como
una alternativa a la ampliación de la terapia AC.
En un segundo estudio clínico más amplio de adyuvancia en pacientes con cáncer de
mama y ganglios positivos, con un diseño similar, se randomizaron 3060 pacientes que
recibieron o no cuatro ciclos de paclitaxel a dosis mayores de 225 mg/m2 seguidos de
cuatro ciclos de AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). La mediana del seguimiento fue
de 64 meses, las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción significativa del
17% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad en relación con las pacientes que solo
recibieron AC solo (p= 0.006); el tratamiento con paclitaxel fue asociado con una
reducción en el riesgo de muerte del 7% (IC 95%:0.78-1.12). Todos los análisis por
subgrupos eran favorables a la rama de paclitaxel. En este estudio las pacientes con tumor
de receptor hormonal positivo experimentaron una reducción en el riesgo de recurrencia
de la enfermedad del 23% (IC 95%:0.6-0.92); en el subgrupo de pacientes con tumor de
receptor hormonal negativo la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue
del 10% (IC 95%:0.7-1.11).

La eficacia y seguridad de paclitaxel en primera línea de tratamiento en cáncer de mama
metastásico fueron evaluadas en dos estudios pivotales, de fase III, randomizados,
controlados y abiertos.
En el primer estudio (BMS CA 139-278), la combinación de bolus de doxorrubicina (50
mg/m2) seguido después de 24 horas de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusión de 3 horas)
(AT) fue comparada con el tratamiento estándar FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorrubicina
50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2), ambos administrados cada tres semanas durante
ocho ciclos. En este estudio randomizado, se incluyeron 267 pacientes con cáncer de
mama metastásico, que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo o solo
quimioterapia sin antraciclinas, cuando fueron incluidas en el estudio. Los resultados
mostraron una diferencia significativa en el tiempo de progresión para las pacientes que
recibieron AT comparado con aquellas que habían recibido FAC (8.2 vs 6.2 meses;
p=0.029). La supervivencia mediana fue en favor de paclitaxel/doxorrubicina vs FAC
(23.0 vs 18.3 meses; p=0.004).
En la rama de tratamiento AT y FAC recibieron 44% y 48% respectivamente de
quimioterapia continuada la cual incluía la administración de taxanos en un 7% y 50%,
respectivamente.
El índice de respuesta total también fue significativamente mayor en la rama AT
comparada con la rama FAC (68% vs 55%). Respuestas completas fueron observadas en
el 19% de la rama de las pacientes tratadas conpaclitaxel/doxorrubicina vs el 8% de la
rama de las pacientes tratadas con FAC. Todos los resultados de eficacia se confirmaron
tras una revisión ciega e independiente de un comité externo.

En el segundo estudio pivotal, la eficacia y seguridad de paclitaxel y Herceptin en
combinación fue evaluado en un análisis planificado de subgrupos (pacientes con cáncer
de mama metastásico que habían recibido previamente tratamiento adyuvante con
antraciclinas) del estudio HO648g. La eficacia de Herceptin en combinación con
paclitaxel en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento adyuvante con
antraciclinas, no ha sido demostrada. La combinación de trastuzumab (dosis de carga de 4
mg/kg y después 2 mg/kg semanal) y paclitaxel (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas,
cada tres semanas, se comparó con paclitaxel como fármaco único (175 mg/m2) en
perfusión de 3 horas, cada tres semanas en 188 pacientes con cáncer de mama metastásico
con sobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+ determinado por inmunohistoquímica) que habían
sido tratadas previamente con antraciclinas. Paclitaxel se administró cada tres semanas
durante al menos 6 ciclos, mientras que trastuzumab se administró semanalmente hasta
progresión de la enfermedad. El estudio mostró un beneficio significativo para la
combinación paclitaxel/trastuzumab en términos de tiempo hasta la progresión (6,9 frente
a 3,0 meses), porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) y duración de la respuesta (10,5
frente a 4,5 meses) si se compara con paclitaxel sólo. La toxicidad más significativa
observada con la combinación paclitaxel/trastuzumab fue la disfunción cardíaca (ver
4.8.).

En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, la
combinación de paclitaxel 175 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 se ha evaluado en
dos ensayos en Fase III (367 pacientes en los tratamientos con paclitaxel). Ambos fueron
estudios randomizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino 100
mg/m2, y en el otro fue tenipósido 100 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 (incluyendo
367 pacientes). Los resultados en ambos estudios fueron similares. En cuanto a los
resultados de mortalidad, no hubo diferencia significativa entre el régimen con paclitaxel
y los de referencia (tiempos medianos de supervivencia de 8,1 y 9,5 meses en los
regímenes con paclitaxel, y 8,6 y 9,9 meses en los de referencia). De forma similar, para
la supervivencia libre de enfermedad no se observó una diferencia significativa entre los
tratamientos. Hubo un beneficio significativo en términos de tasa de respuesta clínica.
Los resultados de calidad de vida sugieren un beneficio para los tratamientos que incluyen
paclitaxel en cuanto a la pérdida del apetito y una clara evidencia de inferioridad de los
mismos en cuanto a la neuropatía periférica (p<0,008).

En el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, la eficacia y la
seguridad de paclitaxel fueron analizadas en un estudio no comparativo con 107 pacientes
que presentaban un sarcoma de Kaposi diseminado y que habían recibido previamente un
tratamiento por quimioterapia sistémico. El objetivo principal de este estudio era evaluar
la recesión tumoral. Entre los 107 pacientes, 63 se consideraron como resistentes a los
liposomas de antraciclina. Este subgrupo sirve de población de referencia en materia de
eficacia. La tasa global de éxito (recesión total o parcial) fue de un 57% (intervalo de
confianza entre el 44 y el 70%) después de 15 ciclos de tratamiento en los pacientes
resistentes a los liposomas de antraciclina. Más de la mitad de las recesiones eran visibles
después de los 3 primeros ciclos. Entre los pacientes resistentes a los liposomas de
antraciclina, las tasas de recesión eran comparables, entre los pacientes que nunca habían
tomado inhibidores de proteasas (55.6 %) y los que habían tomado al menos 2 meses
antes del tratamiento por paclitaxel (60,9%). La mediana de tiempo tras el cual hubo
progresión en la población de referencia fue de 468 días (IC 95%= 257-NC). La
supervivencia mediana para el paclitaxel no pudo determinarse pero la duración era de
617 días para el 95% de la población investigada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásica
de sus concentraciones plasmáticas.
La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 y 175 mg/m2 en
perfusiones continuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media terminal
osciló de 3,0 a 52,7 horas, y el valor medio del aclaramiento corporal total, de acuerdo
con un modelo no compartimental, osciló de 11,6 a 24,0 l/h/m2, el aclaramiento corporal
total pareció disminuir a concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel. El volumen
medio de distribución en estado de equilibrio, osciló en un rango de 198 a 688 l/m2,
indicando la presencia de una distribución extravascular importante y/o fijación tisular.
Con la perfusión de 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética no
lineal. El incremento del 30% de la dosis de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 produjo un aumento
de los valores de Cmax y AUC0 del 75% y del 81%, respectivamente.

Después de una dosis intravenosa de 100 mg/m2, administrada en forma de perfusión
durante 3 horas a 19 pacientes que sufrían SK, la Cmax fue 1,530 ng/ml (rango 761 –
2,860 ng/ml) y la AUC media fue 5,619 ng.hr/ml (rango 2,609 – 9,428 ng.hr/ml). El
aclaramiento fue 20.6 l/h/m2 (rango 11-38) y el volumen de distribución fue 291 l/m2
(rango 121-638). El promedio de la vida media de eliminación terminal fue de 23.7 horas
(rango 12-33).

La variabilidad interindividual en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. No
hubo evidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos de
tratamiento.

En estudios in vitro, el fármaco se fijó en un 89-98% a proteínas plasmáticas en humanos.
La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no modificó la
unión de paclitaxel a proteínas plasmáticas.

La eliminación metabólica de paclitaxel en el hombre no ha sido totalmente establecida.
Los valores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado, se han
estimado entre 1,3 a 12,6% de la dosis administrada, indicando la presencia de un elevado
aclaramiento no renal. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliar pueden ser el
mecanismo principal de eliminación de paclitaxel. Paclitaxel se metaboliza
principalmente por las enzimas del citocromo P450. Después de la administración de
paclitaxel radiomarcado, una media del 26, 2 y 6% de la radiactividad fue excretada en las
heces en forma de 6-hidroxipaclitaxel, 3´-p-hidroxipaclitaxel y 6-3´-p-dihidroxi-
paclitaxel respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está
catalizada por CYP2C8, -3A4 y ambos, -2C8 y -3A4, respectivamente. No se ha
estudiado formalmente el efecto de la alteración hepática o renal sobre la distribución de
paclitaxel tras perfusión continua de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos de un
paciente sometido a hemodiálisis al que se administró paclitaxel 135 mg/m2 en perfusión
de 3 horas, se mantuvieron en el rango definido para los pacientes no dializados.

En ensayos clínicos donde paclitaxel y doxorrubicina fueron administrados
concomitantemente, la distribución y eliminación de doxorrubicina y sus metabolitos se
prolongó. La exposición plasmática total para doxorrubicina fue 30 % más elevada
cuando paclitaxel se administraba inmediatamente después, lo que no sucedía cuando
había un intervalo de 24 horas entre la administración de ambos fármacos.

Para el uso de paclitaxel en combinación con otras terapias, por favor consulte la Ficha
Técnica de cisplatino, doxorrubicina o trastuzumab, con el fin de obtener información
sobre el uso de estos medicamentos.

MINISTERIO
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel. No obstante, debido a su
mecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmente
carcinogénico y genotóxico. paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en modelos de
mamífero in vivo e in vitro.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Relación de excipientes

Ricinoleato de macrogolglicerol (Aceite de ricino polioxietilado, Cremophor EL).
Ácido cítrico, anhidro
Etanol anhidro(395 mg/ml)

6.2 Incompatibilidades
El aceite de ricino polioxietilado puede actuar sobre los envases plásticos de cloruro de
polivinilo (PVC) y lixiviar DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], a niveles que aumentan con la
concentración y el tiempo de exposición. Por tanto, en la preparación, conservación y
administración de paclitaxel diluido deben utilizarse equipos que no contengan plástico
PVC.

6.3 Período de validez
Vial antes de abrir:
2 años.

Después de la apertura:
Desde del punto de vista microbiológico, una vez abierto el envase, el producto puede
almacenarse hasta un máximo de 28 días a 25ºC. Será responsabilidad del usuario el
almacenamiento bajo otras condiciones.

Después de la dilución:
Las soluciones preparadas para perfusión son estables química y físicamente durante 72
horas 25ºC.
Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente.
Las soluciones preparadas para perfusión no deben conservarse refrigeradas.

6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperaturas superiores a 25ºC.
Conservar en su envase original, para protegerlo de la luz.
No refrigerar o congelar

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Viales de 8 ml, 20 ml o 50 ml de vidrio tipo I (cerrados con un elastómero de goma
butílica) que contienen 30 mg, 100 mg ó 300 mg de paclitaxel en 5 ml, 16.7 ml ó 50 ml
respectivamente.

Los viales se acondicionan en envases individuales de cartón.
Pueden no comercializarse todos los tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

MINISTERIO
Manipulación: Como sucede con todos los fármacos citostáticos, paclitaxel debe
manipularse con precaución. Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia
por personal experimentado y en un área específica. Deberán usar guantes de protección.
Deben tomarse precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de
contacto con la piel, se lavará el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópica
se han descrito hormigueo, sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contacto
con las mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito tras la
inhalación, disnea, dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.

Si los viales cerrados se refrigeran puede formarse un precipitado que se redisuelve
agitándolo ligeramente cuando se alcanza la temperatura ambiente. Esto no afecta a la
calidad del producto. Si la solución permanece turbia o si queda un precipitado insoluble,
debe desecharse el vial.

Después de múltiples extracciones del producto, los viales mantienen la estabilidad
microbiológica, química y física durante 28 días a 25 ºC. Otros tiempos y condiciones de
almacenamiento serán responsabilidad del usuario.

No deben utilizarse los dispositivos «Chemo-Dispensing Pin» o similares, ya que pueden
provocar el colapso del elastómero, lo que produciría pérdida de la integridad de la
esterilidad.
Preparación para la administración IV: Antes de proceder a la perfusión, paclitaxel
debe diluirse utilizando técnicas asépticas. La dilución debe realizarse empleando
solución de cloruro de sodio al 0,9%, o solución dextrosa al 5% o una mezcla de dextrosa
5% y solución de cloruro de sodio al 0,9% o solución Ringer para inyección con dextrosa
5%, hasta una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml

Se ha demostrado la estabilidad química y física de soluciones preparadas para perfusión
a 5 ºC y 25 ºC durante 72 horas. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se
debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, las condiciones y el tiempo de
almacenamiento son responsabilidad del usuario.

Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que se
atribuye al excipiente del preparado y que no se elimina por filtración. Paclitaxel debe
administrarse con un aparato de perfusión adecuado provisto de una membrana
microporosa filtrante, con poros 0,22 m. No se han observado pérdidas de potencia
relevantes tras la liberación simulada de la solución a través de equipos para perfusión IV
provistos de filtro.

Se han comunicado casos aislados de precipitación durante las perfusiones de paclitaxel,
generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no se ha
establecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturación
de la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, paclitaxel debe
administrarse tan pronto como sea posible una vez realizada la dilución, y deben evitarse
la excesiva agitación, vibración o sacudidas. Los equipos para perfusión deben lavarse
profusamente antes de utilizarse. Durante la perfusión debe examinarse con regularidad el
aspecto de la solución y, en caso de observarse precipitación, la perfusión debe
interrumpirse.

Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviación
del plástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión o demás instrumentos médicos,
las soluciones diluidas de paclitaxel deberán conservarse en envases no-PVC (vidrio,
polipropileno), o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse con un
equipo de polietileno. La utilización de los modelos de filtros que tienen incorporado un
tubo corto de salida/entrada de plástico PVC (ej IVEX-2), ha resultado en una liberación
de DEHP no significativa.

Nota: Todos los elementos utilizados en la preparación y administración, y los que
hubieran podido estar en contacto con paclitaxel, deben cumplir las disposiciones locales
referentes al desecho de los productos citotóxicos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Merck Génériques
34 rue Saint-Romain
69359 Lyon Cedex 08 – France

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACION DE LA
AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Mayo 2007