PACLITAXEL RATIOPHARM 6 mg/ml concentrado para soluc, 1 vial x 50 ml

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TAXOL
Código Nacional:	655927
Código Registro:	67285
Nombre de presentación:	PACLITAXEL RATIOPHARM 6 mg/ml concentrado para soluc, 1 vial x 50 ml
Laboratorio:	RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorización:	2005-11-29
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2006-08-08

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Paclitaxel ratiopharm: 6 mg en 1ml de concentrado para solución para perfusión.
Un vial de 5 ml contiene 30 mg de paclitaxel.
Un vial de 17 ml contiene 100 mg de paclitaxel.

Para excipientes ver 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA:
Concentrado para solución para perfusión

Solución viscosa, límpida e incolora o ligeramente amarilla.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Carcinoma de ovario:
En primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado, en
combinación con cisplatino, para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de
ovario o con enfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial.

En segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado para
el tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándar
con derivados del platino.

Carcinoma de mama:
En el tratamiento adyuvante, paclitaxel está indicado para el tratamiento de aquellas
pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, después de haber recibido la
combinación de antraciclina y ciclofosfamida (tratamiento AC). El tratamiento adyuvante
con paclitaxel debería considerarse como una alternativa a la continuación del tratamiento
AC.

Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mama
metastásico o localmente avanzado tanto en combinación con una antraciclina en
pacientes en los que el tratamiento con antraciclinas está indicado o en combinación con
trastuzumab, en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+
determinado por inmunohistoquímica y en las cuales no esté indicado un tratamiento con
antraciclinas (ver 4.4. y 5.1.).

Como agente único, paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico
de mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar con
derivados de antraciclina.

Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado:

Paclitaxel, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinoma
de pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugía
potencialmente curativa y/o radioterapia.

Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA:
Paclitaxel está indicado para el tratamiento de los pacientes con sarcoma de Kaposi
avanzado (SK) vinculado al SIDA, para los cuales ha fracasado una terapia previa con
antraciclina liposomal.

Los datos de eficacia que apoyan esta indicación son limitados, en el apartado 5.1 se
muestra un resumen de los estudios relevantes.

4.2 Posología y forma de administración

Previamente a la administración de paclitaxel, todos los pacientes deberán recibir una
premedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H2, por ejemplo:

Fármaco Dosis Administración previa a Paclitaxel

20 mg oral*
Dexametasona Para administración oral

Difenhidramina* 50 mg IV 30 a 60 min
*

Cimetidina o 300 mg IV 30 a 60 min
Ranitidina 50 mg IV

* 8-20 mg para pacientes SK
** o un antihistamínico equivalente, p.ej. clorfeniramina

Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membrana
microporosa 0,22 m (Ver 6.6).

Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: aunque se están estudiando
otras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel y
cisplatino. De acuerdo a la duración de la perfusión, se recomiendan las siguientes dosis:
175 mg/m2 de paclitaxel por vía intravenosa durante 3 horas, seguido de una dosis de 75
mg/m2 de cisplatino cada tres semanas o 135 mg/m2 de paclitaxel, en una perfusión de 24
horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver
5.1.)

Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: la dosis recomendada de
paclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo
de 3 semanas entre ciclos.

Quimioterapia adyuvante en carcinoma de mama: la dosis recomendada de paclitaxel
es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3
semanas entre ciclos, durante cuatro ciclos y a continuación del tratamiento AC.

Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama: cuando paclitaxel se utiliza
en combinación con doxorrubicina (50 mg/m2), debe administrarse 24 horas después de la
doxorrubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es 220 mg/m2 por vía intravenosa
durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 4.5 y 5.1).
Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel es
de 175 mg/m2 administrados por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con un
intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 5.1.). La perfusión de paclitaxel puede comenzar
al día siguiente de la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de las
dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada
(para una posología más detallada, ver la Ficha Técnica de Herceptin®).

Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama: La dosis recomendada de
paclitaxel es 175 mg/m2 administrados durante un período de 3 horas, con un intervalo de
3 semanas entre ciclos.

Tratamiento del CPNM avanzado: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175
mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, seguido de 80 mg/m2 de cisplatino,
con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento de SK vinculado al SIDA: la dosis recomendada de paclitaxel es de 100
mg/m2, administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas, cada dos semanas.

Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según la tolerancia de cada
paciente.

La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos
sea a 1.500/mm3 ( a 1.000/ mm3 para pacientes SK) y el de plaquetas a
100.000/mm3 ( a 75.000/ mm3 para pacientes SK). Los pacientes que presenten una
neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500/mm3 durante 7 días) o neuropatía periférica grave, deberán recibir una dosis reducida en un 20% (25% en los pacientes SK) en los ciclos sucesivos (Ver 4.4).

Pacientes con alteración hepática: los datos disponibles no son adecuados como para
recomendar una modificación de la dosis en los pacientes con alteración hepática
moderada o medianamente severa. (Ver 4.4 y 5.2). Los pacientes con alteración hepática
grave no deben ser tratados con paclitaxel.

4.3 Contraindicaciones

Paclitaxel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave a paclitaxel o a
algún excipiente, especialmente al ricinoleato de macrogolglicerol (Ver 4.4).

Paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (Ver 4.6) y no debe
administrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm3 (< 1.000/mm3 para pacientes SK).

Paclitaxel está también contraindicado en pacientes con SK que sufren infecciones
concurrentes, graves e incontroladas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la
utilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirse
reacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los medios
adecuados para tratarlas.

MINISTERIO
Los pacientes deberán ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos y
antagonistas-H2. (Ver 4.2).

Paclitaxel debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación.
(Ver 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad significativas, caracterizadas por disnea e hipotensión
que requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1% de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estas reacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones de hipersensibilidad grave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato, iniciándose tratamiento sintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al fármaco.

La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Se
deberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuar
con el tratamiento hasta recuperar una cifra de neutrófilos 1.500/mm3 ( 1.000/ mm3
para pacientes SK) y el de plaquetas hasta recuperar 100.000/mm3 ( 75.000/ mm3
para pacientes SK). En el estudio clínico SK, la mayoría de los pacientes recibieron factor
estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF).

En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardiaca
con paclitaxel como agente único. Si los pacientes desarrollan alteraciones significativas
de la conducción durante la administración de paclitaxel, se administrará la terapia
adecuada monitorizando al paciente durante el tratamiento posterior con paclitaxel.
Durante la administración de paclitaxel, se han descrito hipotensión, hipertensión y
bradicardia; generalmente los pacientes son asintomáticos y no requieren tratamiento. Es
recomendable monitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora de
perfusión de paclitaxel. En pacientes con CPNM se han observado eventos
cardiovasculares graves con una frecuencia mayor que en los pacientes con carcinoma de
mama u ovario. En el estudio clínico de SK vinculado al SIDA se informó de un solo caso
de fallo cardiaco relacionado con paclitaxel.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorrubicina o trastuzumab para el
tratamiento inicial de cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a la
monitorización de la función cardiaca. Cuando las pacientes son candidatas para el
tratamiento con paclitaxel con estas combinaciones deberán someterse a una revisión de
la función cardiaca de base que incluya historial clínico, examen físico, ECG,
ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica. Además la función cardiaca debe
monitorizarse durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses). La monitorización
ayudará a identificar a aquellas pacientes que desarrollen disfunción cardiaca y los
médicos tratarán de evaluar cuidadosamente la dosis acumulativa (mg/m2) de antraciclina
administrada cuando decidan la frecuencia de su administración en lo que respecta a la
valoración de la función ventricular. Cuando las pruebas indiquen deterioro de la función
cardiaca, aunque sea asintomática, los médicos deberán tratar de evaluar detalladamente
los beneficios clínicos de esta terapia frente al potencial para producir daño cardiaco,
incluyendo el potencial para producir daño cardiaco irreversible. Si se continua con la
administración del tratamiento, la monitorización de la función cardiaca deberá ser más
frecuente (por ejemplo, cada 1-2 ciclos). Para más datos ver las Fichas Técnicas de
Herceptin® o doxorrubicina.

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomas
graves no es habitual. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% (25 %
para pacientes SK) en los ciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados de
CPNM o de carcinoma de ovario se observó que la administración de paclitaxel en
perfusión de 3 horas junto con cisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó una
mayor incidencia de neurotoxicidad grave en comparación con la administración de
paclitaxel en monoterapia o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En los pacientes con alteración hepática puede incrementarse el riesgo de toxicidad,
especialmente en la mielosupresión grado III-IV. No hay evidencias de que la toxicidad
de paclitaxel se incremente cuando se administra en perfusión continua de 3 horas a
pacientes con alteración moderada de la función hepática. Cuando paclitaxel se administra
en perfusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave de la
función hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión. Los pacientes
deben ser monitorizados cuidadosamente para controlar el desarrollo de una
mielosupresión grave (ver 4.2). La información disponible no es suficiente para
recomendar modificaciones en la dosificación de pacientes con alteraciones hepáticas
suaves o moderadas (ver 5.2).
No se dispone de datos en pacientes con colestasis grave. Los pacientes con alteración
hepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

Paclitaxel contiene etanol (396 mg/ml), por lo que deberán tenerse en cuenta los posibles
efectos sobre el SNC y otros efectos.

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel,
ya que tras la administración intraarterial se observaron reacciones tisulares graves en
estudios de tolerancia local realizados en animales.

Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en pacientes
no tratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción podría ser considerada en el
diagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que aparecen durante o
inmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.

Paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón,
sin tener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo de
neumonitis intersticial.

Mucositis grave: los casos de mucositis en pacientes con SK, son raros. Si se producen
estas reacciones severas, la dosis de paclitaxel debe reducirse un 25 %.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina.

En la administración de paclitaxel en primera línea de quimioterapia del carcinoma de
ovario la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antes que cisplatino.
Cuando paclitaxel es administrado antes que cisplatino, el perfil de seguridad de
paclitaxel se corresponde con el descrito en su uso como agente único. Cuando se
administró paclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron una marcada
mielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de paclitaxel. Los
pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino pueden sufrir un incremento del riesgo de
alteraciones renales comparado al riesgo producido por cisplatino solo en los cánceres
ginecológicos.

El régimen recomendado para el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico es la
administración de paclitaxel 24 horas después de la doxorrubicina, ya que la eliminación

MINISTERIO
de la doxorrubicina y sus metabolitos activos pueden reducirse cuando doxorrubicina y
paclitaxel se administran con un corto intervalo de tiempo (ver 5.2).

El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromo
P450, CYP2C8 y 3A4 (Ver 5.2). Estudios clínicos han demostrado que la principal ruta
metabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 -hidroxipaclitaxel mediado
por CYP2C8. La administración concomitante con ketoconazol, un potente y conocido
inhibidor de CYP3A4, no inhibe la eliminación de paclitaxel en pacientes; por lo que
ambos fármacos pueden ser administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis.
Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otros
sustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado al
administrar conjuntamente paclitaxel con medicamentos de inhibición conocida (p.e.
eritromicina, fluoxetina, gemfibroxilo) o inductores (p.e. rifampicina, carbamazepina,
fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) ni CYP2C8 o 3A4.

Los estudios llevados a cabo en pacientes con SK que consumían simultáneamente
paclitaxel y varios tipos de medicamentos, indican que el aclaramiento de paclitaxel en el
organismo es significativamente inferior en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no en
presencia de indinavir. La información disponible sobre las interacciones con otros
inhibidores de la proteasa, es insuficiente. Por lo tanto, es necesario ser particularmente
prudente durante la administración de paclitaxel en pacientes tratados simultáneamente
con inhibidores de proteasas.

4.6 Embarazo y lactancia

Paclitaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos, y disminuir la
fertilidad en ratas.

No se dispone de información sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Al igual
que otros fármacos citotóxicos, paclitaxel podría causar daño fetal y por tanto, está
contraindicado durante el embarazo. Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que
eviten quedar embarazadas durante la terapia con paclitaxel, y que informen a su médico
de inmediato si esto sucediera.

Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. Paclitaxel está contraindicado
durante la lactancia. Ésta deberá interrumpirse durante la terapia.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se ha demostrado que paclitaxel interfiera sobre esta capacidad. Sin embargo, debe
tenerse en cuenta que paclitaxel contiene alcohol. (Ver 4.4 y 6.1).

4.8 Reacciones adversas

A menos que se indique lo contrario, la discusión que se describe a continuación se
refiere a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes padeciendo tumores
sólidos y tratados con paclitaxel como agente único en ensayos clínicos. Como la
población SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especial
basado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas
entre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario,
carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidades
observadas se ha visto claramente influenciadas por la edad.

El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% de
los pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm3), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante 7 días. Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas < 50.000/mm3). Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.

Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica fue más frecuente y grave
con 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% severa) que con
135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% severa) cuando se
combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinoma de
ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció un
incremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede
presentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel.
En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento
con paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios
meses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previas
derivadas de la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación para
el tratamiento con paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% de ellos fue grave.

Menos del 1% de los pacientes tratados con paclitaxel presentaron una reacción de
hipersensibilidad significativa, potencialmente fatal (definida como hipotensión que
precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora
o urticaria generalizada). En un 34% de los pacientes (17% de los estudios en curso) se
presentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves,
principalmente rubor y rash, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia
con paclitaxel.

Reacciones en el lugar de la inyección: durante la administración intravenosa puede
aparecer en el lugar de la inyección edema localizado, dolor, eritema e induración; en
ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosis
cutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede
producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de
reacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de
paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico
para las reacciones por extravasación.

A continuación se incluye una lista de los efectos indeseables de cualquier gravedad
asociados con la administración de paclitaxel, como agente único, administrado en
perfusión de tres horas en enfermedad metastásica e informados en 812 pacientes tratados
en estudios clínicos y en los datos de seguridad (*) post-comercialización de paclitaxel.

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se define utilizando el
siguiente convenio:

MINISTERIO
Muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100); rara ( 1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000).

muy frecuente: infección.
Infecciones e infestaciones:
Trastornos sanguíneos y del sistema
linfático:
Trastornos del sistema inmunológico:
Trastornos nutricionales y del
metabolismo:

Trastornos psiquiátricos

muy frecuente: neurotoxicidad (principalmente
Trastornos del sistema nervioso:

muy rara(*): alteraciones visuales y/o del nervio
Trastornos oculares:
Trastornos del oído y del laberinto:

frecuente: bradicardia.
Trastornos cardiacos:

muy frecuente: hipotensión.
Trastornos vasculares:

rara(*): disnea, derrame pleural, neumonía
Trastornos respiratorios, torácicos y
del mediastino

muy frecuente: náusea, vómitos, diarrea,
Trastornos gastrointestinales:
Trastornos hepato-biliares:

muy frecuente: alopecia.
Trastornos de la piel y el tejido
subcutáneo:

muy frecuente: artralgia, mialgia.
Trastornos musculoesqueléticos, del
tejido conectivo y de los huesos:

frecuente: reacciones en el lugar de la inyección
Trastornos generales y del lugar de
administración:

frecuente: elevación importante de AST (SGOT),
Pruebas de laboratorio:

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamiento de adyuvancia
a continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial,
reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre,
náuseas/vómitos y diarrea que las pacientes que sólo recibieron tratamiento AC. Sin
embargo, la frecuencia de estas reacciones fue la habitual con el uso de paclitaxel como
agente único, tal como se indicó anteriormente.

Tratamiento combinado
La siguiente discusión se refiere a dos estudios principales para la quimioterapia de
primera línea en el carcinoma de ovario (paclitaxel más cisplatino: más de 1050
pacientes); dos estudios fase III en primera línea de tratamiento de cáncer de mama
metastásico: un estudio utilizó la combinación con doxorrubicina (paclitaxel +
doxorrubicina: 267 pacientes); y en el otro estudio se administró la combinación con
trastuzumab (un análisis de subgrupo planeado, paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes)
y dos estudios en fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino:
más de 360 pacientes) (ver 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para la
primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia y
gravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que en
aquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menos
frecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino en
comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico,
cuando se administró paclitaxel (220 mg/m2) en perfusión de 3 horas, 24 horas después
de la doxorrubicina (50 mg/m2), se notificaron: neutropenia, anemia, neuropatía
periférica, artralgia/mialgia, fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y mayor gravedad en
comparación con los datos de la terapia estándar FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorrubicina
50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2 ). En cambio, náuseas y vómitos fueron menos
frecuentes y menos graves en el régimen de paclitaxel (220 mg/m2) / (doxorrubicina 50
mg/m2) comparados con los datos del régimen estándar FAC. El uso de corticosteroides
podría haber contribuido a disminuir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en
la rama de paclitaxel /doxorrubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab
para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los
siguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel o
trastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único:
fallo cardiaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre
(47% vs 23%), tos (42% vs 22%), eritema (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%),
taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18%
vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%),
insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en el
lugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden
deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación
paclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos graves
se notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel/trastuzumab y paclitaxel como
agente único.

Cuando doxorrubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mama
metastásico, se observaron anomalías en la contracción cardiaca ( 20 % de reducción
de la fracción de eyección ventricular izquierda) en 15% de los pacientes contra 10 % del
régimen estándar FAC. Se ha comunicado insuficiencia cardiaca congestiva en < 1% en ambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorrubicina y estándar FAC. La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas dio como resultado una frecuencia y severidad aumentadas de disfunción cardiaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxel como fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a 1%) aunque

MINISTERIO
raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). En todos,
excepto casos excepcionales, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Se han comunicado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron
radioterapia concurrente.

Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA
Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver debajo), la
frecuencia y gravedad de estas reacciones son generalmente similares entre los pacientes
con SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos,
en base a los datos del estudio clínico realizado con 107 pacientes.

Hematología y alteraciones del sistema linfático:
El principal problema de toxicidad dosis-dependiente observado de paclitaxel es una
depresión medular. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante
el primer ciclo del tratamiento, un 20 % de los pacientes experimentaron una neutropenia
severa (< 500 células/mm3). Esta tasa se eleva a 39% del total durante todo el tratamiento. Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35 días en el 8% de los pacientes. Entre todos los casos seguidos, desapareció a los 35 días. El 22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7 días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de los
pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticos
que fueron mortales (2,8%), relacionados con paclitaxel durante el estudio sobre el SK-
SIDA.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50,000 células/mm3) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución de plaquetas <75,000 células /mm3, al menos una vez durante el tratamiento. En < 3% de los pacientes se han constatado accidentes hemorrágicos relacionados con paclitaxel quedando estos fenómenos localizados.

En el 61% de los pacientes se observó anemia (hemoglobina < 11 g/dl), de los cuales en < 10% (hemoglobina < 8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos lo pacientes necesitaron transfusiones de glóbulos rojos.

Alteraciones Hepato-biliares:
De la totalidad de pacientes (a más del 50 % se les administraba inhibidores de proteasas)
que presentaban una función hepática normal en el momento basal, el 28%, 43% y 44%
registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de la
SGOT. Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por paclitaxel. Cabe esperar que las principales
complicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, la
neurotoxicidad periférica y la mucositis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agente citostático, Código ATC: L01C D01.

Paclitaxel es un nuevo agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje de
microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo
la despolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámica
normal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funciones
celulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces
de microtúbulos durante el ciclo celular y de ásteres múltiples de microtúbulos durante la
mitosis.

En primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario, la eficacia y seguridad de
paclitaxel fue evaluada en dos amplios estudios controlados y randomizados (frente a
ciclofosfamida 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2). En el ensayo del intergrupo (B-MS CA
139-209) alrededor de 650 pacientes con carcinoma de ovario primario en estadios IIb-c,
III, o IV recibieron un tratamiento máximo de 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m2 durante
3 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o en comparación con el régimen control. En el
segundo ensayo (GOG-111/B-MS CAS 139-022) se evaluó un máximo de 6 ciclos con
paclitaxel (135 mg/m2 durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o frente al
tratamiento control que incluyó más de 400 pacientes con carcinoma de ovario en estadios
III y IV, con enfermedad residual >1 cm después de laparotomía de estadiaje o con
metástasis a distancia. Aunque las dos diferentes posologías de paclitaxel no se han
comparado una con otra directamente, en ambos ensayos los pacientes tratados con
paclitaxel en combinación con cisplatino tuvieron significativamente un alto porcentaje de
respuesta, un mayor tiempo a la progresión y una mayor supervivencia comparada con la
terapia estándar. Se observó un incremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, pero
disminuyó la mielosupresión en los pacientes con carcinoma de ovario avanzado en los
que se administró en perfusión de tres horas paclitaxel/cisplatino en comparación con
aquellos pacientes que recibieron ciclofosfamida/cisplatino.

En el estudio de tratamiento adyuvante de carcinoma de mama, 3121 pacientes con cáncer
de mama con ganglios positivos fueron tratadas con paclitaxel en tratamiento adyuvante
o no se les administró quimioterapia, tras recibir cuatro ciclos de doxorrubicina y
ciclofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del seguimiento fue de 69
meses. En los datos globales, las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción
significativa del 18% del riesgo relativo de recurrencia de la enfermedad en relación a las
pacientes que habían recibido solo tratamiento AC (p= 0.0014), y una reducción
significativa del 19% en el riesgo de muerte (p=0.0044) en relación a las pacientes que
habían recibido sólo tratamiento AC. Los análisis retrospectivos mostraron beneficio en
todas las pacientes evaluadas. En las pacientes con receptor hormonal negativo/tumores
desconocidos, la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue 28% (IC
95%:0.59-0.86). En el subgrupo de pacientes con tumores receptor de hormonas positivo,
la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue 9% (IC 95%: 0.78-1.07).
Sin embargo, el diseño del estudio no investigó el efecto de la ampliación de la terapia
AC más allá de cuatro ciclos. En base sólo a este estudio no puede excluirse que los
efectos observados podrían ser debidos parcialmente a la diferencia en la duración de la
quimioterapia entre las dos ramas (AC, 4 ciclos; AC + paclitaxel, 8 ciclos). Por lo tanto,
el tratamiento adyuvante con paclitaxel deberá considerarse como una alternativa a la
ampliación de la terapia AC.
En un segundo estudio clínico más amplio de adyuvancia en pacientes con cáncer de
mama y ganglios positivos, con un diseño similar, se randomizaron 3060 pacientes que
recibieron o no cuatro ciclos de paclitaxel a dosis mayores de 225 mg/m2 seguidos de
cuatro ciclos de AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). La mediana del seguimiento fue
de 64 meses, las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción significativa del
17% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad en relación con las pacientes que sólo
recibieron AC solo (p= 0.006); el tratamiento con paclitaxel fue asociado con una
reducción en el riesgo de muerte del 7% (IC 95%:0.78-1.12). Los análisis por subgrupos
eran favorables a la rama de paclitaxel. En este estudio las pacientes con tumor receptor
hormonal positivo experimentaron una reducción en el riesgo de recurrencia de la
enfermedad del 23% (IC 95%:0.6-0.92); en el subgrupo de pacientes con tumor receptor
hormonal negativo la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 10%
(IC 95%:0.7-1.11).

MINISTERIO
La eficacia y seguridad de paclitaxel en primera línea de tratamiento en cáncer de mama
metastásico fueron evaluadas en dos estudios pivotales, de fase III, randomizados y
abiertos.
En el primer estudio (BMS CA 139-278), la combinación de bolus de doxorrubicina (50
mg/m2) seguido después de 24 horas de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusión de 3 horas)
(AT) fue comparada con el régimen estándar FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorrubicina 50
mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2), ambos administrados cada tres semanas durante ocho
ciclos. En este estudio randomizado, se incluyeron 267 pacientes con cáncer de mama
metastásico, que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo o solo
quimioterapia sin antraciclinas, cuando fueron incluidas en el estudio. Los resultados
mostraron una diferencia significativa en el tiempo de progresión para las pacientes que
recibieron AT comparado con aquellas que habían recibido FAC (8.2 vs 6.2 meses;
p=0.029). La supervivencia mediana fue en favor de paclitaxel/doxorrubicina vs FAC
(23.0 vs 18.3 meses; p=0.004).
En la rama de tratamiento AT y FAC recibieron 44% y 48% respectivamente de
quimioterapia continuada la cuál incluía la administración de taxanos en un 7% y 50%,
respectivamente.
El índice de respuesta total también fue significativamente mayor en la rama AT
comparada con la rama FAC (68% vs 55%). Respuestas completas fueron observadas en
el 19% de la rama de las pacientes tratadas con paclitaxel/doxorrubicina vs el 8% de la
rama de las pacientes tratadas con FAC. Todos los resultados de eficacia han sido
confirmados tras una revisión ciega e independiente de un comité externo.

En el segundo estudio pivotal, la eficacia y seguridad de paclitaxel y Herceptin® en
combinación, fue evaluado en un análisis planificado de subgrupos (pacientes con cáncer
de mama metastásico que habían recibido previamente tratamiento adyuvante con
antraciclinas) del estudio HO648g. La eficacia de Herceptin® en combinación con
paclitaxel en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento adyuvante con
antraciclinas, no ha sido demostrada. La combinación de trastuzumab (dosis de carga de 4
mg/kg y después 2 mg/kg semanal) y paclitaxel (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas,
cada tres semanas, se comparó con paclitaxel como fármaco único (175 mg/m2) en
perfusión de 3 horas, cada tres semanas en 188 pacientes con cáncer de mama metastásico
con sobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+ determinado por inmunohistoquímica) que habían
sido tratadas previamente con antraciclinas. Paclitaxel se administró cada tres semanas
durante al menos 6 ciclos, mientras que trastuzumab se administró semanalmente hasta
progresión de la enfermedad. El estudio mostró un beneficio significativo para la
combinación paclitaxel/trastuzumab en términos de tiempo hasta la progresión (6,9 frente
a 3,0 meses), porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) y duración de la respuesta (10,5
frente a 4,5 meses) si se compara con paclitaxel solo. La toxicidad más significativa
observada con la combinación paclitaxel/trastuzumab fue la disfunción cardiaca (ver
4.8.).

En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, la
combinación de paclitaxel 175 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 se ha evaluado en
dos ensayos en Fase III (367 pacientes en los regímenes con paclitaxel). Ambos fueron
estudios randomizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino 100
mg/m2, y en el otro fue tenipósido 100 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 (incluyendo
367 pacientes). Los resultados en ambos estudios fueron similares. En cuanto a los
resultados de mortalidad, no hubo diferencia significativa entre el régimen con paclitaxel
y los de referencia (tiempos medianos de supervivencia de 8,1 y 9,5 meses en los
regímenes con paclitaxel, y 8,6 y 9,9 meses en los de referencia). De forma similar, para
la supervivencia libre de enfermedad no se observó una diferencia significativa entre los
tratamientos. Hubo un beneficio significativo en términos de tasa de respuesta clínica.
Los resultados de calidad de vida sugieren un beneficio para los regímenes que incluyen
paclitaxel en cuanto a la pérdida del apetito y una clara evidencia de inferioridad de los
mismos en cuanto a la neuropatía periférica (p<0,008).

La eficacia y la inocuidad de paclitaxel fueron analizadas en un estudio único no
comparativo con 107 pacientes que presentaban un sarcoma de Kaposi diseminado y que
habían recibido previamente un tratamiento por quimioterapia sistémico. El objetivo
mayor de este estudio era evaluar la recesión tumoral. Entre los 107 pacientes, 63 se
consideraron como resistentes a los liposomas de antraciclina. Este subgrupo sirve de
población de referencia en materia de eficacia. La tasa global de éxito (recesión total o
parcial) fue de un 57% (intervalo de confianza entre el 44 y el 70%) después de 15 ciclos
de tratamiento en los pacientes resistentes a los liposomas de antraciclina. Más de la
mitad de las recesiones eran visibles después de los 3 primeros ciclos. Entre los pacientes
resistentes a los liposomas de antraciclina, las tasas de recesión eran comparables, entre
los pacientes que nunca habían tomado inhibidores de proteasas (55.6 %) y los que habían
tomado al menos 2 meses antes del tratamiento por paclitaxel (60,9%). La mediana de
tiempo tras el cual hubo progresión en la población de referencia fue de 468 días (IC
95%= 257-NC). La supervivencia mediana para el paclitaxel no pudo determinarse pero
la duración era de 617 días para el 95% de la población investigada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásica
de sus concentraciones plasmáticas.

La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 y 175 mg/m2 en
perfusiones continuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media terminal
osciló de 3,0 a 52,7 horas, y el valor medio del aclaramiento corporal total, de acuerdo
con un modelo no compartimental, osciló de 11,6 a 24,0 l/h/m2, el aclaramiento corporal
total pareció disminuir a concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel. El volumen
medio de distribución en estado de equilibrio, osciló en un rango de 198 a 688 l/m2,
indicando la presencia de una distribución extravascular importante y/o fijación tisular.
Con la perfusión de 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética no
lineal. El incremento del 30% de la dosis de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 produjo un aumento
de los valores de Cmax y AUC0 del 75% y del 81%, respectivamente.

Después de una dosis intravenosa de 100 mg/m2, administrada en forma de perfusión
durante 3 horas a 19 pacientes que sufrían SK, la Cmax fue 1,530 ng/ml (rango 761 –
2,860 ng/ml) y el AUC medio fue 5,619 ng.hr/ml (rango 2,609 – 9,428 ng.hr/ml). El
aclaramiento fue 20.6 l/h/m2 (rango 11-38) y el volumen de distribución fue 291 l/m2
(rango 121-638). El promedio de la vida media de eliminación terminal fue de 23.7 horas
(rango 12-33).

La variabilidad interindividual en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. No
hubo evidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos de
tratamiento.

En estudios in vitro, el fármaco se fijó en un 89-98% a proteínas plasmáticas en humanos.
La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no modificó la
unión de paclitaxel a proteínas plasmáticas.

MINISTERIO
La disposición metabólica de paclitaxel en el hombre no ha sido totalmente establecida.
Los valores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado, se han
estimado entre 1,3 a 12,6% de la dosis administrada, indicando la presencia de un
aclaramiento no-renal importante. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliar
pueden ser el mecanismo principal de distribución de paclitaxel. Paclitaxel se metaboliza
principalmente por las enzimas del citocromo P450. Después de la administración de
paclitaxel radiomarcado, una media del 26, 2 y 6% de la radiactividad fue excretada en las
heces en forma de 6-hidroxipaclitaxel, 3´-p-hidroxipaclitaxel y 6-3´-p-dihidroxi-
paclitaxel respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está
catalizada por CYP2C8, -3A4 y ambos, -2C8 y -3A4, respectivamente. No se ha
estudiado formalmente el efecto de la alteración hepática o renal sobre distribución de
paclitaxel tras perfusión continua de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos de un
paciente sometido a hemodiálisis al que se administró paclitaxel 135 mg/m2 en perfusión
de 3 horas, se mantuvieron en el rango definido para los pacientes no dializados.

En ensayos clínicos donde paclitaxel y doxorrubicina fueron administrados
concomitantemente, la distribución y eliminación de doxorrubicina y sus metabolitos se
prolongó. La exposición plasmática total para doxorrubicina fue 30 % más elevada
cuando paclitaxel se administraba inmediatamente después, lo que no sucedía cuando
había un intervalo de 24 horas entre la administración de ambos fármacos.

Para el uso de paclitaxel en combinación con otras terapias, por favor consulte la Ficha
Técnica de cisplatino, doxorrubicina o trastuzumab, con el fin de obtener información
sobre el uso de estos medicamentos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel. No obstante, debido a su
mecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmente
carcinogénico y genotóxico. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en modelos de
mamífero in vivo e in vitro.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes
Etanol (ver 4.4)
Ricinoleato de macrogolglicerol.

6.2 Incompatibilidades
El ricinoleato de macrogolglicerol puede actuar sobre los envases plásticos de cloruro de
polivinilo (PVC) y lixiviar DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], aumentando con la
concentración y el tiempo de exposición. Por tanto, en la preparación, conservación y
administración de paclitaxel diluido deben utilizarse equipos que no contengan plástico
PVC.

6.3 Período de validez
Vial (sin abrir): 2 años.

Después de la apertura y antes de la dilución
Una vez que la aguja se ha introducido en el vial y se ha extraído parte de la solución, la
estabilidad físico-química del vial abierto es de 28 días a no más de 25ºC.

MINISTERIO
Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto el envase podrá ser reutilizado
hasta un máximo de 28 días después de la primera extracción si se conserva a no más de
25ºC, en condiciones asépticas. Otras condiciones de conservación y tiempos de uso serán
responsabilidad del usuario.

Después de la dilución
Se ha demostrado la estabilidad química y física de las soluciones preparadas para
perfusión a 5ºC y 25 ºC durante 7 días, cuando se diluyen en una solución de dextrosa al
5% y durante 14 días cuando se diluye en solución de cloruro de sodio al 0.9%.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si
no se usa de inmediato, las condiciones y el tiempo de almacenamiento previo a su uso
son responsabilidad del usuario y normalmente no debería ser superior a 24 horas a 25ºC,
a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas validadas y
controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25ºC.
Conservar en el envase original.
La congelación no altera la calidad del producto.
Soluciones diluidas: ver 6.3

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Viales de vidrio Tipo I (con tapón elastómero de goma butílica y cápsula de aluminio con
cubierta de polipropileno).
El tamaño de los viales es: 5 ml ó 17 ml.
Los viales están disponibles en envases individuales de cartón.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

DILUIR ANTES DE USAR.

Manipulación: Como sucede con todos los fármacos citostáticos, Paclitaxel ratiopharm 6
mg/ml concentrado para solución para perfusión debe manipularse con precaución.

Las mujeres embarazadas no deben manipular ni administrar este medicamento.

Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia por personal experimentado y
en un área específica. Deberán usar guantes de protección. Deben tomarse precauciones
para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de contacto con la piel, se lavará
el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópica se han descrito hormigueo,
sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contacto con las mucosas, éstas
deben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito tras la inhalación, disnea,
dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.

Si los viales cerrados se refrigeran puede formarse un precipitado que se redisuelve
agitándolo ligeramente cuando se alcanza la temperatura ambiente. Esto no afecta a la
calidad del producto. Si la solución permanece turbia o si queda un precipitado insoluble,
debe desecharse el vial.

Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto el vial podrá ser reutilizado hasta
un máximo de 28 días después de la primera extracción si se lo conserva a no más de
25ºC, en condiciones asépticas.
No deben utilizarse los dispositivos «Chemo-Dispensing Pin» o similares, ya que pueden
provocar el colapso del elastómero, lo que produciría pérdida de la integridad de la
esterilidad.

Preparación para la administración IV: Antes de proceder a la perfusión, Paclitaxel
ratiopharm 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión debe diluirse utilizando
técnicas asépticas. La dilución debe realizarse empleando solución de cloruro de sodio al
0,9%, o solución dextrosa al 5% o una mezcla de dextrosa 5% y solución salina 0,9% o
solución Ringer para inyección con dextrosa 5%, hasta una concentración final de 0,3 a
1,2 mg/ml.

Las soluciones preparadas para perfusión permanecen estables durante 24 horas a 25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, estas soluciones deben utilizarse de inmediato.
Si no es así, las condiciones de conservación y tiempos de uso serán responsabilidad
directa del usuario. Las soluciones diluidas no deben refrigerarse. Después de la dilución,
la solución para perfusión debe usarse de una sola vez.

Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que se
atribuye al excipiente del preparado y que no se elimina por filtración. Paclitaxel
ratiopharm 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión debe administrarse con un
aparato de perfusión adecuado provisto de una membrana microporosa filtrante, con poros
0,22 m. No se han observado pérdidas de potencia relevantes tras la liberación
simulada de la solución a través de equipos para perfusión IV provistos de filtro.

Se han comunicado casos aislados de precipitación durante las infusiones de Paclitaxel,
generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no se ha
establecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturación
de la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, Paclitaxel ratiopharm 6
mg/ml concentrado para solución para perfusión debe administrarse tan pronto como sea
posible una vez realizada la dilución, y deben evitarse la excesiva agitación, vibración o
sacudidas. Los equipos para perfusión deben lavarse profusamente antes de utilizarse.
Durante la perfusión debe examinarse con regularidad el aspecto de la solución y, en caso
de observarse precipitación, la perfusión debe interrumpirse.

Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviación
del plástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión o demás instrumentos médicos,
las soluciones diluidas de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml concentrado para solución para
perfusión deberán conservarse en envases no-PVC (vidrio, polipropileno), o bolsas
plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse con un equipo de polietileno. La
utilización de los modelos de filtros que tienen incorporado un tubo corto de
salida/entrada de plástico PVC (ej IVEX-2®), no tiene mayor importancia porque la
cantidad de DEHP que pueda liberarse no es significativa.

Nota: Todos los elementos utilizados en la preparación y administración, y los que
hubieran podido estar en contacto con Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml concentrado para
solución para perfusión, deben cumplir las disposiciones locales referentes al manejo de
los productos citotóxicos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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ratiopharm España, S.A.
Avda. de Burgos nº 16-D, 5ª planta
28036 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN : 67285

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN: Noviembre 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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