PAMIDRONATO DISODICO COMBINO PHARM 30 mg polvo para solución para perfusión, 4 viales

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	PAMIDRONICO ACIDO
Código Nacional:	653716
Código Registro:	67525
Nombre de presentación:	PAMIDRONATO DISODICO COMBINO PHARM 30 mg polvo para solución para perfusión, 4 viales
Laboratorio:	COMBINO PHARM, S.L.
Fecha de autorización:	2006-01-31
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2006-01-31

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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PAMIDRONATO DISÓDICO COMBINO PHARM 30 mg polvo para solución para
perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada vial contiene 30 mg de Pamidronato Disódico (sal formada in situ).
El vial reconstituido contiene 3 mg/ml.

Ver excipientes en el apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Polvo para solución para perfusión.
Polvo blanco o blanquecino para solución para perfusión.
La solución en 10 ml de agua para inyección es clara y libre de partículas.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de condiciones asociadas a un incremento de la actividad
osteoclástica:
– Hipercalcemia inducida por tumor.
– Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis ósea asociada a cáncer de
mama o mieloma múltiple.
– Enfermedad de Paget refractaria a otros tratamientos.

4.2. Posología y forma de administración

Tras la dilución de la solución reconstituida, solo para uso intravenoso.

Pamidronato Disódico no debe inyectarse nunca en forma de bolo (ver
«Advertencias»). El vial de polvo debe ser reconstituido en 10 ml de Agua para
Inyección estéril.

La solución reconstituida de Pamidronato Disódico debe ser diluida en una
solución para perfusión, libre de calcio (p.ej. Cloruro Sódico para perfusión al
0.9% p/v) y administrarse en perfusión lenta. La velocidad de perfusión no debe
exceder nunca 60 mg/hora (1 mg/min), y la concentración de Pamidronato
Disódico en la solución para perfusión no debe exceder 90 mg/250 ml. En
pacientes con hipercalcemia inducida por tumor o mieloma múltiple, se
recomienda que la velocidad de perfusión no exceda 20 mg/h. Para minimizar

las reacciones locales en el punto de perfusión, la cánula debe introducirse con
precaución en una vena relativamente larga.

Hasta que se tenga más experiencia, se recomienda el uso de pamidronato solo
en adultos.

Adultos

Lesiones osteolíticas en mieloma múltiple.
La dosis recomendada de Pamidronato Disódico es 90 mg cada 4 semanas.

Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis ósea asociada a cáncer de mama.
La dosis recomendada de Pamidronato Disódico es 90 mg cada 4 semanas. La
dosis puede ser administrada a intervalos de 3 semanas con el objetivo de
coincidir con la quimioterapia.
El tratamiento debe continuar hasta que haya evidencias de una reducción
sustancial del estado general del paciente.

Pauta de Solución para Velocidad de
Indicación
Metástasis ósea 90/250 45

Hipercalcemia inducida por tumor

Se deben rehidratar a los pacientes con solución de cloruro sódico 0.9% p/v
antes o durante el tratamiento.

La dosis total de pamidronato durante un ciclo de tratamiento depende de los
niveles iniciales de calcio sérico del paciente. Las siguientes pautas derivan de
los datos clínicos de valores de calcio no corregidos. Sin embargo, estos rangos
de dosis también son válidos para valores de calcio corregidos para proteínas o
albúmina séricas en pacientes rehidratados.

Calcio sérico inicial recomendada solución para perfusión perfusión máxima
(mmol/l) (mg %) dosis (mg)
Hasta 3.0 Hasta 12.0 15-30 30/125 22.5
3.0-3.5 12.0-14.0 30-60 22.5
3.5-4.0 14.0-16.0 60-90 22.5
>4.0 > 16.0 90 90/500 22.5

MINISTERIO
La dosis total de Pamidronato Disódico puede ser administrada tanto como
perfusión única como en perfusiones múltiples durante 2-4 días consecutivos. La
dosis máxima por cada período de tratamiento es de 90 mg tanto en el período
inicial como en los sucesivos.

Generalmente se observa una disminución significativa en el calcio sérico 24-48
horas después de la administración de pamidronato y la normalización se
alcanza normalmente a los 3-7 días. Si no se alcanza la normalización de los
niveles de calcio en este tiempo, se debe administrar una dosis adicional. La
duración de la respuesta puede variar entre pacientes y el tratamiento puede
repetirse en el momento en que recurre la hipercalcemia. La experiencia clínica
hasta el momento sugiere que pamidronato puede perder eficacia a medida
que aumenta el número de tratamientos.

Enfermedad ósea de Paget

La dosis total recomendada de Pamidronato Disódico para un período de
tratamiento es de 180 mg. Puede administrarse tanto en 6 unidades de dosis de
30 mg una vez a la semana como en 3 unidades de dosis de 60 mg cada 2
semanas.

Cada dosis de 30 o 60 mg debe ser diluida en 250 o 500 ml de perfusión
intravenosa B.P. (British Pharmacopea) de cloruro sódico 0.9 p/v,
respectivamente, y la velocidad de perfusión no debe exceder 60 mg/hora (1
mg/min).

La experiencia hasta la fecha sugiere que cualquier efecto no deseado leve o
transitorio (ver apartado 4.8. Reacciones Adversas) tienden a ocurrir tras la primera
dosis. Por esta razón, si se utilizan unidades de dosis de 60 mg, se recomienda
que el tratamiento se inicie con una dosis adicional de 30 mg (dosis total 210
mg).

Este régimen o niveles de dosis incrementadas según la severidad de la
enfermedad, hasta un máximo de dosis total de 360 mg (en dosis divididas de 60
mg), puede repetirse tras 6 meses hasta que la enfermedad remita o haya una
recaída.

Esquema Dosis Solución Velocidad
Tratamiento para perfusión
Dosis Total 6 x 30 mg, 30/>250-500 15
180 mg 1 x por semana
Dosis Total Inicialmente 30 mg, 30 o 60/ 15
210 mg seguidamente />250-500
Repetición 3 x 60 mg, en intervalos 60/500 15
cada 6 meses, de 2 semanas
Dosis total 180 mg

Insuficiencia renal
Pamidronato disódico no debe ser administrado a pacientes con insuficiencia
renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) excepto en caso de tumor inducido por hipercalcemia que amenace la vida del paciente cuando los beneficios superen los riesgos potenciales (ver secciones 4.4 y 5.2).

El ajuste de dosis no es necesario en la insuficiencia renal leve (aclaramiento de
creatinina 61-90 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min).
En estos pacientes, la velocidad de perfusión no debe exceder los 90 mg/4h
(aproximadamente 20-22 mg/h).

Igual que con otros bisfosfonatos intravenosos, se recomienda la monitorización
de la función renal, por ejemplo, medidas de la creatinina sérica antes de cada
dosis de pamidronato disódico. En pacientes que reciben pamidronato disódico
para metástasis óseas y que han mostrado evidencia de deterioro de la función
renal, el tratamiento con pamidronato disódico deberá ser aplazado hasta que
la función renal vuelva a estar dentro del 10% del valor basal.

Insuficiencia hepática
No hay datos publicados para el uso de pamidronato disódico en pacientes
con insuficiencia hepática. Por lo tanto no se pueden dar recomendaciones
para el pamidronato disódico en estos pacientes (ver apartado 5.2).

Niños y adolescentes (< 18 años)

No existe experiencia clínica con pamidronato en niños o adolescentes.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a Pamidronato Disódico o otros bisfosfonatos, o a
cualquiera de los excipientes.
La lactancia está contraindicada (ver apartado 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias
Pamidronato no debe administrarse nunca como inyección en bolo.
Debe siempre disolverse, diluirse y administrarse como perfusión
intravenosa lenta (ver 4.2. Posología y forma de administración).

Pamidronato no debe administrarse con otros bisfosfonatos. Si se utilizan otros
agentes para reducir el calcio conjuntamente con el pamidronato disódico, se
puede producir una hipocalcemia significativa.

MINISTERIO
Se han producido convulsiones en algunos pacientes con hipercalcemia
inducida por tumor debido a cambios en los electrolitos asociados con esta
condición y su tratamiento eficaz.

Precauciones
Deben controlarse los electrolitos séricos, calcio y fosfato tras iniciar la terapia
con pamidronato. Los pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopenia
deben recibir evaluaciones hematológicas regulares.

Los pacientes sometidos a intervención de la glándula tiroides pueden ser
especialmente propensos a desarrollar hipocalcemia debido al
hipoparatiroidismo asociado.

Aunque pamidronato se excreta inalterado a través de los riñones, el
medicamento se ha utilizado sin aparente incremento en los efectos adversos
en pacientes con niveles plasmáticos de creatinina significativamente elevados
(incluidos los pacientes sometidos a una terapia sustitutiva de la función renal
con hemodiálisis y diálisis peritoneal). Sin embargo, la experiencia con
pamidronato disódico en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina
sérica >440 micromol/l, o 5 mg/dl en pacientes con HIT [hipercalcemia inducida
por tumor], 180 micromol/l, 2 mg/dl en pacientes con mieloma múltiple) es
limitada. Si el juicio clínico determina que los beneficios potenciales superan el
riesgo en estos casos, pamidronato disódico debe usarse cuidadosamente y se
debe monitorizar la función renal.

También deber realizarse una monitorización del equilibro de líquidos
(producción de orina, pesos diarios).

Como no hay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática
grave, no se pueden dar recomendaciones específicas para este grupo de
pacientes.

Se dispone de muy poca experiencia en el uso de pamidronato en pacientes
que reciben hemodiálisis.

Se debe realizar una evaluación periódica de los parámetros de laboratorio
estándares (creatinina sérica y BUN [nitrógeno ureico en sangre]) y de la función
renal clínica de los pacientes, especialmente de aquellos que reciben
frecuentemente perfusiones de pamidronato disódico durante un periodo de
tiempo prolongado, y aquellos con una enfermedad renal previa o una
predisposición a la insuficiencia renal (ejemplo, pacientes con mieloma múltiple
y/o hipercalcemia inducida por tumor). Si durante la terapia con pamidronato
se da un deterioro de la función renal, se debe parar la perfusión. Se ha
comunicado deterioro de la función renal (incluida la insuficiencia renal) tras el
tratamiento a largo plazo con pamidronato disódico en pacientes con mieloma
múltiple. Sin embargo no está probada la relación causal con pamidronato
disódico ya que también se observa una progresión de la enfermedad
subyacente y/o complicaciones concomitantes.

MINISTERIO
Es esencial al inicio del tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor que
se instaure una rehidratación intravenosa para restaurar la eliminación de orina.
Los pacientes se deben hidratar adecuadamente durante el tratamiento pero
se debe evitar la hiperhidratación. En pacientes con enfermedades cardiacas,
especialmente en los ancianos, la sobrecarga salina adicional puede precipitar
la insuficiencia cardiaca (insuficiencia ventricular izquierda o insuficiencia
cardiaca congestiva). La fiebre (síntomas similares a la gripe) puede contribuir
también a este deterioro.

A los pacientes con enfermedad ósea de Paget, con riesgo de déficit de calcio
o vitamina D, se les debe administrar suplementos orales para minimizar el riesgo
de hipocalcemia.

Se ha observado osteonecrosis del maxilar en pacientes con cáncer que
recibían regímenes de tratamiento con bisfosfonatos. Muchos de estos
pacientes recibían también quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de
casos se han asociado con procedimientos dentales como la extracción dental.
Muchos presentaron signos de infección local incluida la osteomielitis. En
pacientes con factores de riesgo concomitantes (ej. cáncer, quimioterapia,
corticosteroides, higiene bucal pobre), antes de la instauración de un
tratamiento con bisfosfonatos se debe considerar el examen dental con la
odontología apropiada. Mientras estén sometidos a tratamiento estos pacientes
deberán evitar procedimientos dentales invasivos mientras sea posible. Los
pacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula mientras están
sometidos a terapia con bisfosfonatos, la cirugía dental podría exacerbar la
condición. No hay datos disponibles en pacientes que requieran procedimientos
dentales, para sugerir si la discontinuación del tratamiento con el bisfosfonato
reduce el riesgo de osteonecrosis del maxilar. El juicio clínico del médico que
está dando el tratamiento deberá valorar la relación beneficio/riesgo.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se debe usar pamidronato disódico concomitantemente con otros
bisfosfonatos (ver también sección 4.4). El uso concomitante de otros
bisfosfonatos, otros agentes antihipercalcémicos puede provocar una
hipocalcemia con síntomas clínicos asociados (parestesia, tetania, hipotensión).
Es necesaria precaución cuando pamidronato disódico se usa con otros
productos medicinales potencialmente nefrotóxicos

Se ha administrado Pamidronato con agentes quimioterapéuticos sin darse
ninguna interacción. Se ha usado pamidronato en combinación con calcitonina
en pacientes con hipercalcemia grave dando lugar a un efecto sinérgico de
reducción rápida del calcio sérico.

Debido a que pamidronato se une a los huesos, podría en teoría interferir con los
exámenes por escintigrafía de los huesos.

4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo:
No se dispone de datos adecuados sobre el uso de pamidronato disódico en
mujeres embarazadas. No hay evidencia inequívoca sobre la teratogenicidad
en estudios con animales. Pamidronato puede suponer un riesgo para el feto o
el niño recién nacido por su acción sobre la homeóstasis del calcio. Cuando se
administra durante el periodo total de gestación en animales, el pamidronato
puede causar desórdenes de la mineralización de los huesos especialmente de
los huesos largos que resultan en una distorsión angular.
Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por ello, pamidronato no se
administrará durante el embarazo excepto en casos graves de hipercalcemia
con riesgo de muerte de la enferma.

Uso durante la lactancia:
Se desconoce si el pamidronato disódico se excreta en la lecha materna.
Estudios en animales han demostrado la excreción de pamidronato disódico en
la leche materna, y no se puede excluir el riesgo en niños lactantes.
Por lo tanto, la lactancia está contraindicada en mujeres tratadas con
pamidronato disódico (ver apartado 4.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Pamidronato disódico ejerce una mínima o moderada influencia sobre la
capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben ser
advertidos que puede producirse, en raras ocasiones, somnolencia y/o mareo
tras la perfusión de pamidronato, en cuyo caso no deberá conducir, manejar
maquinaria peligrosa o llevar a cabo actividades que requieran un estado
especial de alerta.

4.8. Reacciones Adversas

Las reacciones adversas de pamidronato son, en general, leves y pasajeras. Los
efectos adversos sintomáticos más frecuentes (>1/10) son síntomas similares a los
de la gripe y fiebre moderada. Esta fiebre moderada (incremento en la
temperatura corporal de 1-2ºC) normalmente ocurre dentro de las primeras 48
horas como reacción auto limitante a la primera dosis y relacionada con la
dosis, a menudo sin otros síntomas concomitantes, y normalmente no dura más
de 24 horas. Las reacciones similares a la gripe normalmente ocurren solamente
después de la primera perfusión de pamidronato. Se da frecuentemente
(>1/100, <1/10) una inflamación local leve del tejido blando en el sitio de la perfusión, especialmente a la dosis más alta.

La hipocalcemia sintomática es muy rara (<1/10,000).

Estimación de frecuencias:
Muy frecuente (>1/10)
Frecuente (>1/100, <1/10) Poco frecuente (>1/1,000, <1/100) Rara (>1/10,000, <1/1,000) Muy rara (<1/10,000), incluyendo casos aislados.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático:
Frecuentes: linfopenia.
Poco frecuentes: anemia, leucopenia.
Muy raros: trombocitopenia.

Alteraciones del sistema inmune:
Poco frecuentes: hipersensibilidad incluidas reacciones anafilácticas,
broncoespasmo, disnea, edema angioneurótico.
Muy raros, incluyendo casos aislados: shock anafiláctico, reactivación del herpes
simplex y herpes zoster.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición:
Muy frecuentes: hipocalcemia, hipofosfatemia.
Frecuentes: hipomagnesemia.
Poco frecuentes: hiperpotasemia, hipopotasemia, hipernatremia.
Muy raros, incluyendo casos aislados: hipernatremia con estado de confusión.

Alteraciones del sistema nervioso:
Frecuentes: dolor de cabeza.
Poco frecuentes: agitación, estado de confusión, mareo, insomnio, somnolencia,
letargia.
Muy raros, incluyendo casos aislados: convulsiones, alucinaciones visuales,
hipocalcemia sintomática (parestesia, tetania, calambres musculares).

Alteraciones oculares:
Poco frecuentes: uveitis (iritis, iridociclitis), escleritis, episcleritis, conjuntivitis.
Muy raras, incluyendo casos aislados: xantopsia, inflamación orbital.

Alteraciones cardiacas / alteraciones vasculares:
Poco frecuentes: hipertensión.
Muy raros, incluyendo casos aislados: hipotensión, agravamiento de la
enfermedad cardiaca (insuficiencia del ventrículo izquierdo / insuficiencia
cardiaca congestiva) con disnea, edema pulmonar debido al exceso de fluidos.

Alteraciones gastrointestinales:
Frecuentes: nauseas, vómitos.
Poco frecuentes: dolor abdominal, anorexia, diarrea, estreñimiento, dispepsia.
Muy raros, incluyendo casos aislados: gastritis.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:
Poco frecuente: rash, prurito.

Alteraciones del músculo esquelético y del tejido conectivo:
Frecuentes: dolor óseo transitorio, artralgia, mialgia.
Poco frecuentes: calambres del músculo.
Raros: osteonecrosis especialmente del maxilar.

Alteraciones renales y urinarias:
Raros: glomeruloesclerosis segmentaria focalizada incluida la variante
colapsante, síndrome nefrótico, alteración del túbulo renal, glomerulonefropatía,
nefritis tubulointersticial.
Muy raros, incluyendo casos aislados: función renal agravada en pacientes con
mieloma múltiple, hematuria, insuficiencia renal aguda, función renal agravada
en pacientes con una enfermedad renal pre-existente.

Alteraciones generales y condiciones del lugar de administración:
Muy frecuentes: fiebre y síntomas similares a la gripe acompañados de malestar,
rigidez, fatiga y rubefacción.
Frecuentes: reacciones del lugar de la perfusión, como dolor, rash, inflamación,
induración, flebitis, tromboflebitis, dolor corporal general.

Pruebas de laboratorio:
Muy raros, incluyendo casos aislados: el test de función hepática anormal,
incremento de la creatinina sanguínea, incremento de la urea sanguínea.

Muchas de estas reacciones adversas pueden estar relacionadas con la
enfermedad subyacente.

Post-comercialización: se han detectado casos raros de osteonecrosis
(principalmente del maxilar) en pacientes con tratamientos con bisfosfonatos.
Muchos tuvieron signos de infección local incluida osteomielitis. La mayoría de
los informes hacen referencia a pacientes con cáncer después de extracciones
dentales u otro tipo de cirugía dental. La osteonecrosis del maxilar tiene factores
de riesgo múltiples bien documentados incluido un diagnóstico de cáncer,
terapias concomitantes (ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y
condiciones co-mórbidas (ej. anemia, coagulopatías, infección, enfermedad
oral pre-existente). Aunque no se pueda determinar la causalidad, es prudente
evitar la cirugía dental ya que la recuperación puede ser prolongada (ver apartado 4.4. «Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

4.9. Sobredosis

Los pacientes que hayan recibido dosis mayores a las recomendadas deberán
ser cuidadosamente monitorizados. En el caso de hipocalcemia clínicamente
significativa con parestesia, tétanos e hipotensión, se puede revertir con una
perfusión de gluconato de calcio. No se espera que haya una hipocalcemia
aguda con pamidronato, ya que los niveles de calcio plasmáticos disminuyen
progresivamente durante varios días después del tratamiento. No hay
información disponible sobre la sobredosis de pamidronato disódico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos que afectan a la estructura
ósea y la mineralización.
Bisfosfonatos.
ATC: M05 BA 03

Pamidronato Disódico es un potente inhibidor de la resorción ósea osteoclástica.
Se une fuertemente a los cristales de hidroxiapatita e inhibe la formación y
disolución de estos cristales in vitro. La inhibición de la resorción ósea
osteoclástica in vivo puede ser debida, por lo menos parcialmente, a la unión
del fármaco a la sustancia ósea mineral.

El pamidronato suprime el acceso de los precursores osteoclásticos al
hueso y su subsiguiente transformación en osteoclastos maduros
resorbentes. Sin embargo, el efecto antiresorción local y directo del
bisfosfonato unido a hueso parece ser el principal modo de acción in vitro
e in vivo.

Estudios experimentales han demostrado que el pamidronato inhibe la
osteolisis inducida por tumor cuando se administra antes o al efectuar la
inoculación o el trasplante con células tumorales. Los cambios
bioquímicos que reflejan el efecto inhibidor de pamidronato en la
hipercalcemia inducida por tumor, están caracterizados por una
disminución en el fosfato y calcio séricos y secundariamente por
reducción de la excreción urinaria de calcio, fosfato e hidroxiprolina. Una
dosis de 90 mg consigue la normocalcemia en más del 90% de los
pacientes. La normalización del nivel de calcio plasmático puede
también normalizar el nivel de hormona paratiroidea plasmática en
pacientes rehidratados adecuadamente.
Los niveles séricos de la proteína relacionada con la hormona
paratiroidea (PTHrP) se encuentran inversamente correlacionados con la
respuesta a pamidronato. Los medicamentos que inhiben la resorción
tubular de calcio o la secreción de PTHrP pueden ayudar en pacientes
que no responden a pamidronato.

La hipercalcemia puede causar una disminución de volumen del fluido
extracelular y una reducción de la tasa de filtración glomerular. Al
controlar la hipercalcemia, pamidronato mejora la tasa de filtración
glomerular y disminuye los niveles elevados de creatinina sérica en la
mayoría de los pacientes.

Cuando se administra además de la terapia antineoplásica sistémica,
pamidronato reduce las complicaciones esqueléticas de las fracturas no
vertebrales, las complicaciones de la radioterapia y de la cirugía ósea y
aumenta el tiempo hasta el primer acontecimiento esquelético.
Pamidronato puede reducir también el dolor óseo en aproximadamente
el 50% de las mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas
clínicamente evidente. En mujeres con exploraciones anormales de los
huesos pero radiografías claras normales el dolor debe ser la principal
guía que oriente el tratamiento..

Se ha demostrado que pamidronato reduce el dolor, el número de fracturas
patológicas y la necesidad de radioterapia, corrige la hipercalcemia y mejora la
calidad de vida en pacientes con mieloma múltiple avanzado.

Un meta-análisis de bisfosfonatos en >1100 pacientes con mieloma múltiple
mostró que el NNT (número de pacientes que necesitaron ser tratados) para
prevenir una fractura vertebral era 10 y el NNT para prevenir que un paciente
experimentara dolor era 11, y los mejores efectos se observaron con
pamidronato y clodronato.

La enfermedad ósea de Paget, que se caracteriza por áreas locales de
resorción ósea aumentada y de formación ósea con cambios cualitativos de
remodelación ósea, responde bien al tratamiento con pamidronato. La remisión
clínica y bioquímica de la enfermedad ha sido demostrada por escintigrafía
ósea, disminuciones en hidroxiprolina urinaria y fosfatasa alcalina sérica y por
una mejoría sintomática.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Características Generales:
El pamidronato presenta una fuerte afinidad por los tejidos calcificados y la
eliminación total del pamidronato del organismo no se observa dentro del plazo
de duración de los estudios experimentales. Los tejidos calcificados son
considerados por ello como lugares de «eliminación aparente».

Absorción:
El pamidronato disódico se administra por perfusión intravenosa. Por definición,
la absorción es completa al final de la perfusión.
Distribución:
Las concentraciones plasmáticas de pamidronato aumentan rápidamente tras
el inicio de la perfusión y disminuyen rápidamente cuando ésta se interrumpe. La
semivida plasmática aparente es de aprox. 0.8 horas. Las concentraciones
aparentes en estado estacionario se alcanzan, por tanto, con perfusiones de
más de 2-3 horas de duración. Concentraciones plasmáticas máximas de
pamidronato de aprox. 10 nmol/mL se alcanzan tras una perfusión intravenosa
de 60 mg administrados durante 1 hora.

En el organismo se retiene un porcentaje similar (aproximadamente un 50%) de
la dosis de pamidronato disódico tras la administración de diferentes dosis (30-90
mg) independientemente del tiempo de infusión (4 o 24 horas). Por tanto, la
acumulación de pamidronato en el hueso no está limitada por la capacidad,
sino que depende sólo de la dosis total acumulativa administrada.

El porcentaje de pamidronato circulante unido a proteínas plasmáticas es
relativamente bajo (menos del 50%) y aumenta cuando las concentraciones de
calcio son patológicamente elevadas.

Eliminación:
Pamidronato no se elimina por biotransformación. Tras una perfusión intravenosa
de pamidronato, aprox. un 20-55% de la dosis se recupera inalterado en orina en
el plazo de 72 horas. Durante el plazo de duración de los estudios
experimentales la fracción remanente de la dosis es retenida en el organismo.
La eliminación urinaria de pamidronato, es biexponencial, con semividas
aparentes de aprox. 1.6 y 27 horas. El aclaramiento plasmático total aparente
ha resultado ser 88-254 ml/min y 38-60 ml/min, respectivamente. El aclaramiento
plasmático total aparente es de aprox. 180 mL/min y el aclaramiento renal
aparente es de aprox. 54 mL/min. Existe una tendencia del aclaramiento renal
de pamidronato a estar en correlación con el aclaramiento de creatinina.

Características en pacientes
Los aclaramientos hepático y metabólico del pamidronato son insignificantes.
Por lo tanto se espera que la insuficiencia en la función hepática no tengo
influencia sobre la farmacocinética del pamidronato disódico, aunque como no
hay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave no
se pueden dar recomendaciones para este grupo de pacientes. Pamidronato
disódico manifiesta un potencial muy bajo de interacciones fármaco-fármaco,
tanto a nivel metabólico como a nivel de unión a proteínas (ver apartado 5.2).

Un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer no mostró
diferencias en la AUC plasmática de pamidronato entre pacientes con función
normal renal y pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes
con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la AUC de pamidronato fue aproximadamente 3 veces mayor que la de pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 90 mL/min).

MINISTERIO
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En ratas preñadas, pamidronato ha demostrado cruzar la barrera placentaria y
acumularse en el hueso fetal de manera similar a la observada en animales
adultos. Pamidronato ha demostrado incrementar el tiempo de gestación y de
parto en ratas, resultando en un incremento de la mortalidad de las crías
cuando se administra oralmente a dosis de 60 mg/kg o superiores (0.7 veces la
dosis humana recomendada más elevada para una perfusión intravenosa
única). No hubo evidencia inequívoca de teratogenicidad en estudios con
administración intravenosa de pamidronato a ratas preñadas, aunque dosis
altas (12 y 15 mg/kg/día) fueron asociadas con toxicidad materna y
anormalidades del desarrollo fetal (edema fetal y huesos acortados) y dosis de 6
mg/kg y superiores, con osificación reducida. Dosis de pamidronato intravenosas
inferiores (1-6 mg/kg/día) interfirieron (trastornos pre-parto y fetotoxicidad) con el
parto normal en la rata, y esto se puede asociar con una hipocalcemia
materna. Solamente se han investigado bajas dosis intravenosas en conejas
preñadas, por la toxicidad materna, y la dosis usada más elevada (1,5
mg/kg/día) se asoció a una velocidad de resorción incrementada y osificación
reducida, pero no hubo ninguna evidencia de teratogenicidad.

La toxicidad del pamidronato está caracterizada por efectos (citotóxicos)
directos sobre los órganos con gran riego sanguíneo, como estómago, pulmones
y riñones. En estudios en animales con administración intravenosa, las lesiones
del túbulo renal fueron los efectos indeseados marcados y consistentes del
tratamiento.

Hay una falta de datos de toxicología a largo plazo en estudios en animales,
con administración intravenosa.

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas de administración oral
diaria a ratas, hubo una relación dosis respuesta positiva para el
feocromocitoma benigno en animales macho. Aunque esta condición se
observó también en animales hembra, la incidencia no fue estadísticamente
significativa. Cuando se realizaron los cálculos de dosis en función de la escasa
biodisponibilidad del pamidronato en ratas, se observó que la dosis diaria mas
baja asociada al feocromocitoma, fue similar a la dosis clínica propuesta en
humanos.

Pamidronato administrado oralmente a diario no fue carcinogénico en un
estudio de 80 semanas o de 104 semanas en ratones.

Pamidronato no mostró ninguna actividad genotóxica en una batería de
ensayos de mutaciones génicas y daño cromosómico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes

Manitol (E4210) y ácido fosfórico (E-338).

6.2. Incompatibilidades

El pamidronato puede formar complejos con cationes divalentes y no deberá
añadirse a soluciones intravenosas que contengan calcio.

El medicamento no debe mezclarse con otros productos, excepto los
mencionados en la sección 6.6.
Las soluciones de pamidronato disódico no son solubles en soluciones
nutricionales lipofílicas, como por ejemplo el aceite de semilla de soja.

6.3. Período de validez

Antes de su reconstitución: 2 años.

Tras su reconstitución:
Bajo un punto de vista microbiológico, el producto se debe administrar
inmediatamente.
Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y tiempo de almacenamiento
previos a su uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmente
superiores a 24 horas a 2-8ºC, a no ser que la reconstitución/dilución se realice
en condiciones asépticas controladas y validadas. Cualquier producto no
utilizado debe ser rechazado.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 30ºC.

El vial reconstituido con Agua para Inyección estéril es estable durante 24 horas
a 2-8ºC.
Las soluciones reconstituidas que han sido diluidas con los diluyentes
recomendados para perfusión intravenosa debe utilizarse en 24 horas tras la
reconstitución inicial si se almacenan a 2-8ºC. Las porciones no utilizadas deben
ser rechazadas.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Vial de vidrio tipo II transparente de 10 ml con tapón elastómero estándar.

Envase con 1 vial con 30 mg de Pamidronato Disódico.
Envase con 2 viales con 30 mg de Pamidronato Disódico.
Envase con 4 viales con 30 mg de Pamidronato Disódico.
Envase con 10 viales con 30 mg de Pamidronato Disódico.

MINISTERIO
Puede que no todos los formatos estén comercializados.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

PAMIDRONATO DISÓDICO COMBINO PHARM 30 mg polvo para solución
para perfusión EFG es para uso individual solamente. La solución diluida
para perfusión debe ser inspeccionada visualmente y solamente se
deben usar las soluciones claras prácticamente libres de partículas.

El polvo liofilizado de los viales se debe disolver primero en 10 ml de Agua
para Inyección estéril. El pH del a solución reconstituida es 6.0-7.4. La
solución reconstituida debe disolverse posteriormente con una solución
para perfusión libre de calcio (solución para perfusión intravenosa de
Cloruro Sódico 0.9% p/v) antes de la administración. El polvo debe restar
totalmente disuelto antes de iniciar la dilución.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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COMBINO PHARM, S.L., c/ Fructuós Gelabert 6 – 8, 08970 Sant Joan Despí,
Barcelona, España.

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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67.525

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Enero 2006

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO